2型糖尿病药物治疗的分子机制
以不 同程 度 的胰 岛 素 分 泌 不 足 和 伴 胰 岛 素抵 抗 为主 要 致 病 机 制 的 ２型 糖 尿 病 已成 为 国 内外 研 究 热 点 。随 着 分子 生 物 学研 究 的 深入 ， ２型 糖 尿 病 发 病 中 的一 些 关键 机 制 ， 如 葡 萄 糖 依 赖 的胰 岛 素 分 泌 功 能 受损 、 脂毒 性 、 肌 肉组 织 的胰 岛 素 抵 抗 正 成 为 药 物 治 疗的靶 点 。主要 的药 物 研 究 涉 及 以下 几 个 方 面 ： １ ． 减 少 肝 脏葡 萄 糖 的产 生 ；２ ． 增 加 葡 萄 糖 依 赖 的 胰 岛素分泌 ； ３ ． 通 过 特 定 的分 子 位 点 作 用 于胰 岛 素 信 号通 路 ； ４ ． 针 对 肥胖 和改 善 脂质 代 谢 ， 增 进 胰 岛 素 作 用（ 或分泌） 。
ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｉ ｅ ｓ ｆ ｏ ｒ ｔ ｈ ｉ ｓ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｗ ｅ ｒ ｅ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ａ ｂ ｓ ｅ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ ｄ ｅ ｆ ｉ ｎ ｅ ｄ ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｓ ．Ｅ ｍｅ ｒ ｇ ｉ ｎ ｇ ｋ ｎ ｏ ｗｌ ｅ ｄ ｇ ｅ ａ ｂ ｏ ｕ ｔ ｔ ｈ ｅ ｋ ｅ ｙ ｍｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍｓ ，ｓ ｕ ｃ ｈ ａ ｓ ｔ ｈ ｅ ｉ ｍｐ ａ ｉ ｒ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｇ ｌ ｕ ｃ ｏ ｓ ｅ － ｓ ｔ ｉ ｍｕ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ ｓ ｅ ｃ ｒ ｅ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｌ ｉ ｐ ｏ ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｉ ｔ ｙ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｒ ｏ ｌ ｅ ｏ ｆ ｍｕ ｓ －
致 胰 岛 素抵 抗 的 机 理包 括 ： 抑制 肌肉 、 脂 肪 细 胞 胰 岛 素 受 体 活性 和 胰 岛素 受 体 底 物 （ Ｉ Ｒ Ｓ ） 酪氨酸磷酸化 ， 抑制 Ｐ Ｉ 一 ３ Ｋ活性 ， 抑 制肌 细 胞 葡萄 糖 运 载子 ４蛋 白表 达 。近 年 发现 ， Ｔ Ｎ Ｆ － ０ 【 激活 Ｉ Ｋ Ｋ也产生胰岛素抵抗 ， 而抑制 ｜ Ｋ Ｋ可 逆 转 胰 岛 素 抵 抗 ， 此 为 胰 岛 素 抵 抗 药 物 治 疗 的 新靶 点 ； 同样 ， 游 离 脂 肪 酸 可 增 高 激 活 的 蛋 白激 酶 Ｃ ． ０通 路 （ Ｐ Ｋ Ｃ ０） ， 导 致 肝 胰 岛 素 的摄 取 、 结 合 和降 解减 少 ， 引起 胰 岛 素抵 抗 。 浆细胞膜 糖蛋 白 一１ 浆细 胞膜 糖 篮 白 一１ （ Ｐ Ｃ ． １ ） 是 一 穿 膜糖 蛋 白 ， 存在 于多种组织 ， 具 有 磷 酸 二脂 酶 和焦 磷 酸 酶 活 性 ， 可 抑 制 胰 岛 素 受 体 酪 氨 酸 激 酶 活 化 和下 游 信 号 转 导 。 胰 岛 素 抵 抗 患 者 和 正 常 人 相 比， 前 者成 纤 维纤 维 中 Ｐ Ｃ ． １表达 明显 增 高 。 研 究
１ ｍｉ ｎ ） ， 但 应用 改 良 的不 被 Ｄ Ｐ － Ｉ Ｖ降 解 的 Ｇ Ｌ Ｐ 一 １肽 激
拮抗 剂 的早 期 临 床 应 用 已在 进 行 中 ， 并 取 得 一 定 的
疗 效 。
增加 葡 萄糖刺激 的胰 岛素分 泌
有大 量 的证 据 表 明 在 糖 尿 病 发病 早 期 即存 在 Ｂ
细 胞功 能 缺 陷 。 目前 使 用 的磺 脲 类 和 其 他 的 促 胰 岛
减 少 肝 糖 产 生
录， 包括 Ｃ Ｒ Ｅ结 合 蛋 白等 ； 与 ｐ细 胞 膜 上 的 Ｇ 蛋 白 偶联 受 体 结 合 ， 促 进 葡 萄糖 刺激 的胰 岛素 分 泌 。选 择性 破坏 Ｇ Ｌ Ｐ ． １或 Ｇ Ｉ Ｐ受 体 基 因 ， 产 生 葡 萄 糖 依 赖 的胰 岛 素分 泌 功 能 受 损 的 表 型 一 。此外 ， Ｇ Ｌ Ｐ － １抗 糖 尿 病 的机 制 还 包 括 抑 制 胃排 空 ， 减 少 胰 高 糖 素 分 泌， 抑 制 食 欲 和 摄 食 。在 人 体 给 予 外 源 性 Ｇ Ｌ Ｐ － ｌ或 从 蜥 蜴 毒液 中提取 的 Ｇ Ｌ Ｐ ． １激 动 剂 （ ｅ ｘ ｅ ｎ ｄ ｉ ｎ ４ ） ， 可 以
【 关键词 】２型糖 尿病 ； 药 物治疗 ； 分子 机制 【 中圈分 类号 】 Ｒ ５ ８ ７ ． １ 【 文献标 识码 】Ａ
Ｄｒ ｕｇ Ｔａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｓ ｆ ｏ ｒ Ｔｙ ｐｅ ２ Ｄｉ ａ ｂｅ ｔ ｅ ｓ
ＬＩ Ｎ Ｙｕ ｎ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗｅ ｒ ，Ｓ ＯＮＧ Ｈｕ ａ ｉ ． ｄ ｏ ｎ ｇ ｒ ｅ ｖ ｉ ｓ ｅ ｒ
维普资讯
Ｎ Ｏ ． ２
林 云 ： ２型糖 尿病药物 治疗的分 子机制
岛素 的生 物 合 成 ， 兴 奋 从 胰 岛 素 基 因转 录 到 蛋 白 合
成 的多 个 步 骤 ， 上 调 与胰 岛 素 分 泌 相 关 的 基 因 的转
（ Ｐ Ｉ Ｐ ３ ） ， 由磷 脂 酰 肌 醇 一３激 酶 （ Ｐ Ｉ 一 ３ Ｋ） 受胰 岛 素 激 活 后 产生 ， 能直接与 Ｐ Ｉ ． ３ Ｋ下游 的下 游信 号 分 子结 合
肝 脏 是维 持 血 糖 浓 度 稳 定 的重 要 器 官 。选 择性 作用 于 糖 原合 成 、 分 解 及 糖 异 生 过 程 中 的关 键 酶 。 如
【 作者简 介】 林 云（ １ ９ ７ １ 一 ） ， 女， 上海人 ， 主治医师 ， 硕 士生
素 分 泌剂 ， 通过阻断 Ａ Ｔ Ｐ敏感 的 Ｋ离子 通 道 作用 ， 在
抑 制 能 量 摄 入 。 相 反 ， 输入 Ｇ Ｌ Ｐ － １拮 抗 剂 （ ｅ Ｘ －
并 产 生 多种 生 物学 效 应 。在 对 杂 合 的 Ｓ Ｈ Ｉ Ｐ ２基 因 敲
除小 鼠的研 究 中 发现 ， 胰 岛素 敏感 性 著增 强 。 Ｉ ＫＢ激 酶 胰 岛 素 受 体底 物 （ Ｉ Ｒ Ｓ ） 除 了受 到 受 体 Ｂ亚基 酪 氨 酸 自身 磷 酸 化 调 节 外 ， 还 受 丝 氨 酸／ 苏
Ｉ Ｋ Ｋ基 因敲 除小 鼠胰 岛 素敏 感性 增 强 。
肿瘤 坏 死 因子 － 仅 肿 瘤 坏 死 因子 ． ０ 【 （ Ｔ Ｎ Ｆ 一 ０ 【 ） 导
ｅ ｎ ｄ ｉ ｎ ９ ． ３ ９氨 基 化 合物 ） 则 不 利 于餐 后 血 糖 的控 制 。 。 。 由于 二 肽酶 ４ （ Ｄ Ｐ ． Ｉ Ｖ） 能迅速 降解氨基末端 ， 因 此 Ｇ Ｌ Ｐ ． １和 Ｇ Ｉ Ｐ的应 用受 到 一定 的 限制 （ ｔ １ ／ ２ —
葡 萄糖 一６一磷 酸 酶 、 果糖 １ ． ６二 磷 酸 酶 、 糖 原 磷 酸 化酶 可 以 降低 血 糖 … 。胰 高糖 素 通 过促 进 肝 糖 原 分 解 和糖 异 生 作 用 而 升 高 血 糖 ， 应 用 受 体 拮 抗 剂 或 中 和抗 体 可 以拈 抗 高 血 糖 。一 些 非 肽 胰 高 糖 素 受 体
Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ，Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ ２ ０ ０ ０ ２ ５ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ａｌ ｏ ｎ ｇ ｗｉ ｔ ｈ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｅ ｖ ａ ｌ ｅ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ ｔ ｙ ｐ ｅ ２ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｔ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｆ ｐ ｏ ｐ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｅ ｎ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｗ ｏ ｒ ｌ ｄ ｗ ｉ ｄ ｅ，ｔ ｈ ｅ ｍｅ ｃ ｈ ａ －
缺 乏 高血 糖 的情 况 下 仍 能 刺 激 胰 岛 素 的分 泌 。 更 为
合 理 的药 物 应该 是 纯 粹 以 葡 萄 糖 依 赖 的方 式 增 加 胰
岛素 的分 泌 。
内源 性 的肽 类 激 素
类 胰 高糖 素 肽 一１ （ Ｇ Ｌ Ｐ ． １ ）
和抑 胃肽 （ Ｇ Ｉ Ｐ ） 这 两 种激 素 的 主 要 机 制 包括 ： 促 进 胰
ｃ ｌ ｅ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｔ ｏ ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ ｓ ｅ ｃ ｒ ｅ ｔ ｉ ｏ ｎ ｈａ ｓ ｂ ｅ ｃ ｏｍｅ ｔ ｈｅ ｏｃ ｆ ｕ ｓ ｏ ｆ ｄｒ ｕ ｇ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ．
Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄｓ： ｔ ｙ ｐ ｅ ２ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ； ｄ ｕｇ ｒ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ； ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｍｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ
（ Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｇ ｅ ｒ ａ ｔ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｆ ｏ Ｅ ｎ ｄ ｏ ｃ ｒ ｉ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ，Ｒ ｕ Ｑ ｉ ｎ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ，Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ Ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ
・
综 述 ・
２型 糖 尿 病 药 物 治 疗 的 分 子 机 制
林 云 综 述 ， 宋怀 东 审校
２ ０ ０ ０ ２ ５； 上海市 内分泌研 究所 ）
（ 上 海 第 二 医 科 大 学 瑞 金 医 院 老 年 病 科 ，上 海
【 摘
要 】随 着世界范 围内 ２型糖 尿病 的流行与人 口老龄化 ， 以胰 岛素分泌 不足 和伴 胰岛素抵 抗为 主要 致病 机制 的 ２型糖 尿病
氨 酸 磷 酸 化 的 影 响 。 有 研 究 发现， Ｉ Ｋ Ｂ 激 酶
（ Ｉ Ｋ Ｋ） 能 增 强 蛋 白丝 氨 酸／ 苏氨酸磷 酸化 ， 阻 碍胰 岛 素刺激下 的 Ｉ Ｒ Ｓ蛋 白 酪 氨 酸 磷 酸 化 ， 使 胰 岛 素 信 号
Байду номын сангаас
转 导受 阻 ， 引 发 胰 岛 素抵 抗 。实 验 。 表明， 杂 合 的
已成 为国内外研 究热点。但 是许多现有的 ２型糖尿病的药物治疗 的分子 机制 尚不 明确 。随着分 子生物 学研究 的开展 及对 ２型糖
丁-双胍 结构式 -回复
丁-双胍结构式-回复【丁双胍结构式】丁双胍是一种口服降血糖药物，被广泛应用于治疗2型糖尿病。
本文将从丁双胍的分子结构、作用机制、临床应用以及不良反应等方面，详细介绍丁双胍这一药物。
一、分子结构丁双胍的分子式为C8H17N5O5，相对分子量为225.25。
其化学名称为N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide，结构式如下所示：（在此插入丁双胍的结构式）二、作用机制1. 抑制肝糖原的合成：丁双胍通过抑制肝葡萄糖释放，减少肝脏合成葡萄糖的速率，从而降低了血糖水平。
2. 提高周围组织对葡萄糖的敏感性：丁双胍可增加周围组织对葡萄糖的摄取和利用，促进葡萄糖的进入细胞，减少血糖浓度。
3. 调节胰岛素释放：丁双胍能够提高胰岛细胞的敏感性，使胰岛素的分泌得到调节，从而减少胰岛素的过量释放，防止低血糖的发生。
三、临床应用丁双胍是治疗2型糖尿病患者常用的一线口服降糖药物。
它可以单独使用，也可以与其他口服降糖药物或胰岛素联合使用。
丁双胍在糖尿病的治疗中有如下作用：1. 降低血糖：丁双胍通过抑制肝糖原合成和提高周围组织对葡萄糖的敏感性，能有效降低血糖水平。
2. 控制体重：相比于其他降糖药物，丁双胍不会引起明显的体重增加，甚至有可能减轻体重。
这使得它成为肥胖糖尿病患者的首选药物。
3. 改善胰岛素抵抗：丁双胍可减少胰岛细胞分泌胰岛素的负荷，改善胰岛素对组织的敏感性，从而减少胰岛素抵抗的发生。
四、不良反应尽管丁双胍是一种相对安全的药物，但仍然存在一些不良反应，如下所示：1. 胃肠道反应：包括恶心、呕吐、腹泻、腹胀等。
这些反应通常在开始使用药物时较为明显，但随着治疗的继续，会逐渐减轻。
建议在饭后服用药物，或者逐渐增加剂量，以降低胃肠道反应的发生。
2. 乳酸性酸中毒：这是一种较为严重的并发症，尽管发生的罕见，但可能导致死亡。
乳酸性酸中毒的发生与丁双胍的剂量过大、肾功能障碍等因素有关。
患者在使用丁双胍时应定期检查肾功能，并且避免肾功能不全的患者使用该药物。
基于网络药理学和分子对接技术探讨玫瑰花黄酮治疗2_型糖尿病的作用机制
㊀基金项目:平阴县特色产业发展项目(Ｎｏ.７３０１３４)作者简介:王天煜ꎬ男ꎬ研究方向:网络药理学与分子对接研究ꎬＥ－ｍａｉｌ:１３６９１４９２７６＠ｑｑ.ｃｏｍ通信作者:赵盼ꎬ女ꎬ博士ꎬ副教授ꎬ研究方向:中药药效物质基础研究ꎬＴｅｌ:０５３１－８９６２８１７２ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｚｈａｏ.ｐａｎ.ｐａｎ＠１６３.ｃｏｍ基于网络药理学和分子对接技术探讨玫瑰花黄酮治疗２型糖尿病的作用机制王天煜１ꎬ于慧１ꎬ邢中夫１ꎬ康璇１ꎬ刘红燕１ꎬ孙久兰２ꎬ赵诗阳２ꎬ赵盼１(１.山东中医药大学ꎬ山东济南２５０３５５ꎻ２.平阴县特色产业发展中心ꎬ山东平阴２５０４００)摘要:目的㊀以网络药理学和分子对接技术作为分析方法ꎬ探究玫瑰花黄酮类成分在防治糖尿病中的作用机制ꎮ方法㊀采用ＴＣＭＳＰ㊁ＧｅｎｅＣａｒｄｓ和ＤｉｓＧｅＮＥＴ数据库获取活性成分和疾病靶点ꎬ并绘制Ｖｅｎｎｙ图ꎻ使用Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３.９.０软件制作靶标图ꎻＳｔｒｉｎｇ构建ＰＰＩ蛋白网络ꎻＤＡＶＩＤ进行ＧＯ和ＫＥＧＧ富集分析ꎻＳＹＢＹＬ－Ｘ２.０和ＰＹＭＯＬ进行分子对接验证及展示ꎮ结果㊀玫瑰花黄酮１１个活性成分通过调控２０７个糖尿病相关的疾病靶点ꎬ产生了６６７对活性成分－靶点关系ꎬ其中山柰酚㊁槲皮素㊁芹菜素等成分通过调控Ｐａｔｈｗａｙｉｎｃａｎｃｅｒ㊁ＡＧＥ－ＲＡＧＥ㊁ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ等通路防治糖尿病ꎻ分子对接显示活性成分与糖尿病核心靶点具有较好的结合活性ꎮ结论㊀本研究系统揭示了玫瑰花黄酮防治糖尿病 活性成分－靶点 的复杂关系ꎬ为玫瑰花用于治疗２型糖尿病的作用机制提供了理论依据ꎮ关键词:玫瑰花ꎻ黄酮ꎻ网络药理ꎻ分子对接ꎻ２型糖尿病中图分类号:Ｒ２８５㊀文献标志码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２３)０７－０４４６－００７ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２３.０７.００３Ｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｏｓｅｆｌａｖｏｎｏｉｄｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｂａｓｅｄｏｎｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＷＡＮＧＴｉａｎｙｕ１ꎬＹＵＨｕｉ１ꎬＸＩＮＧＺｈｏｎｇｆｕ１ꎬＫＡＮＧＸｕａｎ１ꎬＬＩＵＨｏｎｇｙａｎ１ꎬＳＵＮＪｉｕｌａｎ２ꎬＺＨＡＯＳｈｉｙａｎｇ２ꎬＺＨＡＯＰａｎ１(１.ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＪｉｎａｎ２５０３５５ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃＩｎｄｕｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｅｎｔｅｒｏｆＰｉｎｇｙｉｎＣｏｕｎｔｙꎬＰｉｎｇｙｉｎ２５０４００ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｏｓｅｆｌａｖｏｎｏｉｄｓｉｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｂｙｎｅｔ￣ｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀ＴＣＭＳＰꎬＧｅｎｅＣａｒｄｓꎬａｎｄＤｉｓＧｅＮＥＴｄａｔａｂａｓｅｓｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｏｂｔａｉｎａｃｔｉｖｅｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓａｎｄｄｉｓｅａｓｅｔａｒｇｅｔｓꎬａｎｄＶｅｎｎｙｐｌｏｔｓｗｅｒｅｄｒａｗｎꎻＵｓｉｎｇＣｙｔｏｓｃａｐｅ３.９.０ｓｏｆｔｗａｒｅｔｏｃｒｅａｔｅｔａｒｇｅｔｍａｐｓꎻＳｔｒｉｎｇｔｏｃｏｎｓｔｒｕｃｔＰＰＩｐｒｏｔｅｉｎｎｅｔｗｏｒｋꎻＤＡＶＩＤｆｏｒＧＯａｎｄＫＥＧＧｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓꎻＳＹＢＹＬ－Ｘ２.０ａｎｄＰＹ￣ＭＯＬｐｅｒｆｏｒｍＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｄｉｓｐｌａｙ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ｅｌｅｖｅｎａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｒｏｓｅｆｌａｖｏｎｅｐｒｏｄｕｃｅｄ６６７ｐａｉｒｓｏｆａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｔａｒｇｅｔｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ２０７ｄｉｓｅａｓｅｔａｒｇｅｔｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｄｉａｂｅｔｅｓ.ＩｔｓｋａｅｍｐｆｅｒｏｌꎬＱｕｅｒ￣ｃｅｔｉｎꎬＡｐｉｇｅｎｉｎａｎｄｏｔｈｅｒｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｐｒｅｖｅｎｔｅｄａｎｄｔｒｅａｔｅｄｄｉａｂｅｔｅｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＰａｔｈｗａｙｉｎｃａｎｃｅｒꎬＡＧＥ－ＲＡＧＥꎬＰＩ３ＫＡｋｔａｎｄｏｔｈｅｒｐａｔｈｗａｙｓꎻＭａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｈａｄｇｏｏｄｂｉｎｄｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙｔｏｔｈｅｃｏｒｅｔａｒ￣ｇｅｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓ.Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀Ｔｈｉｓｓｔｕｄｙｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｌｌｙｒｅｖｅａｌｅｄｔｈｅｃｏｍｐｌｅｘｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅ"ａｃｔｉｖｅｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｔａｒ￣ｇｅｔ"ｏｆｒｏｓｅｆｌａｖｏｎｏｉｄｓｉｎｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｄａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｏｓｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＲｏｓｅꎻＦｌａｖｏｎｅꎻＮｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎻＭｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇꎻＴｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ㊀㊀糖尿病(ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓꎬＤＭ)是一组由胰岛素绝对或相对分泌不足ꎬ胰腺或(和)胰岛素利用障碍所引起的代谢紊乱性疾病ꎮ主要分为１型糖尿病(ｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓꎬＴ１ＤＭ)和２型糖尿病(ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓꎬＴ２ＤＭ)[１]ꎮ国际糖尿病联合会(ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＤｉａｂｅｔｅｓＦｅｄｅｒａｔｉｏｎꎬＩＤＦ)数据显示ꎬ截至２０２１年ꎬ中国有１.７亿成年人患有糖尿病ꎬ占全球患病人数的３１.７％ꎬ成为全球糖尿病患者最多的国家之一[２]ꎬ预计到２０３５年ꎬ全球糖尿病患者将达到５.９２亿[３]ꎮ目前ꎬ临床上治疗糖尿病的药物以西药为主ꎬ如瑞格列奈㊁伏格列波糖㊁阿卡波糖等ꎬ但此类药物在长期服用过程中有着明显的副作用如:肾功能障碍㊁恶心㊁呕吐㊁腹痛㊁腹泻等[４]ꎮ近年来ꎬ从天然药用植物中寻找和开发能有效治疗糖尿病的药物已成为新的研究热点ꎮ玫瑰为蔷薇科蔷薇属ꎬ多年灌木生植物ꎬ在我国各地均有种植ꎬ具有疏肝解郁㊁养血调经等功效[５]ꎮ现代研究表明玫瑰花中含有黄酮㊁挥发油㊁有机酸㊁多糖等多种化合物ꎬ其中黄酮类成分是主要活性成分之一ꎬ具有抗氧化㊁抗菌㊁降血糖㊁抗毒性㊁抗抑郁等作用[６]ꎮ周达等[７]通过体外小鼠实验证明了玫瑰花黄酮对四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠具有显著的降血糖作用ꎮ郭玉婷等[８]通过体外α－葡萄糖苷酶活性抑制实验证明玫瑰花对α－葡萄糖苷酶有较好的抑制作用ꎮ但其黄酮类成分降血糖作用机制仍不明确ꎮ网络药理学是基于系统生物学的理论ꎬ可以从整体考察 药物－靶点－疾病 之间的复杂网络关系[９]ꎬ对生物系统进行网络分析ꎬ选取特定信号节点进行多靶点药物分子设计的新学科ꎬ得到学界的广泛关注和应用ꎮ目前已有研究通过网络药理学方法ꎬ对玫瑰花与疾病之间的作用机制进行多通路的分析ꎬ如严宝飞等[１０]利用网络药理学初步探讨了玫瑰花的潜在药理作用及其机理ꎬ但未阐述玫瑰花治疗糖尿病的具体机制ꎮ因此本研究在此基础上以玫瑰花黄酮为研究对象ꎬ采用网络药理学方法探究玫瑰花黄酮多途径㊁多层次㊁多靶点间复杂的相互作用关系ꎬ旨在从天然产物中寻找能够有效治疗２型糖尿病的成分ꎬ为天然药物治疗２型糖尿病提供理论基础ꎮ１㊀材料与方法１.１㊀主要活性成分的建立㊀课题组前期对玫瑰花黄酮进行提取纯化并进行质谱定性检测ꎬ通过对照品比对以及查阅文献方式建立了玫瑰花黄酮化合物库ꎮ登录中药系统药理学技术平台数据库(ＴＣＭＳＰꎬｈｔｔｐ://ｔｃｍｓｐｗ.ｃｏｍ/ｔｃｍｓｐ.ｐｈｐ)[１１]ꎬ设置类别为 Ｃｈｅｍｉｃａｌｎａｍｅ ꎬ使用化合物英文名称作为关键词ꎬ收集整理活性成分的ＯＢ值和ＤＬ值ꎬ将整理出的化合物作为玫瑰花黄酮活性成分ꎮ将在Ｐｕｂ￣Ｃｈｅｍ数据库(ｈｔｔｐｓ://ｐｕｂｃｈｅｍ.ｎｃｂｉ.ｎｌｍ.ｎｉｈ.ｇｏｖ/)中获得的相应化合物的ＳＭＩＬＥＳｎａｍｅ输入到Ｓｗｉｓ￣ｓＴａｒｇｅｔＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎ(ｗｗｗ.ｓｗｉｓｓｔａｒｇｅｔｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ.ｃｈ)[１２]网站中ꎬ选择物种为 Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ ꎬ获取相应的基因靶点ꎬ建立最终的活性成分靶点数据库ꎮ１.２㊀疾病靶点的筛选㊀使用Ｄｉｓｇｅｎｅｔ数据库(ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｄｉｓｇｅｎｅｔ.ｏｒｇ)和ＧｅｎｅＣａｒｄｓ数据库[１３] (ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｇｅｎｅｃａｒｄｓ.ｏｒｇ/)以 ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｔｙｐｅ２ 为关键词筛选与２型糖尿病有关的疾病基因靶点ꎮ再将上述获得的化合物靶点与疾病靶点合并取交集ꎬ导入到Ｖｅｎｎｙ２.１.０(ｈｔｔｐｓ://ｂｉｏｉｎｆｏｇｐ.ｃｎｂ.ｃｓｉｃ.ｅｓ/ｔｏｏｌｓ/ｖｅｎｎｙ/)中ꎬ建立疾病 化合物共同靶点数据库ꎮ１.３㊀关键靶点的ＰＰＩ网络构建㊀为进一步了解玫瑰花黄酮成分治疗糖尿病靶点的相互作用ꎬ将整理得到的交集靶点导入到Ｓｔｒｉｎｇ(ｈｔｔｐｓ://ｃｎ.ｓｔｒｉｎｇ－ｄｂ.ｏｒｇ)中ꎬ设置物种种类为 Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ 构建ｐｐｉ靶点互作网络关系图ꎬ将结果以ｔｓｖ格式导出ꎬ导入到Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３.９.０中ꎬ选择 ＡｎａｌｙｚｅＮｅｔｗｏｒｋ 选项进行分析ꎬ最终以度(ｄｅｇｒｅｅ)值为依据ꎬ选择度值前十的靶点作为核心靶点ꎮ１.４㊀交集靶点的ＧＯ分析和ＫＥＧＧ通路分析㊀将疾病 化合物交集靶点导入ＤＡＶＩＤ数据库(ｈｔｔｐｓ://ｄａｖｉｄ.ｎｃｉｆｃｒｆ.ｇｏｖ/)[１４]中进行ＧＯ生物过程富集分析以及ＫＥＧＧ信号通路分析ꎬ登录 微生信 网站(ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ.ｃｏｍ.ｃｎ)选择 富集气泡图 ꎬ将ＧＯ分析和ＫＥＧＧ分析的结果以图片形式进行展示ꎮ１.５㊀活性成分与靶点分子对接㊀首先借助Ｃｈｅｍ３Ｄ软件对之前筛选出的化合物进行能量最小化处理ꎬ在ＰＤＢ数据库(ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ１.ｒｃｓｂ.ｏｒｇ)搜索α－淀粉酶(α－ａｍｙｌａｓｅ)的相关蛋白ꎬ选择５ｍｅｙ蛋白ꎬ下载其ｐｄｂ格式保存ꎬ去除水分子和配体ꎮ再通过ＳＹＢＹＬ－Ｘ软件将筛选出的玫瑰花黄酮化合物进行分子对接ꎬ得到相应的打分结果ꎬ最后运用Ｐｙｍｏｌ２.５.０将能量最低形态的化合物与蛋白对接结果进行可视化处理ꎬ以图片的形式导出并进行展示ꎮ２㊀结果与分析２.１㊀活性成分和作用预测靶点收集㊀课题组根据对照品比对及文献查询ꎬ得到玫瑰花黄酮提取物成分解析ꎬ选择槲皮素㊁芹菜素㊁金丝桃苷㊁落新妇苷㊁山柰酚－３－Ｏ－葡萄糖苷㊁橙皮苷㊁木犀草素㊁山柰酚㊁柚皮素㊁鸡豆黄素Ａ和樱黄素作为主要活性成分进行网络药理研究ꎬ并在ＴＣＭＳＰ网站中收集它们的ＯＢ和ＤＬ值ꎮ分别将以上１１种活性化合物名称输入到ＰｕｂＣｈｅｍ数据库中取得相应的ＳＭＩＬＥＳｎａｍｅꎬ再将ＳＭＩＬＥＳｎａｍｅ输入ＳｗｉｓｓＴａｒｇｅｔＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎ网站中ꎬ以 Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ 为调查的物种ꎬ获得各个化合物所对应的靶基因ꎬ建立化合物靶点库ꎮ２.２㊀疾病和化合物靶点的筛选㊀筛选出的１１种活性化合物在ＳｗｉｓｓＴａｒｇｅｔＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎ网站中共获得７７２个靶点ꎬ去除重复项后得到２４６个靶点ꎮ在ＤｉｓＧｅＮＥＴ数据库和ＧｅｎｅＣａｒｄｓ数据库中以 ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｔｙｐｅ２ 为关键词ꎬ以打分值大于４３为标准ꎬ去重后共检索出与２型糖尿病相关的基因靶点７５４８个ꎬ使用Ｖｅｎｎｙ２.１.０对疾病靶点与活性成分靶点进行维恩图绘制ꎬ得到共同靶点２０７个ꎬ见图１ꎬ其中靶点包括ＮＯＸ４㊁ＡＶＰＲ２㊁ＭＭＰ１３㊁ＰＩＫ３Ｒ１等ꎮ表１㊀玫瑰花黄酮活性成分及其参数编号化合物名称分子式口服生物利用度(％)类药性(ＤＬ)ＭＯＬ００４３２８柚皮素ｎａｒｉｎｇｅｎｉｎＣ１５Ｈ１２Ｏ５５９.２９０.２１ＭＯＬ００００９８槲皮素ｑｕｅｒｃｅｔｉｎＣ１５Ｈ１０Ｏ７４６.４３０.２８ＭＯＬ０００４２２山柰酚ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌＣ１５Ｈ１０Ｏ６４１.８８０.２４ＭＯＬ００４５７５落新妇苷ａｓｔｉｌｂｉｎＣ２１Ｈ２２Ｏ１１３６.４６０.７４ＭＯＬ０００００６木犀草素ｌｕｔｅｏｌｉｎＣ１５Ｈ１０Ｏ６３６.１６０.２５ＭＯＬ０００５１０鸡豆黄素ＡｂｉｏｃｈａｎｉｎＣ１６Ｈ１２Ｏ５２５.２１０.２４ＭＯＬ０００００８芹菜素ａｐｉｇｅｎｉｎＣ１５Ｈ１０Ｏ５２３.０６０.２１ＭＯＬ０００５６１山柰酚－３－Ｏ－葡萄糖苷ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ３ꎬ７－ｄｉ－Ｏ－ｒｈａｍｎｏｓｉｄｅＣ２１Ｈ２０Ｏ１１１４.０３０.７４ＭＯＬ００７９３０橙皮苷ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎＣ２８Ｈ３４Ｏ１５１３.３３０.６７ＭＯＬ００４３６８金丝桃苷ｈｙｐｅｒｏｓｉｄｅＣ２１Ｈ２０Ｏ１２６.９４０.７７ＭＯＬ０００４８６樱黄素ｐｒｕｎｅｔｉｎＣ１６Ｈ１２Ｏ５５.４１０.２４图１㊀玫瑰花活性成分靶点与糖尿病交集靶点２.３㊀ 药物成分 作用基因 网络图构建㊀将 ２.２ 项下收集到的化合物成分与其对应的靶点基因信息录入到Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３.９.０中生成 药物成分 作用基因 网络图ꎬ结果如图２所示ꎮ图中共有２１８个节点ꎬ６６７条边ꎬ节点之间的连线表明两者之间存在相互作用关系ꎬ连线越密集则两者关联度越高ꎮ其中ꎬ各化合物与编号之间的对应关系及各自匹配到的靶标数如表２所示ꎮ通过靶标数作为评价标准ꎬ可以分析得到槲皮素㊁芹菜素㊁橙皮苷㊁木犀草素㊁山柰酚㊁柚皮素的靶标数均较多ꎬ推测这些化合物可能在糖尿病的治疗或辅助治疗中发挥重要作用ꎮ表２㊀化合物编号及靶标数编号化合物靶标数Ｒ１槲皮素８６Ｒ２芹菜素９０Ｒ３金丝桃苷１９Ｒ４落新妇苷３１Ｒ５橙皮苷７９Ｒ６木犀草素８６Ｒ７山柰酚８６Ｒ８鸡豆黄素Ａ４５Ｒ９樱黄素４２Ｒ１０柚皮素８５Ｒ１１山柰酚－３－Ｏ－葡萄糖苷１８２.４㊀玫瑰花治疗糖尿病的作用靶点拓扑分析㊀使用Ｓｔｒｉｎｇ数据库构建ｐｐｉ靶点网络互作图ꎬ将 ２.２ 项下得到的疾病和化合物交集靶点导入Ｓｔｒｉｎｇ中ꎬ得到蛋白互作网络图(如图３所示)ꎬ其中ｎｕｍｂｅｒｏｆｎｏｄｅｓ＝２０７㊁ｎｕｍｂｅｒｏｆｅｄｇｅｓ＝２１４４㊁ａｖｅｒａｇｅｎｏｄｅｄｅ￣ｇｒｅｅ＝２０.７㊁ａｖｇ.ｌｏｃａｌｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ＝０.５２７㊁ｅｘ￣ｐｅｃｔｅｄｎｕｍｂｅｒｏｆｅｄｇｅｓ＝８５１ꎮ将所得结果以ＴＳＶ格式导出ꎬ使用Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３.９.０软件进行拓扑分析ꎬ以 ＡｎａｌｙｚｅＮｅｔｗｏｒｋ 选项中共有靶点的自由度㊁介数和中心性作为参考标准ꎬ结果发现ＡＫＴ１(ｄｅｇｒｅｅ＝１１１)㊁ＴＮＦ(ｄｅｇｒｅｅ＝１００)㊁ＶＥＧＦＡ(ｄｅｇｒｅｅ＝９２)等综合排名较高ꎬ具体情况如表３所示ꎬ表明这些靶点是玫瑰花黄酮成分治疗糖尿病的关键靶点ꎮ２.５㊀ＧＯ生物学功能富集分析㊀为进一步探究玫瑰花黄酮治疗糖尿病的多重作用机制ꎬ将２０７个共同靶点导入ＤＡＶＩＤ中进行ＧＯ富集分析ꎬ共得到富集结果２０８条ꎮ选择前２０条富集结果的生物过程(ｂｐ)㊁分子功能(ｍｆ)和细胞组成(ｃｃ)以气泡图的形式展示ꎬ如图４所示ꎮ其中ꎬ生物过程(ＢＰ)方面主要与蛋白质磷酸化㊁ＭＡＰ激活酶与丝裂原活化蛋白激酶(ＭＡＰＫ)的调控㊁蛋白酶信号传导的调节和细胞凋亡通路有关ꎻ分子功能(ＭＦ)方面主要与蛋白质丝氨酸/苏氨酸/酪氨酸激酶活性的调节㊁酶结合与ＡＴＰ结合㊁相同蛋白结合和蛋白磷酸酶结合等过程有关ꎻ细胞组成(ＣＣ)方面则主要涉及质膜的组成㊁细胞外泌体㊁细胞质和胞外区等ꎮ图２㊀玫瑰花 药物成分 作用基因网络图图３㊀ｐｐｉ蛋白网络互作图表３㊀ｐｐｉ核心靶点筛选结果序号名称自由度介数中心性１ＡＫＴ１１１１０.１０９５０.６６９９２ＴＮＦ１０００.０７４８０.６３８６３ＶＥＧＦＡ９２０.０５０６０.６２５０４ＥＧＦＲ８９０.０６７７０.６２１２５ＣＡＳＰ３８３０.０３９００.６０６５６ＥＳＲ１７７０.０４９８０.５８７４７ＳＲＣ７６０.０３８１０.５８２４８ＨＲＡＳ７４０.０３８６０.５７５８９ＰＴＧＳ２７００.０４６９０.５７２６１０ＦＮ１６６０.０１４３０.５５７１２.６㊀ＫＥＧＧ通路分析将２０７个共同靶点导入ＤＡＶＩＤ数据库进行ＫＥＧＧ通路分析ꎬ物种选择 Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ ꎬ共得到分析结果１８６条ꎮ将富集结果较显著的前２０条结果以富集气泡图的形式进行展示ꎬ如图５所示ꎬ图中圆圈的大小表示相关靶点在该通路富集的多少ꎬ越大代表通路越多ꎻ圆圈的深浅代表富集的程度ꎬ颜色越浅程度越高ꎮ其中癌症通路㊁脂质与动脉粥样硬化㊁糖尿病ＡＧＥ－ＲＡＧＥ信号通路和ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ信号通路富集程度较高ꎬ推测玫瑰花黄酮化合物主要是通过与这几条通路相互作用发挥治疗２型糖尿病的作用ꎮ图４㊀ＧＯ功能富集分析图２.７㊀分子对接结果㊀网络药理结果已经得出部分关键靶点玫瑰花治疗糖尿病方面所发挥的积极作用ꎬ于是为了进一步探究玫瑰花对人体内糖类分解酶的作用效果ꎬ选择α－淀粉酶的结晶复合物蛋白５ｍｅｙ与玫瑰花中活性成分进行分子对接ꎮ将对接结果以总打分值(ＴｏｔａｌＳｃｏｒｅ)作为评价标准ꎬ选择打分排名前十的化合物为对接结果较好的化学成分ꎬＴｏｔａｌＳｃｏｒｅ越高说明化合物分子与蛋白结合越稳定ꎮ筛选出的有效活性成分结果如表４所示ꎮ其中橙皮苷㊁落新妇苷㊁槲皮素等均与蛋白结合稳定ꎬ推测将会有不错的作用效果ꎮ将化合物与蛋白进行可视化展示ꎬ部分展示结果如图６所示ꎮ图５㊀ＫＥＧＧ富集结果气泡图表４㊀活性成分与靶标蛋白分子对接得分化合物ＴｏｔａｌｓｃｏｒｅＣｓｃｏｒｅ橙皮苷１１.８５０１０落新妇苷７.５３１０２山柰酚－３－Ｏ 葡萄糖苷６.４５７６３槲皮素５.６９５７２金丝桃苷５.５３８３０木犀草素５.４９５５３鸡豆黄素Ａ５.２３６６３樱黄素５.１５４６２山柰酚５.０２２４１３㊀讨论中药作为我国传统中医药理论体系指导下使用的天然药物ꎬ经过千百年来的人用经验已经证实其在糖尿病及其并发症的治疗方面有着良好的疗效和广阔的发展前景ꎮ而网络药理作为近年来新兴的分析学科ꎬ与玫瑰花这一传统中药相结合ꎬ能够从靶点通路角度为玫瑰花治疗糖尿病的机制提供新的研究思路[１５]ꎮ因此本实验用网络药理学和分子对接技术探究玫瑰花治疗２型糖尿病的作用机理ꎮ图６㊀分子对接可视化结果㊀㊀结果方面ꎬ槲皮素㊁山柰酚㊁木犀草素㊁橙皮苷和芹菜素在ＰＰＩ网络构建中靶标数较多ꎬ说明这几种化合物是玫瑰花黄酮成分中对糖尿病起治疗作用的关键活性成分ꎮ其中ꎬ有相关研究证明槲皮素㊁山柰酚和木犀草素与ＡＫＴ１㊁ＴＮＦ㊁ＥＧＦＲ和ＶＥＧＦＡ等靶点相关性较高ꎬ并且能通过癌症通路㊁ＡＧＥ－ＲＡＧＥ通路和ＰＩ３Ｋ－ＡＫ通路等关键信号通路发挥治疗糖尿病的作用[１６－１８]ꎬ是治疗糖尿病方面关键的活性成分ꎮ刘春颖等[１９－２０]通过实验证明了芹菜素可以通过竞争性抑制小鼠肠道中α－葡萄糖苷酶㊁蔗糖酶和麦芽糖酶的活性来发挥降血糖的药理作用ꎮ橙皮苷则是通过抑制细胞凋亡传导的途径㊁调控ＴＮＦ相关靶点对糖尿病有一定的预防保护和改善作用[２１]ꎮ４㊀结论综上所述ꎬ玫瑰花主要通过含有的槲皮素㊁木犀草素和山柰酚等黄酮成分来调控人体内ＡＧＥ－ＲＡＧＥ㊁ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ等信号通路ꎬ从而发挥治疗２型糖尿病的作用ꎮ研究结果为玫瑰花用于治疗２型糖尿病的作用机制提供了理论依据ꎮ参考文献:[１]㊀成思佳ꎬ李经纬.中医药治疗二型糖尿病的临床研究[Ｊ].名医ꎬ２０２０ꎬ９１(１２):３３５－３３６.[２]全球５.３７亿成人糖尿病中国有１.４亿[Ｎ].医师报ꎬ２０２１－１２－０９(Ｂ０３).[３]ＳＩＮＣＬＡＩＲＡꎬＳＡＥＥＤＩＰꎬＫＡＵＮＤＡＬＡꎬｅｔａｌ.Ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｇｌｏｂａｌａｇｅｉｎｇａｍｏｎｇ６５－９９－ｙｅａｒ－ｏｌｄａｄｕｌｔｓ:ＦｉｎｄｉｎｇｓｆｒｏｍｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＤｉａｂｅｔｅｓＦｅｄｅｒａｔｉｏｎＤｉａ￣ｂｅｔｅｓＡｔｌａｓꎬ９ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓＣｌｉｎＰｒａｃｔꎬ２０２０(１６２):１０８０７８.[４]易咏梅ꎬ陈瑛.糖尿病患者降糖药物治疗依从性影响因素临床分析[Ｊ].基层医学论坛ꎬ２０１３ꎬ１７(２８):３７４０－３７４１.[５]ＹＥＮＦＳꎬＱＩＮＣＳꎬＸＵＡＮＳＴＳꎬｅｔａｌ.ＨｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃＥｆｆｅｃｔｓｏｆＰｌａｎｔＦｌａｖｏｎｏｉｄｓ:ＡＲｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＥｖｉｄＢａｓｅｄＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔＡｌｔｅｒｎａｔＭｅｄꎬ２０２１(２０２１):２０５７３３３.[６]徐春生ꎬ李明ꎬ李光明.中药玫瑰花的药理研究进展[Ｊ].中国医药指南ꎬ２０１２ꎬ１０(１５):８２－８４.[７]周达ꎬ鲁晓翔ꎬ罗成.玫瑰花黄酮对糖尿病小鼠的降血糖作用[Ｊ].食品工业科技ꎬ２０１１ꎬ３２(２):３１９－３２１.[８]郭玉婷ꎬ兰卫ꎬ田思敏ꎬ等.新疆小枝玫瑰降糖作用及机制研究[Ｊ].新疆医科大学学报ꎬ２０１５ꎬ３８(４):４５２－４５４.[９]ＬＵＣꎬＦＵＷꎬＺＨＯＵＲꎬｅｔａｌ.Ｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ－ｂａｓｅｄｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＹｉｇａｎｌｉｎｇｃａｐｓｕｌｅｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＢＭＣＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔＭｅｄＴｈｅｒꎬ２０２０ꎬ２０(１２):３７－５４.[１０]严宝飞ꎬ刘嘉ꎬ张景正ꎬ等.基于网络药理学的玫瑰花潜在药理及保健作用机制[Ｊ].生物加工过程ꎬ２０２２ꎬ２０(１):６５－７３.[１１]ＲＵＪＬꎬＬＩＰꎬＷＡＮＧＪＡꎬｅｔａｌ.ＴＣＭＳＰ:ａｄａｔａｂａｓｅｏｆｓｙｓｔｅｍｓｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｆｏｒｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙｆｒｏｍｈｅｒｂａｌｍｅｄ￣ｉｃｉｎｅｓ[Ｊ].ＪＣｈｅｍｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓꎬ２０１４ꎬ６(１):１３.[１２]ＤＡＩＮＡＡꎬＭＩＣＨＩＥＬＩＮＯꎬＺＯＥＴＥＶ.ＳｗｉｓｓＴａｒｇｅｔＰｒｅｄｉｃ￣ｔｉｏｎ:ｕｐｄａｔｅｄｄａｔａａｎｄｎｅｗｆｅａｔｕｒｅｓｆｏｒｅｆｆｉｃｉｅｎｔｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｔｅｉｎｔａｒｇｅｔｓｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｓ[Ｊ].ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄｓＲｅｓꎬ２０１９ꎬ４７(Ｗ１):Ｗ３５７－Ｗ３６４. 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[２１]张芸绮.橙皮苷对糖尿病的保护作用及初步机制研究[Ｄ].重庆:重庆医科大学ꎬ２０２１.(收稿日期:２０２３－０５－２８)«药学研究»关于抵制学术不端行为的声明捏造与篡改数据㊁抄袭剽窃㊁重复发表㊁虚假署名㊁一稿多投等学术不端行为不仅违反学术规范和道德ꎬ同时也有悖于国家相关法律法规ꎬ在学术界乃至社会造成恶劣影响ꎮ为加强科技道德规范ꎬ促进科研诚信ꎬ本刊编辑部严格遵守«中华人民共和国著作权法»等相关法律法规ꎬ坚决反对学术不端行为ꎮ编辑部将对所有来稿采用中国知网 科技期刊学术不端文献检测系统 进行检测来稿是否存在抄袭㊁一稿多投㊁伪造等学术不端行为ꎬ如来稿与已经刊发的文章雷同率在３０％以上ꎬ本刊即退稿ꎮ对最终认定为属于学术不端的论文ꎬ本刊会及时通知作者ꎬ在做出最终处理决定前ꎬ允许作者就此问题做出解释和申辩ꎻ如果该论文是已经正式刊出的ꎬ则以书面的形式通知论文作者ꎬ取消论文的录用资格ꎮ重复发表者ꎬ向相关期刊发通告函ꎬ责成撤稿ꎻ如给本刊造成声誉或是其他损失的ꎬ本刊将保留继续追索赔偿的权利ꎮ对情节严重的作者ꎬ就此事件向作者所在单位和该领域内的其他科技期刊进行通报ꎻ对严重抄袭剽窃㊁一稿多投的论文作者作为第一作者所撰写的论文ꎬ３年内本刊将一概不予录用ꎮ。
阿卡波糖分子结构
阿卡波糖分子结构1. 引言阿卡波糖（Acarbose）是一种用于治疗2型糖尿病的药物，属于α-葡萄糖苷酶抑制剂。
它通过抑制肠道中的α-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的消化和吸收，从而降低血糖水平。
本文将介绍阿卡波糖的分子结构及其在药物治疗中的作用机制。
2. 阿卡波糖的分子结构阿卡波糖的分子式为C25H43NO18，相对分子质量为645.6 g/mol。
它是一种多羟基醛糖类化合物，具有复杂的环结构。
阿卡波糖由一个葡萄糖基和一个乙醇胺基组成，并通过氧原子与一个丙二醇基相连。
在葡萄糖基上还连接有三个共轭环，其中两个环上含有羟基官能团。
这种特殊的结构使得阿卡波糖具有抑制α-葡萄糖苷酶的活性。
3. 阿卡波糖的作用机制阿卡波糖主要通过抑制肠道中的α-葡萄糖苷酶来降低血糖水平。
α-葡萄糖苷酶是一种能够将碳水化合物分解为葡萄糖的酶，它主要存在于小肠绒毛上皮细胞中。
阿卡波糖通过与α-葡萄糖苷酶结合，形成一个稳定的复合物，从而阻止其对碳水化合物的降解作用。
具体来说，当人体摄入含有淀粉、蔗糖等碳水化合物的食物时，阿卡波糖会在肠道中与α-葡萄糖苷酶结合，并与其竞争性地结合到活性位点上。
这样一来，阿卡波糖就能有效地抑制α-葡萄糖苷酶对碳水化合物的降解作用，减少被吸收进血液的葡萄糖量。
由于阿卡波糖能够延缓碳水化合物的消化和吸收，它可以有效地控制血糖水平的上升。
另外，阿卡波糖还能减少肠道对葡萄糖的吸收，增加肠道内有益菌的生长，改善胰岛素敏感性，从而进一步降低血糖水平。
4. 阿卡波糖的药物治疗应用阿卡波糖是一种口服药物，常用于2型糖尿病患者的治疗。
它主要适用于那些在饮食控制和运动方面未能达到理想效果的患者。
与其他降血糖药物相比，阿卡波糖具有以下特点：•作用持久：阿卡波糖在肠道中起效，并能持续抑制α-葡萄糖苷酶活性，使其具有持久的降血糖作用。
•延缓餐后血糖峰值：阿卡波糖能够延缓碳水化合物的消化和吸收，使餐后血糖峰值降低，减少高血糖的发生。
2型糖尿病治疗的临床新进展
2型糖尿病治疗的临床新进展糖尿病发病率逐年升高，对人们日常生活及工作质量产生了严重影响。
2型糖尿病（T2DM）多通过饮食控制、口服降糖药物、注射胰岛素等方式治疗，但难以彻底根治，并发症发生率依然比较高。
近年，国内外一直致力于新型治疗方法研究，在药物、手术、中医药、基因治疗等方面取得了突破性进展。
本报告作如下综述。
1新型降糖药物葡萄糖激酶激动剂：在糖酵解中，葡萄糖激酶（GK）为首个重点酶，分泌载体为肝细胞、胰腺细胞，其不仅对细胞内葡萄糖具有催化作用，使其呈现磷酸化，还可对体内血糖平衡进行有效调控，使胰岛素分泌、葡萄糖分解代谢等加速。
现阶段，苯丙咪唑类、肽类等GK激动剂正处于试验环节，但其会诱发低血糖、脂代谢紊乱，故而，研发受限。
胆酸螫合剂考来维仑：考来维仑释放大量胰高血糖素养肽1（GLP-1），使第一时相胰岛素分泌较以往明显增多，其抵抗能力也随之改善，既能够使血糖降低，还可对血脂紊乱情况进行有效改善[1]。
该药物经美国食品药品管理局（FDA）批准后，在T2DM辅助治疗中效果显著。
胰淀粉样肽：其本质为胰淀素类似物，分泌载体为胰岛β细胞，受葡萄糖作用，与胰岛素同时分泌，使餐后胰高血糖素明显降低，胃部排空延缓，控制食欲，促进血糖、体质量改善。
诸如，普兰林肽，现已获美国FDA认可，在T2DM患者胰岛素治疗中加以应用。
G蛋白偶联受体119：T2DM患者发病过程中，β细胞功能处于受损状态，而G蛋白偶联受体119表达环境是特定的，诸如，K细胞、L细胞、胰岛β细胞等。
同时使用特异激动剂，使环磷酸腺苷水平提高，对上述表达环境产生刺激，促进CLP—1分泌，使胰岛素敏感性间接改善。
这一药物安全性强，不仅能够对β细胞功能进行有效保护，还能够使患者体质量明显减轻，利于病情改善。
11β—羟类固醇脱氢酶：该物质可还原皮质醇，增强其活性，使患者糖皮质激素水平明显提高。
故而，在T2DM治疗中，可对11β—羟类固醇脱氢酶进行选择性抑制。
2型糖尿病的分子机制
2型糖尿病的分子机制摘要：2型糖尿病是一种异质性疾病,具有双重病理机制:胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。
本文通过对两者的分子机制的研究来使我们对2型糖尿病机制有再认识并对糖尿病防治将产生深远的影响.关键词：2型糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷Abstract: type 2 diabetes is a kind of disease, has the dual heterogeneity pathological mechanism of insulin resistance and insulin secretion, defect. Based on the molecular mechanisms of both the research of type 2 diabetes mellitus to our understanding of diabetes is mechanism and control will have far-reaching influence.Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, insulin secretion defects世界卫生组织(WHO)新分类法将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖病和其他特殊类型的糖尿病4大类[1]Kuzuya T,Nakagawa S,Satoh J,et al.Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of dia-betes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2002,55(1):65-85.。
2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病,具有难治、并发症多、发病率较高的特点,现已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。
糖康福散对2型糖尿病小鼠的治疗作用及其分子机制的研究
糖康福散对2型糖尿病小鼠的治疗作用及其分子机制的研究糖康福散对2型糖尿病小鼠的治疗作用及其分子机制的研究摘要：糖尿病是一种代谢紊乱引起的、由胰岛素分泌不足或细胞对胰岛素反应降低导致的慢性疾病。
糖康福散是一种传统中药复方制剂，具有调节血糖、改善胰岛β细胞功能的作用。
本研究旨在探讨糖康福散对2型糖尿病小鼠的治疗作用及其分子机制。
方法：选用高脂饮食和链脲佐菌素（STZ）诱导的2型糖尿病小鼠模型。
将小鼠随机分为模型组、糖康福散组和对照组。
模型组和糖康福散组分别给予高脂饮食和STZ诱导，对照组给予正常饮食。
糖康福散组在模型建立后，每天给予糖康福散灌胃。
观察小鼠血糖水平、胰岛素水平、胰岛β细胞形态和生化指标的变化。
采用Western blot和RT-PCR分析糖康福散对胰岛素信号通路相关分子的表达影响。
结果：与模型组相比，糖康福散组小鼠的血糖水平显著降低，胰岛素水平显著升高。
糖康福散组小鼠的胰岛β细胞形态变化得到改善，胰岛细胞数量增加。
此外，糖康福散组小鼠的胰岛素受体亚单位（IR）和胰岛素受体底物1（IRS1）的表达水平显著上调，而IRS2的表达水平无显著差异。
结论：糖康福散可以有效调节2型糖尿病小鼠的血糖水平，改善胰岛β细胞形态和胰岛素信号通路。
研究结果提示，糖康福散可能通过上调IR和IRS1的表达，促进胰岛素信号通路的正常传导，从而改善胰岛β细胞功能，降低血糖水平。
关键词：糖尿病；糖康福散；血糖；胰岛素；胰岛素受体；胰岛素信号通本研究通过实验模型发现，糖康福散可以有效降低2型糖尿病小鼠的血糖水平并提高胰岛素水平。
此外，糖康福散还改善了胰岛β细胞的形态，并增加了胰岛细胞的数量。
进一步的分析发现，糖康福散可以上调胰岛素受体亚单位（IR）和胰岛素受体底物1（IRS1）的表达水平，促进了胰岛素信号通路的正常传导。
这些结果表明，糖康福散通过改善胰岛β细胞功能和调节胰岛素信号通路来降低血糖水平。
该研究结果对于进一步理解糖康福散的作用机制以及开发新的治疗方法具有重要的指导意义。
司美格鲁肽 主链
司美格鲁肽主链
司美格鲁肽是一种用于治疗2型糖尿病和肥胖的药物，属于GLP-1受体激动剂。
它的作用机制包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌以及减缓胃排空，从而帮助降低血糖水平和促进减重。
司美格鲁肽的化学结构包括一个主链和多肽分子，主链是由多个氨基酸残基组成的链状结构。
在司美格鲁肽的化学结构中，主链被进一步修饰，包括在第8位和第34位氨基酸残基的位置上进行了替换，以及在第26位氨基酸残基上通过间隔基连接了一个C18脂肪二酸侧链。
这些修饰增加了司美格鲁肽的稳定性和药理活性。
具体来说，司美格鲁肽的主链是由31个氨基酸残基组成，其中包括非天然氨基酸-氨基异丁酸（aib）和赖氨酸接上两个aeea、-谷氨酸和十八烷二酸脂肪链形成的侧链。
这些特定的氨基酸序列和结构使得司美格鲁肽能够有效地与GLP-1受体结合并激活它，从而发挥其药理作用。
司美格鲁肽作为一种大分子多肽化合物，司美格鲁肽在药理学和化学结构上都具有其独特的特点。
1。
常见人类疾病的分子机制分析
常见人类疾病的分子机制分析人类身体的健康和疾病是个极为复杂的问题。
虽然我们已经有了许多成熟的治疗方法和药物，但是对于很多疾病，我们仍未能完全理解它们的形成机制。
然而，随着分子生物学和生物化学等学科的发展，我们对于一些疾病的分子机制已经有了初步的了解，本文将以一些常见的疾病为例，探讨它们的分子机制。
一、类型 2 糖尿病类型 2 糖尿病是一种常见的代谢性疾病，它的特点是体内胰岛素的效力下降，导致血糖不能被合理地利用。
经过多年的研究，人们已经发现，这种疾病可能与蛋白质激酶B（PKB）信号通路有关。
PKB可以通过抑制肝磷酸酶（PP2A）来促进胰岛素信号通路的传递，但是类型 2 糖尿病患者的肝脏中，PP2A的活性显著增强，导致了PKB信号通路的受阻。
此外，很多研究表明，线粒体功能障碍也与类型 2 糖尿病的发生有关。
近年来，一些药物的研制和临床应用，通过调节这些分子机制来达到治疗的效果。
二、哮喘哮喘是一种慢性呼吸系统疾病，它的发病机制也有很多复杂的关键因素。
表面上看，哮喘的主要症状是呼吸困难和气喘，但是其深层的分子机制往往与免疫系统的异常有关。
哮喘患者的免疫系统常常会不断释放一些免疫因子，如白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13），这些因子刺激了呼吸系统中的平滑肌细胞，导致气道收缩和狭窄。
同时，哮喘患者体内还存在一些细胞因子，如白细胞介素-5（IL-5）和白细胞介素-9（IL-9），这些因子可能参与了气道炎症和过敏反应的形成。
针对这些分子机制，目前已有一些针对性的药物可以用于哮喘的治疗。
三、高血压高血压是一种常见的心血管疾病，它的产生与多个因素有关，包括环境、遗传和生活习惯等。
但是，高血压的发病机制本质上也是一种血管系统疾病。
在我们的血管内，存在一种叫做一氧化氮（NO）的分子，它可以促进血管松弛和扩张，从而降低血压。
而在高血压患者的血管中，NO的产生和释放常常受到阻碍，导致血管收缩、弹性降低等症状。
2型糖尿病发病机制与治疗的新进展
2型糖尿病发病机制与治疗的新进展2型糖尿病的发病机制主要涉及胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。
目前研究表明，胰岛素抵抗主要与肥胖和脂肪组织激素的异常分泌有关。
脂肪组织激素如瘦素、肝素和肠基质提供因子等，可能通过影响胰岛素信号传导途径，导致胰岛素抵抗。
此外，炎症反应和自身免疫也可能参与胰岛素抵抗的发生。
研究发现，许多慢性炎症相关因子如IL-6和肿瘤坏死因子-α等在2型糖尿病患者中明显升高。
自身免疫反应也被认为是2型糖尿病的一个重要因素。
自身抗体对胰岛素抵抗相关的分子如胰岛素受体和糖尿病相关抗原-2等也有贡献。
在2型糖尿病的治疗方面，目前主要依靠改变生活方式和药物治疗。
生活方式改变包括合理饮食、适度运动和控制体重等。
这些措施可以减轻胰岛素抵抗和提高胰岛素敏感性。
此外，一些药物也可用于治疗2型糖尿病，如口服降糖药物和胰岛素注射等。
这些药物可以帮助提高胰岛素的分泌和/或减少胰岛素抵抗。
然而，研究人员最近在治疗2型糖尿病方面取得了一些新进展。
近年来，研究人员发现肠道菌群与2型糖尿病的关联。
肠道菌群是指人体肠道中寄生的微生物群落，包括细菌、真菌和病毒等微生物。
研究表明，肠道菌群的组成与2型糖尿病的发生和发展密切相关。
肠道菌群通过参与食物消化和吸收、调节胰岛素分泌和调节免疫反应等方式影响2型糖尿病的发生和发展。
研究人员尝试通过调节肠道菌群来治疗2型糖尿病，如通过益生菌和益生元的补充、粪菌移植等方式。
这一领域正在快速发展，未来可能会为2型糖尿病的治疗提供新的方法和策略。
另外，细胞治疗也成为治疗2型糖尿病的新领域。
细胞治疗是指通过植入能够分泌胰岛素的干细胞或胰岛素产生细胞来补充胰岛素缺乏。
研究人员已经成功地将胰岛细胞和胰岛样群体移植到2型糖尿病患者体内，从而改善了患者的胰岛素分泌和血糖控制。
这一技术还处于发展阶段，但有望成为治疗2型糖尿病的一种新方法。
总的来说，2型糖尿病的发病机制是复杂的，涉及多个因素的相互作用。
在治疗方面，除了传统的生活方式改变和药物治疗外，肠道菌群调节和细胞治疗等新方法也显示出潜力。
伏美替尼结构
伏美替尼结构
摘要：
1.伏美替尼简介
2.伏美替尼结构特点
3.伏美替尼的应用领域
正文：
伏美替尼（Furaglitazar）是一种新型的二苯并咪唑类抗糖尿病药物，主要用于治疗2 型糖尿病。
其作用机制主要是通过激动PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）来改善胰岛素抵抗和降低血糖。
1.伏美替尼简介
伏美替尼是一种口服药物，主要用于治疗2 型糖尿病。
糖尿病患者由于胰岛素分泌不足或细胞对胰岛素敏感性降低，导致血糖控制失常。
伏美替尼通过调节患者的胰岛素抵抗，从而降低血糖，改善糖尿病症状。
2.伏美替尼结构特点
伏美替尼的化学名称为N-[[2-[[4-[[(2,4-二氯苯基) 甲氨基] 羰基] 氨基]-3-氟苯基] 磺酰基] 氨基]-2-甲基丙烷-1,2-二醇，其分子式为
C22H22Cl2FN3O6S。
结构中含有咪唑环、苯环、磺酰基等结构，这些结构对其药理活性起到关键作用。
3.伏美替尼的应用领域
伏美替尼主要用于治疗2 型糖尿病，通过调节患者的胰岛素抵抗，从而降低血糖，改善糖尿病症状。
伏美替尼具有较好的口服生物利用度和较长的半衰
期，能够有效地降低患者的空腹血糖和餐后血糖。
同时，伏美替尼与其他抗糖尿病药物相比，副作用较轻，患者耐受性较好。