钙拮抗药
【2019年整理】钙拮抗药药理作用
鉴于Ca2+对细胞多种生化、生理反应的影响，理论上预计钙拮抗药应有广泛的药理作用。
然现有的钙拮抗药却主要作用于心血管系统而对其他组织细胞影响较小，这可能与心血管系统细胞膜上L型钙信道密度较高有关。
钙拮抗药由于阻滞Ca2+的内流，使细胞内Ca2+量减少，从而引起各种作用。
1.对心肌的作用（1）负性肌力作用：钙拮抗药使心肌细胞内Ca2+量减少，因而呈现负性肌力作用。
它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，这就是兴奋-收缩脱偶联（excitation-contractiondecoupling）。
钙拮抗药还能舒张血管降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。
硝苯地平的这一作用明显，可能超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。
收缩性减弱可使心氧耗量相应减少，又由于血管舒张，使心后负荷降低，耗氧量也将进一步减少。
医学教育网|搜索整理（2）负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca2+内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由Ca2+内流所决定，因此钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失，用于治疗阵发性室上性心动过速。
钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而减慢心率。
这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差。
（3）心肌缺血时的保护作用：缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。
由于钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。
钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。
2.对血管的作用血管平滑肌细胞的收缩也受细胞内Ca2+量的调控，其细胞内Ca2+量主要来自经钙通道而内流者。
细胞内Ca2+量多，将通过钙调蛋白激活肌凝蛋白轻链激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白轻链的磷酸化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的相互作用而引起收缩。
药学专业知识重点：钙拮抗剂简介
药学专业知识重点：钙拮抗剂简介
钙拮抗药是六十年代发展起来的具有重要理论意义和实用价值
的一类新药。
很多考生对此药可能还不太熟悉，所以带大家来了解一下钙拮抗药的基础知识。
起初，钙拮抗药狭义指那些选择性阻滞Ca2+经电位依赖性慢通道跨细胞膜内流的药物，其代表药物有维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓等。
尽管它们的化学结构不同，但均能阻滞细胞外钙离子经细胞膜上的慢通道(因经此通道进入细胞内的离子绝大多数情况下是钙离子，故又称钙通道)进入细胞。
随着研究的不断深入，钙拮抗药概念渐渐扩大，人们喜欢把能抑制Ca2+跨膜内流的药物时髦地冠以钙拮抗药的名称。
钙拮抗药一般指对细胞内的
Ca2+所引发的生物效应无明显抑制作用，也不显著影响细胞内钙离子释放的药物，而是选择性阻滞细胞膜钙通道，阻抑细胞外Ca2+内流，减少细胞内可利用Ca2+而发挥作用，属钙利用提起拮抗药。
因此，本类药物又被叫做钙通道阻断药、钙内流阻滞药、钙内流抑制药。
钙拮抗药的化学结构迥异，药理作用也不尽相同。
随着研究的不断深入，被称为钙拮抗药的药物日益增多，为了合理用药，世界卫生组织把钙拮抗药归纳为选择性和非选择性钙拮抗药两大类;又根据其化学结构和药理作用不同，将钙拮抗药进一步分为六类。
I类苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等。
II类二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平、尼索地平等。
III类地尔硫卓类：地尔硫卓、克仑硫卓、二氯夫利等。
2.钙通道非选择性阻滞药
IV类氟桂利嗪类：氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪等。
V类普尼拉明类：普尼拉明等。
VI类其他：哌克昔林等。
钙离子拮抗剂
（五）保护缺血组织 研究表明钙通道阻滞药对心肌、肾、脑缺血性损害有保护作用 地尔硫卓150µg/kg有助于保护心肌，但可能导致心肌抑制及传导紊乱 维拉帕米50mg加入体外循环预充液中可预防冠状动脉痉挛 尼莫地平高脂溶性，易穿过血脑屏障，可用于脑保护，其脑保护作用主 要是使脑血流增加，对颅内压增高患者可进一步增高颅内压。若同时并 发脑水肿，可使神经状态恶化
20 80
氨氯地平
3~35 经肝 10
应用钙通道阻滞药适应证
1.心绞痛：稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、变异性心绞痛 2.心律失常的治疗及预防 3.高血压及高血压危象 4.肥厚性心肌病：维拉帕米 5.充血性心力衰竭：氨氯地平 6.心肌梗死：地尔硫卓 7.原发性肺动脉高压：硝苯地平 8.外周血管疾病：雷诺病、间歇性跛行 9.脑动脉痉挛（蛛网膜下腔出血）：尼莫地平 10.中风：尼莫地平 11.急性胃肠痉挛 12.预防偏头痛：尼莫地平 13.延缓动脉粥样硬化 14.预防心肌肥大
• （2）抑制内分泌腺的作用：较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌 功能，如脑垂体后叶分泌催产素、加压素；垂体前叶分泌促肾上腺皮 质激素、促性腺激素、促甲状腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外， 还能抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素的释放，表现出微弱的非特异 性抗交感作用
• （3）逆转肿瘤的抗药性：可能与耐药基因产物P-糖蛋白结合，抑制 其表达相关
钙拮抗药
a: 二氢吡啶类 b：苯硫卓类 c：苯烷胺类
d: 粉防己碱
2类：选择性作用于其它电压依赖性C2+通道
T, N,P 通道
3 类：非选择性通道调节剂
【按药物的发展和特点分类】
第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点：疗效稳定，不良反应少 第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平 等 特点：高度血管选择性，性质稳定， 疗效确切 第三代：氨氯地平、普拉地平等 特点：高度血管选择性，半衰期长， 作用持久
禁用低血压：硝苯地平
常用钙拮抗药
一、选择性作用于血管的钙拮抗药
硝苯地平（心痛定）
1、心脏：
常用量：对窦房结、
2、舒张血管作用
治疗心绞痛；高血压； 肺动脉高压症
房室结及心收缩性的 抑制作用较弱， 大剂量：能反射性加 速房室传导，在整体 中不降低心肌收缩性。
加窄舒 缺冠张 血脉已 区，痉 流故挛 量能的 增狭
选择性钙拮抗药:
1.苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等
【世界卫生组织（WHO ,1987 )分类】
2.二氢吡啶类 ：硝苯地平、尼莫地平、 氨氯地平等
3.苯硫卓类：地尔硫卓等
非选择性钙拮抗药:
1.二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等 2.普尼拉明类：普尼拉明等 3.其它类：哌克昔林等
国际药理学联合会(IUPHAR,1992)分类：
间接：扩冠，增加心肌缺血区供血；减少作功； 降低心脏耗氧、抑制血小板聚集等.
二、对血管的作用
主要舒张动脉血管→ 血压↓
冠状血管敏感（大、小） →扩冠、增加
冠脉流量及侧支循环→缺血区血流再分 布
扩张脑血管：增加脑血流量 解除外周血管痉挛
钙拮抗剂
C．Mg2+通道
D．Cl-通道
E．K+通道
答案：E
zy2002-1-056胺碘酮
A．延长APD，阻滞Na＋内流
B．缩短APD，阻滞Na＋内流
C．延长ERP，促进K+外流
D．缩短APD，阻断β受体
E．缩短ERP，阻断α受体
E．氟桂利嗪
答案：B
第二节 钙拮抗药的药理作用及临床应用
一、药理作用
（一）心肌
1．负性肌力作用 钙拮抗药可减少心肌细胞内Ca2+含量，引起负性肌力作用，可使心肌耗氧量降低，加之药物引起血管扩张，使心脏后负荷下降，可使心肌耗氧进一步下降。
2．负性频率和负性传导 慢反应细胞如窦房结和房室结的0相除极和4相缓慢自动除极化均与Ca2+内流有关。其中0相除极化与传导有关，而4相自动除极化与自律性相连。钙拮抗药可抑制上述情况下Ca2+内流。可致负性频率和负性传导，表现为房室结传导减慢、不应期延长，折返激动消失，用于治疗阵发性室上性心动过速。钙拮抗药对窦房结则能降低其自律性，使心率减慢。
zy2001-1-063具有抗心律失常、抗高血压及抗心绞痛作用的药物是
A．可乐定
B．普萘洛尔
C．利多卡因
D．硝酸甘油
E．氢氯噻嗪
答案：B
普萘洛尔——普遍使用，就它作用多。
第四节 胺碘酮
一、药理作用
胺碘酮延长APD和ERP，阻滞Na＋、Ca2+及K+通道，并有一定α和β受体阻断作用。
答案：D
第十七章 治疗充血性心力衰竭的药
第一节 强心苷类
地高辛的药理作用及临床应用
钙拮抗剂
•钙通道阻滞药分类：
（一）选择性钙拮抗剂 苯烷胺类：维拉帕米 二氢吡啶类：硝苯地平，氨氯地平，尼莫 地平，尼群地平，非洛地平等 地尔硫卓类：地尔硫卓 （二）非选择性钙拮抗剂 氟桂利嗪类：桂利嗪，氟桂利嗪 普尼拉明类：普尼拉明 其他类 ：派克昔林
药理作用及临床 应用
一、作用机制
【不良反应】
常见便秘。头痛、面红、眩晕及瘙痒等少见。 静脉注射可能出现低血压，其次为房室传导 障碍，尤其在窦房结及房室结功能不良患者。 严重者可致室性停搏。
病窦综合征、房室传导障碍、心动过缓、洋地黄 中毒、低血压、心力衰竭、孕妇等禁用。
硝苯地平（nifedipine； 硝苯吡啶、心痛定 ）
尼莫地平
药理作用及临床应用：
为强效脑血管扩张药
•
脂溶性高，可迅速通过血脑屏障
•
降压作用不明显时就表现出对脑血管的舒张作 用，对脑细胞有保护作用
治疗量能逆转脑血管痉挛，增加血流量，改善 脑循环 用于脑血管痉挛、脑缺血及蛛网膜下隙出血。
•
•
地尔硫卓（diltiazem，硫氮卓酮）
CH3 S O N O C O O CH3 CH2 CH3 CH2 N CH3
intracellular
α1亚单位 组成
This animation represents a three dimensional cross-section of the membrane of an excitable cell for Ca2+ movement across the lipid membrane is "gated" by the voltage-gated Ca2+ channel. Ca2+ channel is sensitive to voltage and must open to let Ca2+ into the cell. The channel is closed most of the time until a depolarization causes a conformational change in the channel structure to let Ca2+ through.
2. 钙拮抗药
2. 钙拮抗药第二十二章钙拮抗药Calcium chennel blockers钙拮抗药：选择性阻滞Ca2+从细胞外通过钙通道（慢通道）进入胞内的药物。
维拉帕米verapami 硝苯吡啶nifedipine 地尔硫卓diltiazem基本作用：1．心脏的负性肌力，负性频率，部分有负性传导的作用2．松弛血管及其他平滑肌作用3．保护心肌的作用4．均可引起水肿基本用途心绞痛，高血压，室上性心动过速。
第一节钙拮抗药的生理基础一钙参与调节的组织，细胞种类及作用组织细胞1．窦房结，房室结除极，复极2．心脏工作肌复极，收缩3．动脉（冠状，肺，收缩外周）4．静脉收缩5．支气管，胃肠道，收缩泌尿道，子宫平滑肌分泌6．胰腺，脑垂体，肾上腺髓质7．唾液腺，泪腺，胃分泌粘膜8．肥大细胞组胺释放9．多形核细胞运动，释放溶酶体酶10．血小板聚集，收缩，胞排11，血液，递质释放都有Ca2+参与二细胞内Ca2+的调节a 依Ca2+性细胞功能的活动的诱发细胞内储存Ca2+释放↓胞浆Ca2+浓度升高↓激活胞内活性蛋白质（肌钙蛋白，钙调蛋白）↓诱发细胞产生机械，分泌，代谢等活动↓引起细胞重要功能的变化b 细胞内Ca2+的调节细胞兴奋时，胞内需Ca2+浓度高，如心肌兴奋5×10-6M Ca2+细胞静息时，胞内的Ca2+浓度较低。
如心肌细胞静息松弛Ca2+10-7M，胞外Ca2+10-3M兴奋时（膜电位变化）↓Ca2+通道开放↓Ca2+内流↓细胞器Ca2+释放↓胞内Ca2+浓度升高↓细胞产生功能变化三．钙通道的类型细胞膜中的蛋白小孔Ca2+及Ba2+能通过其他离子通透率很低。
激活及失活慢（有称慢通道）分两类：电压依赖性钙通道（voltage dependentcalcium channel VDC）受体调控性钙通道(receptor operatedcalcium channel ROC) 1．电压依赖性Ca2+通道其激活和失活受膜电位控制L型（long-lasting）激活电位－10mv失活电位－60――10mv开放时间长T型（transient）激活电位－70mv失活电位－100――70mv开放时间短暂N型（neither L nor T）激活电位－10mv失活电位－100――40mvP型激活电位－50mv失活极慢Ca2+通道的开放的多少与刺激强度有关强－开放多弱－开放少Ca2+通道上含有带电荷的蛋白基团对膜电位的变化极为敏感钙拮抗药与其结合后，引起通道蛋白质构象变化，阻滞Ca2+向胞内流2．受体调控性钙通道存在于血管平滑肌等的胞浆膜上。
钙拮抗药
第二十一章钙拮抗药钙拮抗药（calcium antagonists）是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物，又称钙通道阻滞药。
第一个钙拮抗药维拉帕米对心有负性肌力和负性频率作用，早期曾被认为是β受体阻断药。
1967年A.Fleckenstein发现维拉帕米在降低心肌收缩性时并不影响膜电位的变化和振幅，其作用与脱钙的情况相同，认为其机制是阻滞或减少Ca2+向细胞的内流，并首次提出钙拮抗药名称。
钙拮抗药是发展迅速的一类药物，包含许多化学结构各异的化合物，已广泛用于治疗心律失常、高血压及心绞痛等疾病。
第一节钙、钙通道与钙拮抗药的分类一、钙离子的生理意义钙是体内重要的阳离子之一，具有多项生理作用，早年知钙是心搏动、血液凝固所必需，现知钙还参与许多生理、生化反应，包括神经细胞兴奋性，递质释放，肌肉收缩，腺体分泌，细胞运动等（表21-1）。
表21-1 Ca2+调节的细胞过程与钙拮抗药的效应二、钙通道的类型与分子结构钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，Ca2+及Ba2+能通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。
当膜电位接近—40mV时，钙通道开放率明显增加，单个钙通道每秒钟可通过3×106个Ca2+.1.根据激活方式的不同，钙通道主要分两类，即电压门控性（voltage-gated）和配体门控性（ligand-gated）钙通道。
钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。
电压门控性钙通道中，根据电导值、动力学特性等的不同，又分为几种亚型，现知有L、T、N、P型。
L型（long-lasting）开放时间久，约10～20ms，表现为持续长时钙内流，电导值25pS，激活电位-10mV，失活电位-60～-10mV ，衰变时间>500ms.T型（transient）的开放时间短暂，引起瞬间短小Ca2+电流，电导值9pS，激活电位-70mV，失活电位-100～-60mV，衰变时间20～50ms.N型（neither L nor T）见于神经元中，调节神经递质释放，电导值13pS，激活电位-10mV，失活电位-100～-40mV，衰变时间50～80 ms.P型最初在哺乳动物小脑浦肯野细胞中发现，故名，电导值随条件不同变动在9～19pS之间，激活电位-50mV，失活极慢，t1/2约1s.随着研究深入，可能会有新的亚型被发现。
钙拮抗药
第三节 常用钙拮抗药 一、选择性作用于血管的钙拮抗药 代表药有硝苯地平、氨氯地平、 尼莫地平等
硝苯地平（nifedipine）
1. 药理作用 ① 扩 挛有很好地松弛作用。降低外周阻 力，并增加心排出量。 ②心脏 常用剂量对心脏抑制较弱。 但常引起心率增快，心收缩力加强。 ③抗血小板聚集及抑制血管平滑肌增 生等。
第二节 钙拮抗药的作用与临 床应用
一、药理作用
(一) 对心肌的作用
1. 负性肌力作用 可明显降低心肌 收缩性,即兴奋-收缩脱偶联作用， 从而降低心肌的耗氧量。
2. 负性频率和负性传导作用 以 维拉帕米和地尔硫卓作用最强， 硝苯地平对窦房结和房室结的作 用弱，因其扩血管作用强，整体 情况下能反射性加快心率。
三、其它钙拮抗药 桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利嗪(flunarizine) 两药主要选择性舒张脑血管，解除其痉挛， 能防止缺血缺氧后神经细胞内积蓄所致的细胞 损害。 临床用于治疗脑血管功能障碍，如血管性 痴呆及脑供血障碍，能改善记忆、增加智力。 也用于治疗偏头痛及各种眩晕。
A 型题 1 属于二氢吡啶类钙拮抗药的药 物是： A 维拉帕米 B 地尔硫卓 C 硝苯地平 D 氟桂嗪 E 普尼拉明 2 下列何药对脑血管有选择性扩 张作用： A 硝苯地平 B 尼莫地平 C 非洛地平 D 尼索地平 E 尼群地平
3下列关于硝苯地平的叙述哪项是错误的： A 主要作用于受体依赖性钙通道 B 作用于L型钙通道 C 无频率依赖性 D 可用于治疗高血压及心绞痛 E 可用于治疗心律失常 4 选择性钙通道阻滞药是： A 氟桂嗪 B 普尼拉明 C 哌克昔林 D 硝苯地平 E 桂利嗪
5 关于维拉帕米的临床应用，下列叙述哪项 是错误的： A 用于治疗心绞痛 B 用于治疗高血压 C 用于治疗阵发性室上性心动过速 D 禁用于有传导阻滞的病人 E 可以与β受体阻滞剂合用 6 维拉帕米对哪种心律失常的疗效最好： A 房室传导阻滞 B 阵发性室上性心动过速 C 强心苷中毒所致心律失常 D 室性心动过速 E 室性早搏
钙拮抗剂
为药物扩血管反射性激活交感神经系统所致。必要时可以与β受体阻滞剂阻滞剂合用以减少其发生，但应该 注意的是应避免将非双氢吡啶类的钙拮抗剂与β受体阻滞剂合用，以免加重或诱发对心脏的抑制作用。
为药物的扩血管作用所致，随用药时间的延长症状可以减轻或消失，如症状明显或患者不能耐受，可以换用 另一类的降血压药物。
利焕、益心平、拜心同 硝苯地平缓释片20毫克，2次/日。 非洛地平缓释片（波依定）5～10毫克，1次/日。 拉西地平缓释片4～8毫克，1次/日。21%出现踝部水肿。 尼膜地平缓释片胶囊40毫克，2次/日。 拉西地平缓释片4～8毫克，1次/日。 尼卡地平缓释片（佩尔地平缓释片）40毫克，1～2次/日。 地尔硫卓缓释片90毫克，1次/日。用于心率快的房颤。 维拉帕米异搏定缓释片240毫克，1次/日。
讲到钙离子拮抗剂的作用机理，首先要谈高血压是如何产生的。血压是指血液在血管内流动时对血管壁产生 的侧压力。绝大部分高血压患者（90%以上）没有特定的病因，多是随着年龄增加，血管壁弹性减弱，阻力增加 而引起的。在心肌和血管壁平滑肌细胞膜上都有钙离子通道，它像一扇大门一样控制钙离子的出入，细胞内钙离 子浓度的增加，可以引起细胞的收缩，使血管阻力增加，血压升高。钙离子拮抗剂就像忠实的门卫，它与钙离子 通道结合后，就阻止了钙离子进入细胞，从而使血管松弛，阻力减小，血压降低。另外，有些钙离子拮抗剂如氨 氯地平（络活喜），地尔硫卓还能直接舒张供给心脏血液的冠状动脉，用于治疗心绞痛。
与其它抗高血压药物比较，二氢吡啶类钙拮抗剂在降压作用方面有如下独特的优点：
1、降压疗效和降压幅度相对较强，而疗效的个体差异较小，以及只有相对禁忌证，没有绝对禁忌证，这就有 助于提高高血压的治疗率和控制率。例如新近公布的由中国高血压联盟启动的HOT-CHINA研究，在随防10周后完 成方案人群的血压达标率为86.97%，而治疗期间按医嘱服药者占95.6%。在HOT的国际试验中，亚洲人群的降压幅 度也大于整体人群。
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受体激活钙通道
电压门控钙通道特性
–电压依赖性：通道开放所需电压不一 –激活速度缓慢，20～30ms；失活速度慢于激
活，100～300ms。心肌细胞的动作电位 (action potential,AP)的上升相取决于钠 通道，平台期取决于钙通道。 –对离子选择性较低：Ca2+，[Ca2+]o低时，Na+ 也可通过
☆ 慢性心功能不全：长效钙拮抗剂,首选
amlodipine
☆ 脑血管疾病：nimodipine、flunarizine等用于 脑血管痉挛及血管性头痛 ☆ 其他：
雷诺病—nimodipine、nifedipine 支气管哮喘、食管贲门失弛缓症、急性胃肠痉
挛性腹痛、痛经等—verapamil
减缓肿瘤细胞耐药性的产生—verapamil
1.对心肌的作用
负性肌力作用 负性频率和负性传导作用 保护缺血心肌作用 抗心肌肥厚作用
(1)负性肌力作用 negative inotropic action
⊙ 兴奋-收缩脱偶联，心肌收缩性减弱； ⊙ 心肌耗氧减少。 硝苯地平表现为轻微的正性肌力作用； 维拉帕米和地尔硫卓负性肌力作用强。
（三）钾通道(potassium channels)
亚型多，分布广，调节细胞膜电位和兴奋性 种类： 电压依赖性钾通道(voltage-dependent K+ channels)
– 延迟整流钾通道
– 瞬间外向钾通道
– 起博电流
钙依赖性钾通道(Ca+-dependent K+ channels) 内向整流钾通道(inward rectifier K+ channels)
channels
Ca2+离子的生理意义
☆
☆
Ca2+通道的类型
Ca2+通道的分子结构
☆
一、药物分类(Classifications of the drugs)
世界卫生组织(WHO)的分类（1987）
一、选择性Ca2+拮抗药 作用于L-型Ca2+通道 Ⅰ.苯烷胺类：维拉帕米 verapamil 等 Ⅱ.二氢吡啶类：硝苯地平 nifedipine 等 Ⅲ.地尔硫卓类：地尔硫卓 Diltiazem 二、非选择性Ca2+拮抗药 Ⅳ.氟桂利嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等 Ⅴ.普尼拉明类：普尼拉明等 Ⅵ.其它类：哌克昔林等
第21章
离子通道概论
钙通道阻滞药
Calcium channel blocker
Key points
1.了解离子通道的基本概念及分类
2.了解Ca2+的生理学作用；
3. 掌握钙通道阻断药的心、脑血管
作用及临床应用；பைடு நூலகம்
第一节 离子通道概论
一、研究简史——三次获诺贝尔生理学或医学奖
1963年，John Carew Eccles（澳大利亚），Alan Lloyd Hodgkin （英国），Andrew Fielding Huxley（英国），发现与神经兴奋和抑制 有关的离子机构。 1970年，Bernard Katz（英国），Ulf von Euler（瑞典），Julius Axelrod（美国），发现神经末梢的体液传递物质及其贮藏、释放、失 活机理。 1991年，埃尔温· 内尔（Erwin Neher，德国），萨克曼（Bert Sakmann，德国），发现细胞膜上离子通道的功能。
钙通道(calcium channels) 细胞外钙离子内流的离子通道，调节细胞内钙离 子浓度 电压依赖钙通道
– L-型(long-lasting)：钙离子内流的主要途径，二氢
吡啶类(DHPs)能选择性阻断此通道 – T-型(transient type)：多见于心脏 – N-型(neuronal type)：中枢神经元和突触 – P-型(pukinje type)：大脑 – Q-型存在于小脑颗粒细胞、海马、脊髓 – R-型存在于神经细胞
防治心血管系统疾病： ☆ 高血压： 理想的抗高血压作用 ☆ 心绞痛 (angina pectoris) 变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起，首选药 稳定型：劳累、激动时发作，可选维拉帕米、
地尔硫卓
不稳定型：无明显诱因，昼夜都可发作，较严
重，维拉帕米和地硫尔卓效果好
☆ 心律失常：室上速首选 verapamil； 房颤和房扑; 后除极、触发活动所致的心律失常
窦综合征、II-III度AVB、窦性心动过缓者
硝苯地平：禁用于低血压者
常用钙拮抗药
选择作用于血管的钙拮抗药
– 硝苯地平(nifedipine) – 氨氯地平(amlodipine)
– 尼莫地平(nimodipine)
减慢心率的钙拮抗药
– 维拉帕米(verapamil)及地尔硫卓(diltiazem)
Clinical uses 高血压 心绞痛和心肌梗死 心肌保护作用 充血性心衰
第三节 钙通道阻滞药
Calcium channel blocker
是一类阻滞Ca2+ 从细胞外液经电压依赖性
Ca2+通道流入细胞内的药物，又称Calcium
anatagonist。
2+ Ca
☆
and
2+ Ca
– 氯通道(chloride channels)
钠通道（sodium channels）
电压门控离子通道 维持细胞膜兴奋性及传导 分类：神经类钠通道 骨骼肌钠通道 心肌类钠通道 特性：电压依赖性 激活、失活速度快：1ms ，10ms 特异性激活剂：树蛙毒素、木黎芦毒素 阻断剂：河豚毒素(TTX)、蛤蚌毒素(STX)
(2)负性频率和负性传导作用
(negative chronotropic and conductive actions)
⊙ 窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4
相缓慢除极都是Ca2+内流所引起。
⊙
Calcium anatagonists ：
降低窦房结自律性，心率减慢; 房室结传导 速度减慢; 延长有效不应期，消除折返激动.
(二)钾通道开放药(potassium channel openers, PCOs) pharmacological actions： 激活血管平滑肌钾通道，降压、血管平滑肌舒张
– 细胞膜超极化，钙通道不易开放 – K+持续外流，对抗递质所致去极化 – 阻止胞内Ca+ +储存部位对Ca+ +再摄取、储存、释放 – 促进Na+-Ca+ +交换，使细胞内Ca+ +下降
国际药理学联合会(IUPHAS)1992年分类
Ⅰ类：选择性作用于L通道
– – – –
Ⅰa类：二氢吡啶类，硝苯地平等； Ⅰb类：地尔硫卓类，地尔硫卓等； Ⅰc类：苯烷胺类，维拉帕米等； Ⅰd类：粉防己碱。
Ⅱ类：选择性作用于其它通道
① 作用于T通道：米贝地尔、苯妥英 ② 作用于N通道：conotoxin ③ 作用于P通道：蜘蛛毒素
增加红细胞变形能力，降低血液粘滞性，
减轻Ca2+超负荷对RBC的损伤。
(红细胞内Ca2+增多，其变形能力下降)
抑制血小板聚集：
– Ca2+内流对血小板聚集起重要作用。
5. 对肾功能的影响
扩张血管降低血压的同时，增加肾血流量。 钙通道阻滞药有排钠利尿作用。 （尼卡地平、非洛地平）
Clinical uses
Adverse reactions
头痛、眩晕、外周水肿：其中为扩张毛细血管前血
管而非钠水潴留所致
硝苯地平：头痛、面红、心悸、踝部水肿、眩晕、乏
力等
维拉帕米：便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心动过缓
地尔硫卓：头痛、水肿、眩晕、胃肠不适
Contraindications
维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病
细胞外侧
细胞内侧
钙通道α亚单位的分子结构 I II III IV
DHP
6 PAA (DHP)
二氢吡啶类药物结合位点 苯烷胺类药物结合位点
三、药理作用及临床应用
Pharmacological actions and clinical uses
pharmacological actions
对心肌的作用 对平滑肌的作用 抗动脉粥样硬化作用 对红细胞和血小板结构和功能的影响 对肾功能的影响
宫平滑肌：解痉作用，以苯烷胺类的作用
最强。
3.抗动脉粥样硬化：
A. 减少细胞内Ca2+离子的超负荷
B. 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白合成 C. 抑制 脂质过氧化，保护内皮细胞 D. 硝苯地平增加细胞内cAMP，提高溶酶 体酶及胆固醇酯水解活性，降低细胞内胆固醇 水平
4.对红细胞和血小板结构和功能的影响
Ⅲ类：非选择性钙通道调节药
– 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪
2+拮抗药的作用方式 二、Ca ☆ 钙通道：呈三种状态 ☆ 电压依赖性
电压门控性Ca2+通道的功能和药物对之作用主要 受电压的影响 三种功能状态：静息态(nif)、开放态(ver) 、失活 态(dil)
☆ 频率依赖性
通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故药 物对高频除极的细胞更为有效（维拉帕米）
– 冠脉：舒张大的输送血管和小的阻力血管，使冠脉流量及 侧枝循环量增加 – 脑血管：增加脑血流量（尼莫地平、氟桂嗪） – 外周血管：解除痉挛（雷诺病）
(2)对其它平滑肌的作用 松弛支气管平滑肌：防治哮喘（可减少组胺
释放和LTD4的合成，减少粘液的分泌）。
较大剂量时松弛消化道、胆道、输尿管及子