NSAIDs与COX2抑制剂的研究进展
选择性COX-2抑制剂药理问题-专家谈
选择性COX-2抑制剂药理问题-专家谈2017-02-24本期专家王汝龙首都医科大学附属北京友谊医院李玉珍北京大学人民医院疼痛是很多病人最常见的症状。
非甾类消炎药是为这类病人减轻病痛的一线药物。
选择性环加氧酶2(COX-2)抑制剂是新一代的非甾类消炎药，它具有更好的消炎镇痛效果，并大幅减少了胃肠道不良反应。
本文将对COX-2抑制剂药物相关问题进行深入讨论，以便对抗炎药物的选择进行评估。
1选择性COX-2抑制剂的发展历程NSAIDs的作用机制是通过抑制环氧酶(COX)的活性进而阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A2(TXA2)而发挥其药理作用。
自1987年发现存在2种不同的COX——COX-1和COX-2，并很快证实与结构性表达的COX-1不同，COX-2主要在某些细胞或组织受到诸如炎症刺激时才表达1。
这一发现不仅使选择性地抑制COX-2成为可能，而且，避免了此前众多传统NSAIDs由于同时抑制COX-1而导致的胃肠道副作用，因而极大地刺激了选择性COX-2抑制剂作为新型抗炎药物的研发和推广。
1999年COX-2选择性抑制剂药物罗非昔布在墨西哥上市，用于治疗类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)和急性疼痛，其COX-2的IC50为0.77umol/L,而对COX-1几乎无抑制效果。
同年，塞来昔布在美国上市，用于治疗RA和OA。
其对COX-2和COX-1的IC50分别为6.7±0.9和0.87±0.18 umol/L,COX-2的选择性(COX-1和COX-2的IC50比值)为7.6。
2001年，伐地昔布在美国上市，对COX-2的选择性为30，用于治疗RA和OA。
2002年，依托考昔在墨西哥上市，对COX-2选择性高达106，适用于治疗OA急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎(GA)。
总体趋势上，对于抗炎药物的研究经历了从传统NSAIDs(t-NSAIDs)向COX-2选择性抑制剂药物的转变。
NSAIDs与COX2抑制剂的研究进展
体外 IC50 (M)
体内ED50(mg/kg)
消炎痛 萘普生 布洛芬 阿司匹林 双氯芬酸 依托度酸 萘 丁美 酮 (6-NMA) 炎痛喜康 吡罗昔康 塞来昔布
* 胃粘膜前列腺素 # 汔囊前列腺素
COX-1
0.1 32 38 145 0.03 >100 82 679 1300 15
COX-2
1 235 117 180 0.01
a
41
体内试验结果提示什么?
COX-2 抑制 无选择性
临床观察结果
倾向性/选择性
为了达到足够疗效就要提高剂量， 剂量提高了胃肠毒性也相继提高
特异性
胃肠毒性不会随着剂量增加， 可以持续服用有效的高剂量
a
42
COX-2 抑制剂的分类
第一届国际 COX-2 研讨会
a
43
• 无选择性 COX-2 抑制剂 – IC50： COX-1 /COX-2 < 2，无生物学差别
能够与 COX-2
NH2
亲水“侧袋”接合 O S
的磺胺侧链
O
没有可以和
NN
COX-1 120 位
CF3 精氨酸结合的
羧基末端
能够和疏水“通道” H3 C 接合的甲苯基
a
Penning et al, J.Med.Chem. 40:1347, 315997
特异性COX-2抑制剂与COX-2
磺胺端侧 链与亲水 “侧袋” 紧密结合
花生四烯酸
环氧化酶 X
前列腺素
NSAID
{ 抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性
维护肾及 血小板功能
保护胃、 十二指肠粘膜
炎症、疼痛
a
21
非甾体抗炎药研究进展
药理学对抗炎药物的研究进展
药理学对抗炎药物的研究进展引言：炎症作为机体对抗病原微生物入侵、损伤修复和免疫应答的一种保护性反应，是很多疾病的病理基础。
针对炎症的治疗常常依赖于抗炎药物的使用，其中药理学在对抗炎药物的研究和应用中扮演着重要的角色。
本文将探讨药理学对抗炎药物的研究进展，并重点介绍了目前常用的抗炎药物的分类和作用机制。
一、常用抗炎药物的分类与作用机制1. 非甾体类抗炎药（NSAIDs）非甾体类抗炎药是目前常用的抗炎药物之一，其作用机制主要通过抑制环氧酶（COX）来减少前列腺素（PGs）的合成。
NSAIDs可分为非选择性COX抑制剂和选择性COX-2抑制剂两类。
前者包括常见的布洛芬和阿司匹林，可能会引起胃肠道副作用；后者如塞来昔布等主要选择性地抑制COX-2，可降低不良胃肠反应的风险。
2. 类固醇类抗炎药（Corticosteroids）类固醇类抗炎药通过抑制炎症介质的合成和释放，并影响细胞免疫功能来发挥抗炎作用。
糖皮质激素是一种常用的类固醇类抗炎药，如地塞米松和氢化可的松等，广泛应用于临床治疗中。
然而，长期使用类固醇类抗炎药可能导致一系列副作用，如肾上腺皮质功能减退、骨质疏松等。
3. 免疫抑制剂免疫抑制剂通过抑制免疫系统的功能来减少或阻断炎症反应的发生。
常用的免疫抑制剂包括环孢素A、甲氨蝶呤等，这些药物主要用于治疗自身免疫性疾病和器官移植术后的免疫抑制。
然而，免疫抑制剂可能增加患者感染风险。
二、药理学在抗炎药物研究中的应用1. 药代动力学研究药代动力学研究是药理学对抗炎药物研究中的重要组成部分，它研究了抗炎药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
通过对药代动力学的研究，可以确定合适的给药途径、剂量和给药频次，以提高抗炎药物的疗效和安全性。
2. 目标分子的筛选与鉴定药理学研究也通过筛选和鉴定抗炎药物的靶点和目标分子来揭示其作用机制。
通过对炎症相关蛋白和信号通路的研究，可以发现新的抗炎靶点，并开发针对这些靶点的新药物。
2024年选择性COX-2抑制剂市场发展现状
2024年选择性COX-2抑制剂市场发展现状引言选择性COX-2抑制剂是一类用于治疗疼痛、发热和炎症的药物。
COX-2（环氧化酶-2）是一种酶，参与合成产生炎症介质，选择性COX-2抑制剂能够抑制COX-2的活性，从而减少炎症反应和疼痛感。
本文将对2024年选择性COX-2抑制剂市场发展现状进行探讨。
市场概述选择性COX-2抑制剂市场在过去几年中一直呈现稳步增长的趋势。
随着人们对健康意识的提高和对疼痛和炎症治疗需求的增加，选择性COX-2抑制剂的需求也在逐渐增加。
此外，选择性COX-2抑制剂相对于传统的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）而言，具有更低的胃肠道副作用风险，这也促使了市场的增长。
市场驱动因素1. 高发病率和需求增加炎症性疾病的发病率不断增加，这意味着对炎症和疼痛治疗的需求也在持续增加。
选择性COX-2抑制剂作为一种有效的治疗方法，受到了病患的广泛青睐。
2. 产品创新和研发进展随着科技的进步和医药研发的推动，越来越多的新型选择性COX-2抑制剂被研发出来。
这些新产品拥有更好的药效和更少的副作用，满足了市场对高质量治疗药物的需求。
3. 人口老龄化随着人口老龄化进程的加快，慢性疾病和炎症性疾病的发病率也在上升。
老年人对疼痛和炎症的治疗需求增加，这进一步推动了选择性COX-2抑制剂市场的发展。
市场挑战1. 安全性疑虑选择性COX-2抑制剂与心血管事件的风险增加有关。
这引发了对安全性的担忧，从而限制了市场的发展。
尽管如此，市场上仍然有许多人继续使用选择性COX-2抑制剂，但相关的安全问题需要引起重视。
2. 市场竞争加剧随着市场的增长，越来越多的公司进入到选择性COX-2抑制剂市场，这导致市场竞争加剧。
公司之间的竞争主要集中在产品质量、价格和市场推广上。
在这种竞争环境下，市场份额较小的公司面临着较大的挑战。
市场前景尽管选择性COX-2抑制剂市场面临一些挑战，但由于炎症性疾病的高发病率和人口老龄化等因素推动，市场仍有巨大的发展潜力。
布洛芬的研究进展与新应用展望
布洛芬的研究进展与新应用展望布洛芬（Ibuprofen）是一种非处方药，属于非甾体抗炎药（NSAIDs）类药物。
它具有镇痛、退热和抗炎作用，被广泛用于治疗各种疼痛和炎症性疾病。
布洛芬的研究进展不仅涉及其药理学和临床应用方面，还包括其药代动力学、药物相互作用和副作用等方面的研究。
本文将对布洛芬的研究进展进行探讨，并展望其新的应用领域。
一、药理学研究布洛芬通过抑制环氧化酶（COX）的活性来发挥其药理作用。
COX是合成前列腺素的关键酶，而前列腺素是炎症反应的重要介质。
布洛芬主要抑制COX-1和COX-2，从而减少前列腺素的产生，达到抗炎、镇痛和退热的效果。
近年来，研究人员对布洛芬的药理学进行了更深入的研究。
例如，一些研究表明，布洛芬还可以通过抑制细胞因子的产生和调节免疫细胞的功能来发挥抗炎作用。
此外，布洛芬还被发现具有抗氧化和抗肿瘤的作用，这为其在其他疾病的治疗中提供了新的应用前景。
二、临床应用研究布洛芬是一种常用的镇痛药和退热药，被广泛用于治疗头痛、牙痛、关节炎等疼痛和发热症状。
此外，布洛芬还被用于治疗炎症性疾病，如类风湿关节炎和强直性脊柱炎等。
然而，随着对布洛芬作用机制的深入了解，研究人员发现其在其他疾病的治疗中也具有潜力。
例如，一些研究表明，布洛芬可以用于治疗神经炎性疼痛、痛经和偏头痛等。
此外，布洛芬还被发现对某些癌症具有抑制作用，这为其在肿瘤治疗中的应用提供了新的思路。
三、药代动力学研究药代动力学研究是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的科学。
对布洛芬的药代动力学研究有助于了解其在体内的药物浓度变化和药效学效应。
研究表明，布洛芬在胃肠道中吸收良好，但其生物利用度较低。
此外，布洛芬主要通过肝脏代谢，其中CYP2C9是其主要的代谢酶。
药代动力学研究还发现，布洛芬的消除半衰期在不同年龄和病理状态下有所差异，这对于确定布洛芬的用药剂量和给药频率具有重要意义。
四、药物相互作用研究药物相互作用是指两种或多种药物同时使用时，其中一种药物对另一种药物的吸收、分布、代谢或排泄等过程产生影响。
非甾体抗炎药研究进展(2)
20世纪90年代末本世纪初，COX理论的新 认识
不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离
COX同功酶理论的临床价值
解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制 全面评价了既往NSAIDs
根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将NSAIDs 分为： COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I） COX非特异性抑制剂（NSCOXI） COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I） 特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I） 研究新型NSAIDs药物的设想 SCOX-2I ：Celecoxib Rofecoxib 等昔布类药物的诞生
血小板
生理作用
花生四烯酸
COX-2 产生
炎症部位 －巨噬细胞 －滑膜细胞 －内皮细胞 －软骨细胞 －肠癌细胞
激活
抑制
内毒素 细胞因子 分裂素 糖皮质激素
NSAIDs
炎症反应
COX 概念
COX-1
花生四烯酸
血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾)
内毒素 , 细胞因子 , 有丝分裂原
感染或理化因素
脂氧合酶
细胞膜 磷酯酶A2
花生四烯酸
白
环氧化酶
血
细
小 板
胞
内过氧化物合酶
（PGG2 PGH2）
白三烯(LTs)
羟基二十碳四烯酸
前列环素 前列腺素
血栓素A2
( PGI2 ) ( PGE1 , PGE2 ) ( TXA2 )
皮质激素 NSAIDs
环氧合酶的生理病理功能
COX-1 生成
非甾体抗炎药(NSAIDs)的现状与进展
目录
• 非甾体抗炎药(nsaids)概述 • 非甾体抗炎药(nsaids)的市场现状 • 非甾体抗炎药(nsaids)的研究进展
目录
• 非甾体抗炎药(nsaids)的未来趋势 • 非甾体抗炎药(nsaids)的挑战与对策
01
非甾体抗炎药(nsaids)概 述
药品生产质量管理
企业需确保药品生产过程中的质量控制和合 规性，确保药品安全有效。
应对策略
加强法规学习和培训，建立完善的质量管理 体系，加强与监管部门的沟通与合作。
知识产权保护与侵权问题
专利保护
部分非甾体抗炎药受到专 利保护，其他企业无法生 产和销售。
仿制药竞争
仿制药企业的竞争对原研 药的销量和市场占有率造 成影响。
研究将NSAIDs与其他药物组合，以提高疗效或减少副作用。
临床试验进展
临床试验的多样性和广泛性
目前正在进行大量的临床试验，以评估新型NSAIDs在各种炎症和疼痛情况下的疗效和 安全性。
长期疗效和安全性评估
许多临床试验正在关注NSAIDs的长期疗效和安全性，包括对心血管、胃肠道和肾功能 的影响。
最新研究成果
竞争格局受专利到期、仿制药上市、新药研发 等因素影响，不断发生变化。
法规环境分析
各国政府对非甾体抗炎药的 监管政策存在差异，但总体
上趋于严格。
美国食品药品监督管理局 （FDA）和欧洲药品管理局 （EMA）是非甾体抗炎药的主 要监管机构，对药品的安全性
和有效性进行严格审查。
法规环境的变化对非甾体抗 炎药市场的发展具有重要影 响，制药企业需要密切关注 相关法规的动态，以便及时 调整市场策略。
计算机辅助药物设计
布洛芬的药物临床试验进展
布洛芬的药物临床试验进展布洛芬（Ibuprofen）是一种非处方药，属于非甾体抗炎药（NSAIDs）的一种。
它被广泛用于缓解轻至中度的疼痛、退烧和消炎。
布洛芬的药物临床试验一直在不断进展，以探索其更广泛的应用领域和潜在的治疗效果。
布洛芬的主要作用机制是通过抑制体内的前列腺素合成，从而减轻疼痛、退烧和消炎。
它能够选择性地抑制COX-2酶，这是一种在炎症过程中产生的酶。
相比于其他NSAIDs，布洛芬的选择性COX-2抑制作用相对较弱，这使得它的抗炎效果更为温和，同时减少了不良反应的风险。
布洛芬的药物临床试验主要集中在以下几个方面：1. 疼痛缓解：布洛芬作为一种常用的非处方药，被广泛用于缓解各种类型的疼痛，包括头痛、牙痛、关节痛等。
临床试验研究了布洛芬在不同类型疼痛中的疗效和安全性，以确定最佳的剂量和用药方式。
2. 关节炎治疗：布洛芬在治疗关节炎方面也有一定的研究进展。
早期的研究表明，布洛芬可以减轻关节炎引起的疼痛和炎症，改善患者的生活质量。
近年来，一些临床试验还研究了布洛芬与其他药物的联合应用，以提高治疗效果。
3. 预防心血管疾病：一些研究表明，长期使用布洛芬可能与心血管疾病的风险相关。
然而，最新的临床试验并未明确证实这种关联。
目前，研究人员正在进行更多的试验来深入了解布洛芬对心血管系统的影响，并评估其风险和益处。
4. 抗肿瘤作用：布洛芬在抗肿瘤治疗方面也引起了研究人员的兴趣。
一些实验室和动物研究表明，布洛芬可能具有抑制肿瘤生长和转移的潜力。
然而，目前的临床试验结果尚不一致，需要进一步的研究来确认其抗肿瘤效果和安全性。
总的来说，布洛芬的药物临床试验进展仍在持续进行中。
研究人员致力于进一步探索其潜在的治疗效果和安全性，以便更好地指导其在临床实践中的应用。
然而，需要注意的是，布洛芬作为一种药物，仍存在一定的不良反应和禁忌症，患者在使用之前应咨询医生，并按照医嘱正确使用。
此外，临床试验的结果需要进一步的验证和评估，以确保其科学性和可靠性。
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2020/8/5
胃肠道毒性
• 危险性较低的药物：萘丁美酮、舒林酸依托 度酸
• 中等危险性：双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、 阿司匹林、萘普生
• 危险性最高：吡罗昔康、吲哚美辛、甲氯灭 酸
2020/8/5
胃肠道毒性
• 同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不 能防止NSAID所诱发的溃疡
– 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) – 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症)
2020/8/5
环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史
Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O' Banion et al, 1992; Hla, 1992 克隆出诱导型COX(COX-2), 表现为:
增加
Fu et al, 1990
• 糖皮质激素不能抑制基础 COX 活性
Masferrer et al, 1990
2020/8/5
COX假说雏形
存在受细胞因子和糖皮质激素 调节的诱导性COX!!!
2020/8/5
环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史
1990 , Needleman假说：COX 存在两种异构体
• 米索前列醇－前列腺素的类似物竞争抑制
2020/8/5
肾功能的改变
• 皮质的PGI2维持肾脏的血流量 • NSAID抑制了代偿性PGI2扩血管作用 • 急速降低肾小球滤过率和肾血流量 • 导致急性肾功能衰竭的发生 • 循环血流不足患者尤其危险
2020/8/5
肾功能的改变
• 盐潴留 – 抑制肾髓质PGE2的合成(肾髓质的PGE2能够 抑制肾小管对钠的重吸收) – 继发肾小管滤过率的降低
2020/8/5
NSAID 分类
NSAID
水杨酸类 阿斯匹林
苯胺类
对乙酰氨基酚 (泰诺林/百服宁)
非那西林
有机酸类
昔布类 万络 西乐保
2020/8/5
吲哚类（酪酸） 消炎痛（吲哚美辛） 舒林酸（奇诺力） 双氯芬酸（扶他林）
昔康类 美洛昔康 （莫比可）
奈基烷酸 奈丁美酮 （瑞力芬）
丙羧 奈普生 布洛芬 芬必得
传统 NSAID作用机制
花生四烯酸
环氧化酶 X
前列腺素
NSAID
{ 抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性
维护肾及 血小板功能
2020/8/5
保护胃、 十二指肠粘膜
炎症、疼痛
非甾体抗炎药研究进展
•选择性COX-2抑制剂 •选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂 •COX-1/COX-2双抑制剂的释药系统研究 •一氧化氮NO释放型非甾体抗炎药 •趋化因子受体拮抗剂
COX-1 和 COX-2 的结构
COX-1
C-端 活性 片断
疏水“通道”
N-端
2020/8/5
• 长期服用NSAID的病人水肿的发生率为3~5% • 轻微的高钾血症
– 继发于前列腺素缺乏和肾素分泌减少
2020/8/5
阿司匹林过敏(不耐受)
• 哮喘或鼻息肉史的中年患者 - 约50％阿司匹林不耐受的病人有息肉 - 约10％的哮喘病人有阿司匹林过敏
• 症状：支气管哮喘、荨麻疹、鼻炎
2020/8/5
2020/8/5
NSAID的药物动力学
• 由肝脏代谢为无活性物质 • 有些药物为前体药物：萘丁美酮 • 肠肝循环：吡罗昔康
2020/8/5
NSAID的不良反应
共有的不良反应： • 胃肠道毒性 • 肾脏毒性 • 过敏反应 • 肝脏毒性
2020/8/5
胃肠道毒性
• 最常见、最严重的不良反应 • 抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成 • 最常见主诉
地塞米松 抑制
NSAIDs 抑制
TXA2
PGI2
PGE2
（血小板） （胃粘膜血管内皮） （肾脏）
（副作用）
有丝分裂原 诱导酶COX-2
PG2 炎症、疼痛、红肿
（治疗作用）
2020/8/5
NSAID的药物动力学
• 多数是弱酸 部分以非离子化的形式被胃粘膜吸 收：可能导致胃粘膜屏障的破坏
• 绝大多数由小肠吸收
• 60% 与羊的 COX (COX-1)相同 • 可被细胞因子诱导 • 受糖皮质激素调节(-)
2020/8/5
环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史
Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构
2020/8/5
2020/8/5
非甾体抗炎药的重要性
关节炎 —— 未来25年 影响人类健康 医疗消费最高 五大疾病之一
2020/8/5
国内非甾体抗炎药使用状况（九五期间）
பைடு நூலகம்
北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、
长沙、杭州、广州等城市医院购药金额
双氯芬酸（扶他林） 扑热息痛
布洛芬
康泰克
阿司匹林 双氯芬酸/米索前列醇
NSAID的作用及作用机制
• 镇痛 • 抗炎 • 解热 • 降低血小板功能
2020/8/5
炎症机理
趋化因子
•免疫细胞
病灶
PGS 释放大量炎症介质 LTS 炎症发生
•花生四烯酸
（AA）
环氧化酶COX 脂氧酶5- LOX
前列腺素PGS 白三烯 LTS
2020/8/5
NSAIDs的作用机制
构成COX-1
– 恶心 – 消化不良 – 上腹部的烧灼感 – 烧心 • 所有的NSAID均具有
2020/8/5
胃肠道毒性
• 胃肠道出血 – 在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿 关节炎患者因胃出血而住院 – 这些患者中的12~15%会死亡 – 在发生严重的出血之前可以无症状
• 胃出血
– 每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的 失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)
2020/8/5
研究点 1—阻断AA的代谢
•抑制环氧化酶COX •抑制脂氧酶5-LOX •同时抑制环氧化酶和脂氧酶
研究点 2—阻断趋化因子
2020/8/5
2020/8/5
环氧化酶-2 (COX-2) 的研究历史
• 白介素(IL-1)能诱导细胞合成 COX 蛋白
Raz et al, 1989
• 糖皮质激素能抑制 IL-1 诱导的 COX 活性
尼美舒利
散利痛
感冒通
消炎痛
2020/8/5
NSAID的历史
(Non-Steroid Anti-Inflammatory Drug) • 1700年－白柳树皮治疗发热 • 1829年－Leroux从柳树皮中分离出水杨甙 • 1853年－Hoffman－乙酰水杨酸 • 1899年－Dreser－阿司匹林