β-内酰胺酶抑制剂研究进展
浅谈β-内酰胺酶及其抑制剂
摘要：随着抗生素药物使用的大量普及，抗生素耐药形势也日趋严峻。抗生素耐药的主要机制为产生β-内酰胺酶。β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异可主要分为两类，分别是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，还有以金属离子为活性位点的金属酶类。随着β-内酰胺酶的泛滥，一些β-内酰胺酶抑制剂应运而生。在治疗微生物感染时，常将抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用，治疗效果显著。本文将对β-内酰胺酶及其抑制剂进行简要的介绍。
关键词：β-内酰胺酶 β-内酰胺酶抑制剂 细菌耐药
On the β-lactamase and its inhibitors
Abstract ：With the increasing popularity of the use of antibiotic, the situation of
antibiotic resistance becomes worsening. The main mechanism of antibiotic resistance
is due to the producing of β-lactamase. β-lactamase can be divided into two
categories based on its amino acid sequence in molecular structure. The class of A, C,
and D is of Ser active site while the class of B has metal ions in its active site. Some
β-lactamase inhibitor come into being because of the spreading of β-lactamase. In
the treatment of microbial infection, a number of commonly used antibiotics and β-lactamase inhibitor were combined with favored results. In this article, I will have a
brief introduction of β-lactamase and its inhibitor.
Keywords :β-lactamase β-lactamase inhibitor antibiotic resistance
1 抗生素耐药性及其耐药机制
抗生素（antibiotic）是生物在其生命活动过程中产生的（以及用化学、生物、生物化学方法衍生的），能在低微浓度下有选择性抑制或影响它种生物功能的有机化合物。细菌耐药性（antibiotic resistance）是指细菌对抗生素不敏感的现象，又可分为固有耐药（intrinsic resistance）和获得性耐药（acquired resistance）。固有耐药是由细菌染色体基因决定、代代相传，不会改变的。如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如本文将重点讨论的细菌对β-内酰胺酶的耐药性。
抗生素的作用机制如下表所示：
表一 抗生素的作用机制
作用机制 代表抗生素
干扰细菌细胞壁的合成，使其不能生长繁殖 β-内酰胺类、万古霉素、环丝霉素
损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用 多粘菌素B、两性霉素B、制霉菌素等
影响细菌蛋白质合成， 四环素、氯霉素、大环内酯类等
抑制核酸合成或作用，影响核酸代谢， 利福霉素类、喹诺酮类、甲硝唑等
抑制细菌代谢 磺胺药、甲氧苄氨嘧啶
抑制结核环脂酸的合成 异烟肼
图1 抗生素的作用机制
相对于抗生素的作用机制，微生物的耐药机制主要包括四部分：
（1）β-内酰胺酶的产生，也是主要的作用机制。
（2）外膜通透性下降。
（3）主动外排作用增强。
（4）药物作用靶点的改变。
图二 微生物耐药机制
2 β-内酰胺酶的分类及代表物
通过上部分的介绍，我们知道微生物产生耐药性的主要机制为产生β-内酰胺酶，该酶通过水解β类抗生素的内酰胺环从而使抗生素失效。
β-内酰胺酶的分类标准主要有两类：Ambler分类法和BJM分类法。前者主要依据β-内酰胺酶分子结构中氨基酸序列差异，后者则主要依据β-内酰胺酶的功能。 2.1 Ambler分类法
图三 Ambler分类法
2.2 BJM分类法（Bush-Jacoby-Medeiros）
表二 BJM分类法
类别 分子类型 被抑制 水解底物 代表酶 CA EDTA
1 C类 - - 头孢菌素 G-菌的AmpC
2a A + - 青霉素 G+菌的青霉素酶
2b A + - 青霉素、头孢菌素 TEM-1、TEM-2、SHV-1
2be A + - 青霉素、窄谱与超广谱头孢菌素类、单环类 TEM-3至TEM-26，SHV-2至SHV-6
2br A ± - 青霉素 TEM-30至TEM-36
2c A + - 青霉素、羧苄西林 PSE-1 、PSE-3、 PSE-4
2d D ± - 青霉素、氯唑西林 OXA-1
2e A + - 头孢菌素 普通变形杆菌的头孢菌素酶
2f A + - 青霉素、头孢菌素、碳青霉烯 阴沟肠杆菌的NMC-A
3a
B - + 青霉素、头孢菌素类 嗜麦芽黄单胞菌的L1
3b - + 碳青霉烯类 产气单胞菌
3c - + 氨苄西林、头孢立啶 戈氏荧光杆菌
4 未知 - 未知 青霉素 洋葱假单胞菌的青霉素酶
3 β-内酰胺酶与β-内酰胺类抗生素的作用机制
β-内酰胺酶的作用机制由于其活性中心的不同主要分为两类，一类是以丝氨酸为活性中心的酶，涉及Ambler分类法中的A、C、D类。另一类则是以金属为活性中心的酶，主要是B类。下面将分别加以介绍。
3.1 丝氨酸活性酶
β-内酰胺酶与青霉素结合蛋白（PBPs）之间具有高度保守的氨基酸序列，它们与D-丙酰氨-D-丙氨酸转肽酶一起属于“青霉素识别酶”家族。A、C、D类β-内酰胺酶在活性位点上都有丝氨酸，故又称活性位点丝氨酸酶。它们的氨基β-内酰胺酶
丝氨酸-酶 金属-酶
B类
染色体编码 A类 C类
质粒编码 染色体编码 质粒编码 D类 酸序列同源性不强，但酶分子的三级结构非常相似。下图就是A类β-内酰胺酶的三级结构图以及头孢菌素分子与它的作用机制图。
A B
图4 (A)图为A类β-内酰胺酶活性部位结构图。其中，W1为水分子。
(B)图为头孢菌素分子与β-内酰胺酶作用机制。
如图4所示，由4个氨基酸残基组成的四联体SXXK位于70-73位点，其中X代表任意一种氨基酸，活性位点丝氨酸（Class A为Ser-70，Class C为Ser-64）位于A-螺旋的N-端。由三个氨基酸残基组成的三联体KTG位于β-折叠上（Class
A为Lys-234，Class C为Lys-315），另一个三联体SDN定位于130-132；KTG和SDN之间通过氢键连接起稳定的作用。166-170位点上数个氨基酸残基组成Ω环，环上氨基酸序列在Class A中高度保守，Ω环可将亲核水解反应所需的水分子准确定位。SXXK、KTG、SDN和Ω环这几个结构域单元（motifs）之间的空间相对位置所形成的腔即为β-内酰胺底物与酶作用的“键合腔” （binding
cavity），A-螺旋结构正好使丝氨酸活性位点Ser-70定位于键合腔的中央。Ser-70的OH、-NH和Ala-237的-NH共同形成Oxyanion盒(酰化反应点)，β-内酰胺环上的羰基在此与-OH、-NH形成酰化酶复合物。
Class A β-内酰胺酶在244位上有一个Arg，具有定位另一个水分子的作用，此结构可水解含非典型B-内酰胺环的底物如克拉维酸、舒巴坦；由于Class C β-内酰胺酶缺乏此结构，对克拉维酸无效。
整体上，Class Aβ-内酰胺酶严整的“键合腔”结构和对水分子的精确定位能力使它能高效地水解底物.而Class C β-内酰胺酶的活性位点为Ser 64 ,并且“键合腔”结构较为松散，更适于具有较大空间位阻的底物进入。Class Dβ-内酰胺酶的一级结构与Class A相似，其三级结构也具有类似于Class A的结构域单元（如KTG三联体等），虽然这些单元在其氨基酸组成和空间的相对位置上与Class A有一定差别，但一般认为其执行的功能是相同的。
3.2 金属活性酶
Class Bβ-内酰胺酶的结构与其它类型相比最大的不同在于金属离子可与氨基酸残基之间形成配位化合物而干预活性位点上的反应，更为特殊的是不同的金属酶其所含的金属离子数目并不固定，从而造成本类酶与底物结合方式上的多样性。
4 β-内酰胺酶抑制剂的作用机制
目前关于β-内酰胺酶抑制剂的作用机理尚不完全清晰。证明了A类、C类β-内酰胺酶（丝氨酸蛋白酶）都是由羧肽酶经由不同途径反应生成，从而证实了β-内酰胺酶和羧肽酶与β-内酰胺类化合物具有相似的作用机制。大量的实验研究表明，A类β-内酰胺酶中得Ser 70去亲核进攻β-内酰胺环上的羰基。但是目前对于活性点部位各残基参与酰化及去酰反应的角色尚有分歧。因此，对于β-内酰胺酶抑制剂的作用机制不能进行详细的介绍。
5 β-内酰胺酶抑制剂的发展
目前应用较多的β—内酰胺酶抑制剂主要是针对A类酶的，如克拉维酸
(Clavulanic acid)，舒巴坦(Sulbactam)和泰唑巴坦(tazobactam)，这是三种临床上最常用的抑制剂。它们均为β-内酰胺衍生物，即它们与β-内酰胺抗生素一样，在结构中都存在一个β-内酰胺环。下面将进行详细的介绍。
5.1 克拉维酸(Clavulanic acid)
克拉维酸（结构式见图5）的抗菌谱广，但活性很弱,其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多β-内酰胺酶，是第一个应用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。目前临床上使用的Augmentin和Timentin就是它分别与羟氨苄青霉素和替卡西林的复配制剂。
图5 克拉维酸结构式
5.2舒巴坦(Sulbactam)
舒巴坦（结构式见图6）属于青霉烷砜类的β-内酰胺酶抑制剂,也是第一个人工合成的此类抑制剂。
图6 舒巴坦结构式
5.3泰唑巴坦(tazobactam)
他唑巴坦(结构如图7)是从舒巴坦的衍生物中筛选出来的一种高效β-内酰胺酶抑制剂。它最早由Hall等人从6-APA出发制得，它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果。它是目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂。他唑巴坦与数种β-内酰胺类抗生素产生极其有效的协同作用，增加了β-内酰胺类抗生素的抗菌活性并扩大了其抗菌谱。它与哌拉西林的复方制剂是1990年至今唯一投放市场的青霉素类抗生素品种。
头孢噻肟钠与β-内酰胺酶抑制剂复方研究分析
第２３卷第９期 航空航天医学杂志 ２０１２年９月 １１０３
脱落大于生理性脱发，秃发区毛发脱发再生低于３０％。总 有效率＝（治愈例数＋显效例数）／总病例数Ｘ １００％。
１．７统计学方法采用ＳＰＳＳ１６．０统计软件进行统计学分 析。两组疗效采用 检验。
２结果 ２．１疗效比较两组病例治疗３月，６月时疗效比较。两
组总有效率比较，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。见表１。 表１两组治疗３个月和６个月疗效比较
疗程 组别 例数痊愈显效好转无效有效率（％）
２．２不良反应 现不良反应。
３讨论 诺地尔能够直接刺激毛囊上皮细胞的增值与分化，可以增 加真皮乳头毛母质，外毛根鞘和毛周围纤维合成的数量，
从而延长毛发生长期，促使橇毛向终毛转化；促进血管形
成，增加局部血流量；开放钾离子通道使毛囊由休止期转 化为生长期，促使毛囊生长 Ｊ。
雄激素源性脱发不仅影响美容，还会患者的身心健康 带来很大影响。精乌胶囊通过补肾阴，益气血而生发，使
雄激素源性脱发从病因，病机上得到治疗。本组临床观 察：精乌胶囊联合米诺地尔治疗雄激素源性脱发有一定的
协同作用，明显提高了临床疗效。６个月有效率高于３个
月。有效率随治疗周期的延长而递增。是治疗雄激素源 性脱发有效，安全的方法。
入选的６０例患者在治疗过程中无１例出 ｌ
雄激素源性脱发西医认为主要与雄激素有关，并与遗 传、内分泌因素以及精神紧张、用脑过度、熬夜过多、饮食 不节等有关。临床常用米诺地尔酊外用治疗，研究表明米 参考文献 张学军．皮肤性病学［Ｍ］．第７版．北京：人民卫生出
版社．２００８：１８１． ２吴学军，魏跃钢．雄激素源性脱发的中西医研究进展 ［Ｊ］。世界中西医结合杂，２０１０，９（５）：８２２．
（收稿日期：２０１２—０７—０３）
头孢噻肟钠与ｐ一内酰胺酶抑制剂复方研究分析
燕荣，贾文彦
（兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科，乌鲁木齐８３００００）
摘要目的：探讨头孢噻肟钠与ｐ一内酰胺酶抑制剂复方的耐药机制及临床应用。方法：回顾性分析２０１０—０２
产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌的治疗进展
产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌的治疗进展
β-内酰胺酶是一类可降解β-内酰胺类抗生素的酶。β-内酰胺酶在医院感染病例中的发生率逐年升高，严重威胁抗微生物药物临床应用。
其中，大肠杆菌是最常见的β-内酰胺酶阳性细菌之一。广谱β-内酰胺酶是一类具有多种清谱抗生素降解活性的β-内酰胺酶，具有较高的耐药性和传染性。因此，如何对其进行有效的治疗成为了医疗领域的重中之重。
目前，临床常规治疗包括抗菌药物和手术大量切除局部感染部位。抗菌药物包括β-内酰胺酶抑制剂联合抗生素、碳青霉烯类抗生素等，但由于广谱β-内酰胺酶可快速产生抗药性，抗菌药物的临床应用受到了极大的限制。并且，手术治疗并不能消除感染源，只能在发生后将感染扩散范围减小。
因此，近年来，研究人员开始探索新的治疗方法，如干扰β-内酰胺酶的基因表达、开发新的有效抗菌药物、利用生物学治疗手段等。
生物学治疗手段是其中的一个新兴研究方向。生物学治疗手段通常包括利用细菌噬菌体、RNA干扰和CRISPR-Cas等方法。其中，利用细菌噬菌体治疗已经取得了一些初步进展。
细菌噬菌体是噬菌体中最常见的一类，可以特异性感染细菌并迅速杀灭它们。因为细菌噬菌体仅能感染细菌，不会感染人类细胞，所以选用细菌噬菌体进行治疗是一种安全有效的治疗手段。
近年来，细菌噬菌体治疗技术被广泛应用于临床实践中。一些研究表明，在应用细菌噬菌体治疗细菌感染时，其疗效可以达到高水平，且可以有效地降低β-内酰胺酶大肠杆菌的数量。同时，细菌噬菌体可以针对不同的制备技术和病原体适应性筛选进行个性化的治疗。
总之，细菌噬菌体治疗手段是一个新型、安全、高效的治疗方法。未来，随着对其治疗机制和制备技术的深入研究，细菌噬菌体治疗手段在治疗β-内酰胺酶大肠杆菌感染方面的临床应用前景将会更加广阔。
β-内酰胺类抗生素酶抑制剂联合应用对非发酵菌体外抗菌作用研究
３３１２ 可北医药２０１３年１１月第３５卷第２１期Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ。２０１３，Ｖｏｌ ３５ Ｎｏｖ Ｎｏ．２１
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—７３８６．２０１３．２１．０６２
Ｉ３一内酰胺类抗生素酶抑制剂联合应用对非发酵菌
体外抗菌作用研究
张英安翠平杜淑娟 贾聚坤 梁国瑞 ・药物研究与分析・
【关键词】 抗生素；酶抑制剂；非发酵菌；药敏试验 【中图分类号】 Ｒ ９１５．１１ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 １００２—７３８６（２０１３）２１—３３１２—０２
Ｂ－内酰胺类抗生素是临床上应用最广、抗感染效果最好的
一类抗菌药物，但目前细菌对这一类药物耐药已成为一个严重
的问题。细菌耐药机制中最主要的机制是细菌通过产生Ｂ一内
酰胺酶作用于ｐ－内酰胺类抗生素，使ｐ一内酰胺环打开而灭活，
这是细菌产生获得性耐药的主要机制之一 。近年来，医院感
染革兰阴性杆菌构成发生了变化，即肠杆菌科细菌分离下降而
耐药率高的非发酵茵逐渐上升，并已成为机会感染与医院感染 的主要菌群之一 ０ 。本调查对常见非发酵菌的耐药性进行分
析，应用细菌鉴定和药敏测定仪，进行微生物培养和药物敏感
度测定，依据检测结果对已在临床广泛应用并且具有良好疗效
的Ｂ一内酰胺酶抑制剂他唑巴坦与相应的抗生素联合应用的体
外抗菌效果进行分析，报告如下。
１资料与方法 １．１一般资料２００９年１月至２０１２年１２月我院微生物室送
检的各类标本，主要来自痰液、尿液、血液、胸腹水、脑脊液、关
节液和脓液等。
１．２试剂血平皿、麦康凯培养基、ＭＨ培养基购自贝瑞特生
物技术有限公司，细菌鉴定板条购自法国生物梅里埃公司，革
兰氏染液和药敏纸片购自温州市康泰生物科技有限公司，质控
菌株选用ＡＴＣＣ２７８５３铜绿假单胞菌和ＡＴＣＣ２５９２２大肠埃
希菌。 １．３仪器恒温培养箱，梅里埃Ｄ６０全自动血培养仪、ＡＴＢ自
动细菌鉴定药敏分析仪等。
超广谱β-内酰胺酶的生物学特性及其检测的研究进展
可北医药２０１ １年９月第３３卷第１７期Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１１，Ｖｏｌ ３３ Ｓｅｐ Ｎｏ．１７
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—７３８６．２０１１．１７．０６２
超广谱ｐ一内酰胺酶的生物学特性及其检测的
研究进展
王美英
【关键词】 Ｂ一内酰胺酶类；生物学特性 【中图分类号】Ｒ ３２９．２８ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】 １００２—７３８６（２０１１）１７—２６６７—０３
随着第三代头孢类抗生素如头孢噻肟、头孢曲松和头孢他
啶在临床的广泛使用，细菌的耐药性不断加强，耐药机制日益
复杂，超广谱Ｂ．内酰胺酶的产生是细菌对Ｂ．内酰胺类抗生素
耐药的主要机制。超广谱Ｂ．内酰胺酶（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｂｅｔａ．
１ａｃｔａｍａｓｅｓ，ＥＳＢＬｓ）是由质粒介导的能赋予细菌对多种Ｂ一内酰
胺类抗生素耐药的一类酶，本文就ＥＳＢＬｓ分类及来源、特性、流
行病学、检测、防治措施等方面综述如下。
１ ＥＳＢＬｓ的型别、来源及特性
革兰阴性菌产生的Ｂ一内酰胺酶的种类繁多、特性各异。按
照与临床紧密结合的ＢＪＭ分类法，见表１），可将Ｂ－内酰胺酶分
为Ｇｒｏｕｐ １－４，其中Ｇｒｏｕｐ ２ｂｅ（分子分类ｃｌａｓｓ Ａ）为ＥＳＢＬｓ…。
在全球范围内至少已发现２００多种ＥＳＢＬｓ。
表１ Ｂ一内酰胺酶的分类
１．１ ＴＥＭ一３是第一个被报道的ＥＳＢＬｓ表型，来源于ＴＥＭ．１
或ＴＥＭ－２（不包括对酶抑制剂耐药的Ｂ一内酰胺酶，即ＩＲＴ）， ＴＥＭ型ＥＳＢＬｓ Ｊ：呈酸性，其等电点（Ｐ１）为：５．２—６．５。
１．２ ＳＨＶ一１来源的ＥＳＢＬｓ（不包括对酶抑制剂耐药的Ｂ一内酰 胺酶，即ＳＨＶ一１０）有９１种。ＳＨＶ型ＥＳＢＬｓ Ｌ］Ｊ：呈弱碱性，其ｐ１．
为：７．０—８．２；均由质粒介导。
１．３ ＣＴＸ—Ｍ型ＥＳＢＬｓ是１９９０年Ｂａｕｅｍｆｅｉｎｄ首次报道的一 种对头孢噻肟（ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ）高水解活性的ＥＳＢＬｓｉ ，命名为
内酰胺类抗生素内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识
内酰胺类抗生素内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识
一、本文概述
《内酰胺类抗生素内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识》旨在汇集国内外关于内酰胺类抗生素与内酰胺酶抑制剂合剂在临床应用中的最新研究成果和实践经验，为临床医生提供科学、规范、实用的用药指导。内酰胺类抗生素是一类具有广泛应用价值的抗菌药物，而内酰胺酶抑制剂则能够增强抗生素的疗效，减少耐药性的产生。本文将从合剂的临床应用、作用机制、适应症、用法用量、不良反应、药物相互作用等方面进行全面深入的探讨，以期为广大临床医生提供有益的参考和借鉴。本文也期望能够促进内酰胺类抗生素与内酰胺酶抑制剂合剂在临床实践中的合理应用，提高抗生素的治疗效果，降低耐药性的风险，保障患者的用药安全。
二、内酰胺类抗生素概述
内酰胺类抗生素，也称为β-内酰胺类抗生素，是一类广泛应用于临床的抗菌药物。这类药物的主要作用机制是通过抑制细菌细胞壁的合成，从而达到杀菌或抑菌的目的。β-内酰胺类抗生素主要包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类等多个亚类。 自首个内酰胺类抗生素青霉素问世以来，这类药物在感染性疾病的治疗中发挥了重要作用。随着药物研发的深入，新型的内酰胺类抗生素不断涌现，其抗菌谱更广，对耐药菌的活性更强，不良反应也更少。
然而，随着抗生素的广泛使用，细菌对内酰胺类抗生素的耐药性也逐渐增强，这成为了全球公共卫生面临的一大挑战。为了应对这一挑战，研究人员在开发新型内酰胺类抗生素的同时，也在探索如何通过联合用药、优化治疗方案等方式，提高内酰胺类抗生素的临床治疗效果。
内酰胺类抗生素酶抑制剂合剂的出现，为解决这一问题提供了新的思路。酶抑制剂能够抑制细菌产生的β-内酰胺酶，从而保护内酰胺类抗生素免受水解失活，增强抗生素的抗菌活性。通过合理的合剂组合，可以进一步拓宽内酰胺类抗生素的抗菌谱，提高其对耐药菌的治疗效果。
因此，对于内酰胺类抗生素及其酶抑制剂合剂的临床应用，需要制定科学、规范的专家共识，以指导临床医师合理、有效地使用这些药物，提高治疗效果，减少耐药性的发生，保障患者的用药安全。
产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌的治疗进展 2
产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌的治疗进展
产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌（ESBL-EC）是一种对大多数β-内酰胺类抗生素产生耐药性的肠道细菌。ESBL-EC引起的感染在临床上日益增多，且越来越难以治疗。本文将介绍ESBL-EC的治疗进展，包括抗菌药物的应用、联合用药、新型抗菌药物以及其他治疗手段，以期为临床医生提供一些参考和借鉴。
一、抗菌药物的应用
目前，对于ESBL-EC感染，临床上常用的抗菌药物有头孢噻肟、头孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星等。由于ESBL-EC对这些抗菌药物产生了耐药性，因此单一使用这些抗菌药物往往难以取得良好的疗效。而且，长期使用这些抗菌药物还容易诱导耐药菌株的产生，因此必须慎重使用。
二、联合用药
针对ESBL-EC的感染，联合用药是一种常用的治疗策略。联合用药旨在通过不同的抗菌机制互补，达到更好的治疗效果。头孢哌酮-舒巴坦和左氧氟沙星的联合应用，可以通过抑制β-内酰胺酶和破坏细菌DNA合成，从而有效对抗ESBL-EC感染。
三、新型抗菌药物
近年来，一些新型抗菌药物的应用为治疗ESBL-EC感染提供了新的选择。一种名为“头孢替汀-甲氧西林”（Ceftazidime-Avibactam）的联合制剂备受关注。头孢替汀是一种第三代头孢菌素，而甲氧西林是一种β-内酰胺酶抑制剂，通过联合使用可以对抗ESBL-EC产生的β-内酰胺酶，恢复头孢替汀的抗菌活性，从而有效治疗感染。
四、其他治疗手段
除了抗菌药物的应用外，一些其他治疗手段也被应用于治疗ESBL-EC感染。尤其是重点强调了免疫增强疗法的应用。免疫增强疗法通过调节和增强机体免疫功能，帮助机体更好地对抗细菌感染。特定的免疫球蛋白制剂可以在一定程度上增强机体对细菌的抵抗力，辅助治疗ESBL-EC感染。
ESBL-EC感染的治疗相对较难，需要综合考虑个体情况和实验室检测结果，选择合适的治疗方案。未来，随着科学技术的不断进步，相信会有更多更有效的治疗手段出现，更好地帮助医生应对ESBL-EC感染。
β-内酰胺的研究进展
２００７年第３期 甘肃石油和化工 ２００７年９月
Ｊ５『一内酰胺的研究进展
吴结丰，徐利敏
（湖北省化学研究院， 湖北武汉４３００７４）
摘要：主要介绍了近年来 一内酰胺立体选择合成方面的研究进展，同时对其在抗生素与胆
固醇吸收抑制剂方面的应用也作了简短的介绍。
关键词： 一内酰胺；合成；应用
由于 一内酰胺环具有优良的抗菌活性，因此无论是天然的还是合成的卢一内酰胺类化合物在 药用方面都具有举足轻重的地位…。对于它们的开发研究可以追溯到１９２９年青霉素的发现，但是对
新合成方法的追求以及对已知方法的改良，并且应用它们来合成新化合物仍可以说是方兴未艾。而
现在，人们的兴趣已经转移到开发立体选择合成法上。近年来， 一内酰胺除在抗生素方面的广泛应
用外，还被用作合成各种生物活性化合物的合成上，以及用作胆固醇吸收抑制剂［ Ｊ和霉抑制剂［６］６，
这些都大大促进了对它们的合成开发研究【７，８Ｊ。２Ｏ世纪９Ｏ年代后期，很多小组陆续报道了合成 一
内酰胺的新方法［９ 驯，以及应用已知方法合成具有潜在生物活性的新化合物。２０００年，Ｔｅｔｒａｈｅ—
ｄｒｏｎ５６卷３１期整期都用来报道 一内酰胺的合成与应用，显示了这类化合物的重要性。
１ Ｊ８｝一内酰胺的合成
一内酰胺具有广泛的应用价值，对于它的合成研究，人们也是不遗余力，已经有多种经典的合
成方法，如：Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ反应、Ｇｉｌｍａｎ—Ｓｐｅｅｔｅｒ反应、Ｋｉｎｕｇａｓａ反应、环化和酰胺衍生物的化学转移，
下面对这些方法作了归纳。
１．１ Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ反应
Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ反应是合成 一内酰胺最常见的方法，最近Ｐａｌｏｍｏ等对此进行了评论，此反应条件温
和，原料简单易得，反应是利用烯酮和亚胺之间的［２ｔ２］环加成，最近１Ｏ年也开始利用微波进行反 应［１５，１ ６Ｉ。
＼Ｃ一。＋ Ｈ＞：／ 一
Ｉ
Ｓｃｈｅｎｍｅ １
近年来流行的是利用Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ反应进行 一内酰胺的立体选择合成，可以利用手性胺、手性
强效β—内酰胺类抗生素制剂的应用进展
中华临床医药２００２年第３卷第３期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎ￣ｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎ￣２００２，Ｖｏ１．３，Ｎ０．３ ・６１・
强效Ｂ一内酰胺类抗生素制剂的应用进展
武汉大学医学院黄石市中心医院４３５０００ 舒成仁 湖北省药品监督管理局４３００７１ 黎幼龙
［文章编号］ １５６２—９０２３（２００２）一０３—００６１—０２
近年来．Ｂ一内酰胺类抗生素药物的应用额度越来越高． 加之不适当的用药方法和细菌自身遗传物质的不断变异，导 致临床感染菌对且一内酰胺类抗生素耐药的菌株越来越多。
研发且一内酰胺类抗生素强效｛目Ｉ剂尤为必要．目前市场上出现
了一系列的抗耐药的强效制剂或其他作用机制的且一内酰胺 类抗生素增效制剂，用于克服耐药．缩短疗程．降低治疗费 用．取得明显效果，也有一些有前景的产品正在开发之中。
本文就这些制剂的组方原则、增效机理及临床应用做一综述。 １ 蛆方厦剜与增效机理的研究
Ｌ １靶向｛目Ｉ剂的开发长期咀来，人 碍 抗感染药物的临床
抗苗谱和体外杀菌率都根重视．而对 和剂型研究却重视不够。胞内感染经典疗法的频频失败引起 了人 １对靶向制剂的注意。近几年的研究发现．适当改良的
药物剂型能更好地发挥且一内酰胺类抗生素的抗菌效能．研究 报道，在急、慢性感染中，氨苄西林的脂质体比游离药物有
效．氨苄西林纳米粒对鼠沙门苗病的抗菌效应比游离氨苄西 林增加１２０倍；又如哌拉西林脂质体能够保护药物不被Ｂ一
内酰胺酶水解。目前，且一内酰胺类抗生素的以纳米粒和胎
质体等为载体的靶向制剂的开发．拓宽了且一内酰胺类抗生素 增效制剂的研发途径 。
１．２且一内酰胺类抗生素的体内代谢途径的研究 且一内酰 胺类抗生素特别是青霉素类药物大多通过肾持出体外，肾小 管环境和药物捧泌通道影响药物的正常代谢．亚胺碱霉素类 高效且一内酰胺类抗生素．对细菌产生的且一内酰胺酶极为稳
定，与细菌ＰＢＰＳ的亲和力也大于其他且一内酰胺类。缺点就 是部分品种的肾内不稳定性，加入稳定组分制成复方制剂可
CTX—M型超广谱β-内酰胺酶研究进展
CTX—M型超广谱β-内酰胺酶研究进展
冯建昆;吕婧玉;冯建英;张海清
【摘 要】近年来，由于第三代头孢菌素和单环β-内酰胺抗菌药物的开发和广泛使用，许多细菌产生质粒介导的能水解头孢噻肟等第三代头孢及氨曲南等单胺类抗生素的超广谱β-内酰胺酶（extended—spectrum D—lactamases，ESBLs），尤其是CTX-M型ESBLs，呈逐年增加的趋势，目前在世界各地广泛、快速地传播，甚至在局部地区出现爆发流行。本文就CTX-M型ESBLs的起源、流行病学、遗传特性和遗传背景进行综述。
【期刊名称】《广东畜牧兽医科技》
【年(卷),期】2012(037)006
【总页数】4页(P4-6,17)
【关键词】CTX-M型ESBLs;流行病学;遗传特性;遗传背景
【作 者】冯建昆;吕婧玉;冯建英;张海清
【作者单位】河南农业大学牧医学院,河南郑州450002;河南农业大学牧医学院,河南郑州450002;鹤壁市畜牧局,河南鹤壁458030;鹤壁市畜牧局,河南鹤壁458030
【正文语种】中 文
【中图分类】S816.73
CTX-M型ESBLs的结构基因有876个核苷酸，编码291个氨基酸，分子量为28kD（Toho-2除外，它由289个氨基酸残基组成）。已发现的这些CTX-M型ESBLs的等电点(pI)范围为7.4～9.0[1]。另外，TEM型和SHV型ESBLs是在广谱酶TEM-1、2和SHV-1的基础上发生1～4个氨基酸的突变而来，而CTX-M型ESBLs没有相应的广谱酶基础，目前认为其超广谱活性可能是其本质特征而不是几个位点突变的结果。据有关报道，CTX-M型和TEM型或SHV型的同源性较低，仅为40%[2]。目前发现的的CTX-M型ESBLs种类超过107种，根据其氨基酸序列的差异（大于94%的相同序列认为是一个群，小于90%的相同序列认为是不同的群）分为5个群[3]：CTX-M-1 群 包 括 CTX-M-1、CTX-M-3、CTX-M-10、CTX-M-12、CTX-M-15、FEC-1、CTX-M-22、CTX-M-23、CTX-M-28、CTX-M-55 和 CTX-M-79；CTX-M-2 群包括CTX-M-2、CTX-M-4、CTX-M-4L、CTX-M-5、CTX-M-6、CTX-M-7、CTX-M-20 和 Toho-1；CTX-M-8 群 包 括CTX-M-8；CTX-M-9 群 包 括 CTX-M-9、CTX-M-13、CTX-M-14、CTX-M-16、CTX-M-17、CTX-M-19、CTX-M-21、CTX-M-27、Toho-2 和 CTX-M-24；CTX-M-25 群包括CTX-M-25和CTX-M-26。
金属β-内酰胺酶研究进展
．１０６２． 安徽医药Ａｎｈｕｉ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００７ Ｄｅｃ；１１（１２）
金属Ｂ－内酰胺酶研究进展
胡元生，温和
（安徽省合肥市第一人民医院检验科，安徽合肥２３００６１）
摘要金属ｐ一内酰胺酶是ｐ一内酰胺酶中的Ｂ亚群，带有该酶的细菌表现为碳青霉烯类抗生素的耐药，该基因可通过染色体和
转移基因在不同种细菌问传递，造成广泛耐药。本篇综述从金属ｐ一内酰胺酶的分类、分子结构、抑制剂，检测方法，流行病学特
点和ＭＢＬ阳性的革兰阴性杆菌感染的处理等方面加以阐述：
关键词：金属ｐ一内酰胺酶，ｐ一内酰胺酶，细菌耐药
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｍｅｔｏｌｌａ一１３－Ｌａｃｔａｍａｓｅ
ＨＵ Ｙｕａｎ—ｓｈｅｎｇ．ＷＥＮ Ｈｅ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂ，ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈｅｆｅｉ ２３００６ １，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｍｅｔａｌｌｏ—Ｂ—Ｌａｃｔａｍａｓｅ ｉＳ ｔｈｅ ｓｕｂ—ｃｌａｓｓ Ｂ ｏｆ Ｂ—Ｌａｃｔａｍａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｂａｃｔｅｒｉａ ｗｉｔｈ ｉｔ ｗｉｌｌ ｓｈｏｗ ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｏｆ
ｃａｒｂｏｐｅｎｅｍｓ．Ｔｈｅ ｌａｃｔａｍａｓｅ ｃａｎ ｂｅ ｔｒａｎｓｍｉｔｅｄ ａｍｏｎｇ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｔｒａｉｎｓ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａ ａｎｄ ｓｐｒｅａｄ ｂｙ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ａｎｄ ｔｒａｎｓｍｉｔｅｄ ｇｅｎｅ．
Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｃｕｓｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｔｅｓｔｉｎｇ，ｔｈｅ ｆｅａｔｕｒｅ ｏｆ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｒｅａｔ—