FDA口服制剂生物利用度研究一般性考虑
FDA指导原则翻译稿-口服缓释制剂体内
口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则1997年9月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 背景 (1)III. 体外/体内相关性分类 (2)A. A级 (2)B. B级 (3)C. C级 (3)D. 多重C级 (3)IV. 一般考虑 (3)V. A级体外/体内相关性的创建和评价 (5)A. 创建相关性 (5)B. 相关性的预测能力的评价 (6)VI. C级体外/体内相关性的创建和评价 (9)VII. IVIVC模型的应用 (9)A. 药品生产过程发生变更时的生物等效性豁免 (10)B. 制定溶出度质量标准 (14)有关名词定义口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则I. 前言本指南的目的是为制药申请者提供有关建议，帮助他们更好地撰写注册文件以支持口服缓释（ER）制剂的体外/体内相关性（IVIVC）结论，此建议适用于新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA）或抗生素药物申请（AADA）。
本指导原则对以下方面进行了阐述：（1）IVIVC模型的创建及其可预测性的评价方法；（2）依据IVIVC模型制定溶出度质量标准；（3）在初期批准阶段或批准前后发生某些变更（如制剂、设备、工艺和生产场地变更）时，出现了必须要证明生物等效性的情况，此时如何将IVIVC模型作为体内生物等效性试验的替代指标。
II. 背景药学专家已对IVIVC模型概念（特别是针对缓控释制剂ER药品）进行了广泛的讨论，根据溶出特征精准预测ER产品生物利用度是一个探索良久的目标。
根据一些研讨会和文献，该领域研究工作已取得了一定成果，相关内容简述如下：•1987年由ASCPT/DIA/APS/FDA主办的研讨会上，一篇题为“CR制剂研讨会报告：问题与争议”（1987）的报告中指出，当时的科学技术水平还不能对ER制剂做出一致的、有效的IVIVC，只是鼓励将IVIVC模型作为将来的目标。
口服制剂研发中面临的问题及其解决方案分析
口服制剂研发中面临的问题及其解决方案分析口服制剂研发中面临的问题及其解决方案分析口服制剂是指通过口腔进入消化道后起到疾病治疗、症状缓解或预防疾病作用的药物制剂。
它是药物研发的重要方向之一，但在研发过程中也面临着一些问题。
本文将从制剂设计、药物稳定性、吸收性、生物利用度和制剂生产等方面，对口服制剂研发中面临的问题及其解决方案进行分析。
（一）制剂设计1. 性状和质量一致性一种口服制剂的药物性状和质量对于疗效的稳定和良好的治疗效果至关重要。
但不同的药物有着不同的化学特性和生物利用度，因此制剂的设计需要根据药物特性进行优化。
解决这一问题的方法是根据药物特性选择合适的药物载体或助剂，如添加缓释剂、溶解辅助剂等，以提高药物的稳定性和生物利用度。
2. 口感和咽喉刺激口服制剂的口感和咽喉刺激是影响患者用药依从性的重要因素。
一些药物制剂因为苦味、异味或刺激性而导致患者不愿意使用。
解决这一问题的方法包括使用掩味剂、咽喉缓解剂等，以提高患者的口服体验。
（二）药物稳定性口服制剂在生产、运输和储存过程中容易遭受环境条件的影响，如温度、湿度、光照等因素。
药物的稳定性不仅会影响制剂的质量，还会影响药物的疗效。
因此，制剂研发中需要关注药物的稳定性，并通过适当的方法解决。
1. 抗氧化保护氧化是导致药物分解和失效的主要原因之一。
制剂中添加抗氧化剂可以降低药物分解速度，提高制剂的稳定性。
常用的抗氧化剂有抗坏血酸、硫代硫酸盐、亚硫酸盐等。
2. 缓释技术缓释技术通过调整药物在体内的释放速度来提高制剂的稳定性。
常见的缓释技术有微球化、纳米技术、水凝胶等。
这些技术可以延缓药物的释放，减少药物的敏感性和降解速率。
3. 包装材料选择口服制剂的包装材料对药物的稳定性也有着重要影响。
选择适合药物的包装材料，如光不透明材料、温度稳定性好的材料等，可以保护药物免受外界环境的影响。
（三）吸收性和生物利用度药物的吸收性和生物利用度是口服制剂研发中另一个重要的挑战。
EMA 和 FDA 生物等效性试验指导原则要点
EMA 和FDA 生物等效性试验指导原则要点制剂生物等效的基本原则是上世纪90 年代初确定的，即受试制剂和参比制剂主要药动学参数（AUC 和Cmax）几何均值比的90% 置信区间应落在80%~125% 之间。
美国、日本、欧盟、加拿大和南非等国相继制定了各自的指导原则。
中国药典2000 年版首次制订了《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》，国家药品监督管理局药品审评中心也在2005 年3 月推出了《化学制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》。
欧盟于1992 年6 月颁布了首个生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究指导原则，2001 年7 月颁布了《对生物利用度和生物等效性研究的说明》。
2010 年1 月EMA 颁布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则》，对既往指导原则做了修订。
该指导原则仅适用于仿制化学药品的普通制剂，不包括调释制剂、透皮制剂、经口吸入制剂以及无法用药物浓度证明生物等效性，需要药效动力学或临床终点试验证明等效的药物制剂。
FDA 于2003 年颁布了《口服制剂生物利用度/ 生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》，另外，针对具体药物，FDA 均给出了具体的指导意见。
2007 年FDA 又颁布了《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》，作为对上一个指导原则的补充。
2013 年12 月FDA 颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案），该指导原则修订并拟替代前两个指导原则中有关仿制药BE 研究的内容。
该指导原则也适用于缓控释制剂的BE 试验。
相对于EMA 的指导原则，FDA 的指导原则更加细致、具体和严格。
本文通过对EMA 和FDA 指导原则的要点进行比较，介绍国外对口服制剂生物等效性研究的新规定和观点，以及对我国相应领域的启示。
1 生物等效性试验设计EMA 和FDA 指导原则中，标准的设计都是2?2 的双周期交叉试验设计。
药物开发中的药物生物利用度研究
药物开发中的药物生物利用度研究药物生物利用度（Bioavailability），简称BA，是指药物在体内进入循环系统的程度，也就是药物经过给药途径后被吸收到血液中的比例。
药物生物利用度的研究在药物开发中具有重要的意义，它能够帮助药物研究人员评估药物的吸收、代谢和排泄情况，从而指导合理的药物设计和剂型选择。
一、药物生物利用度的测定方法为了准确地测定药物的生物利用度，科研人员采用了多种方法。
其中，最常用的方法是口服给药研究和静脉注射研究。
口服给药研究是指将药物通过口腔给予实验动物或人类，通过采集血液样本，并确定其中的药物浓度来计算药物的生物利用度。
静脉注射研究则是将药物直接注射到血液中，绕过肠道吸收过程，从而测定药物在全身循环中的分布情况，计算药物的生物利用度。
此外，还有更细致的研究方法，如灌胃给药、皮肤贴膏以及鼻咽等途径给药等。
二、影响药物生物利用度的因素1. 药物性质：药物的分子大小、极性、脂溶性等性质会影响其在体内的吸收情况，从而对药物的生物利用度产生影响。
2. 给药途径：不同的给药途径会直接影响药物的吸收速度和程度。
口服给药是最常用的给药途径，药物需要通过胃肠道吸收到血液中。
而静脉注射则是直接将药物注射到血液中，绕过肠道吸收过程。
3. 药物的代谢和排泄：药物在体内被代谢和排泄的速度也会影响其生物利用度。
如果药物被快速代谢和排泄，那么它的生物利用度就会降低。
4. 食物的影响：药物在体内的吸收往往会受到食物的影响。
有些药物需要在空腹时服用，以便提高它们的生物利用度。
三、提高药物生物利用度的方法为了提高药物的生物利用度，研究人员采用了多种方法。
1. 优化药物结构：通过合理设计药物的化学结构，改善药物的溶解度和脂溶性，从而提高药物的吸收性能。
2. 改变给药途径：选择合适的给药途径，如选择适合口服给药的药物，通过肠道吸收提高药物的生物利用度。
3. 采用缓控释技术：通过缓慢释放药物，延长药物在体内的作用时间，从而提高药物的生物利用度。
FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则(草案)介绍
发布日期20140404栏目化药药物评价>>综合评价标题FDA以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则（草案）介绍作者李丽张玉琥部门化药药学二部正文内容2013年12月美国食品药品监督管理局（FDA）颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》（草案）。
该指导原则修订并替代了两个既往指导原则（即《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》（2003）和《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》）中有关仿制药BE研究的内容。
相比2003版《口服制剂生物利用度/生物等效性（BA/BE）研究的总体考虑》，本指导原则主要在以下方面进行了更新：1．适用于BE研究，未涉及BA研究的有关内容。
2．适用于仿制药（ANDA）申请及其补充申请。
3．系统整合了餐后BE研究的相关内容。
4．具体技术要求的完善：1)系统归纳了三种BE试验设计方案及其适用范围。
2)明确了受试者的选择要求。
3)强调进行稳态研究的试验设计主要出于安全性考虑，因而入选正在接受药物治疗的患者进行多次给药药动学达稳态的BE临床试验。
4)对于半衰期较长的（24小时以上）药物，如果药物分布和清除个体内变异较大，明确说明不能截取部分AUC来评价药物暴露量。
5)如果因为在给药后短时间内（5-15分钟）未采集早期的样本，导致首个样本即为Cmax，则一般不应将该受试者的数据纳入统计分析。
6)特殊问题点考虑到了酒精对非常释制剂可能的影响，以及内源性化合物BE研究的相关问题。
7)试验设计的一般原则中整合了餐后BE的研究技术要求（包括适用范围，研究方案设计，以及撒布性给药方式和特殊饮料送服药物的情况）以及其标准餐的要求。
总体上看，该指导原则对仿制药BE研究的思路更清晰，要求更具体，更具有可操作性。
但仍有些问题未明确解决方案，如窄治疗窗药物的BE研究，不进入循环系统的局部给药的药物的BE研究等。
FDA关于普通口服固体制剂生物等效豁免的相关政策介绍
的药物不能给予生物等效豁免，对于BCS分类工
的药物可以考虑生物豁免，但尚需符合以下条件：..
(1)该药物为非治疗指数窄的药物。目前
FDA已经确定的治疗指数窄的口服药物有：氨茶
碱、茶碱、胆茶碱、双羟丙茶碱、苯妥因钠、丙戊
酸、炔雌醇／孕酮、地高辛、洋地黄毒苷、华法令
钠、卡马西平、磷酸丙吡胺、硫酸胍乙啶、硫酸奎
areibesroaefranvvtdbiwavreospie
lalurgtoniioBE suy(oie)bcmeos
ssbl．
KEYWORDS：.. Isldoaoaomsiwavr
R oirldsgefr；boie；FDA
对于仿制的口服固体制剂、已上市的口服固体后变更(Immediatereleasesolidoraldosage
更、生产地点变更、生产规模变更对于体外溶出以
及体内生物等效性研究的要求。通常I类变更只需
证明变更后产品依然符合既定的体外溶出标准，Ⅲ
中国药事2009年第23卷第4期..
类变更一般要进行体内生物等效性的验证。Ⅱ类变
更需根据药物的治疗特点、溶解性和渗透性特点考
虑体外溶出的要求，一般要考察变更前后产品在多
lldnseerg
prdcsgnrlosdrtos_
out-eeacnieain，
，，.. ，提出了对于新增
规格产品免除生物等效性研究的考虑。其中指出，
对于新增规格产品，如果和已上市规格保持主辅料
比例的相似性并且符合一定的体外溶出要求，药物
在治疗浓度范围内呈线性药代动力学，在已上市规
测和用量调整的药物即为治疗指数窄的药物。
表1 FDA对于不同变更的技术要求
FDA《药物临床评价的一般考虑》介绍
发布日期20070628栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题FDA《药物临床评价的一般考虑》介绍作者王涛部门正文内容审评四部七室王涛审校前言临床研究的目的是对药物疗效、风险和获益风险进行评价。
这类性质的研究应具备如下特征：参与受试者或患者获得预期受益的同时，要尽量避免发生危险。
这些指南根据以前药物研发的经验制定。
对于全新研究药物，这些指南可能需要修改。
对于新的化学实体，这些指南不能要强制性套用，否则就可能会丧失创新想法的成果。
历史上有很多发现，但是如果研究受到规定方法的束缚，那么是不可能有这些发现的。
研究者、申办者和主管机构必须认识到在药物评价中，需要研究者根据其在研究方面的经验做出正确的科学的临床判断，并且要尽最大努力关注试验受试者或患者的权利、安全性、舒适性和健康情况。
显然，一个研究的任何方面，比如实验室检查的性质和频率、给药时间长短、随访间隔等，虽然有了总的轮廓，但还要进行修改，以符合患者的利益。
由于研究者负责研究性药物的给药，所以保证受试者或患者的健康也应当是其根本的职责。
机构审查和知情同意可以为试验受试者提供另外的保护。
在1975年3月13日的《联邦公报》关于“受试者”的技术修订（45 CFR Part 46）中陈述了机构审查和知情同意方面的原则，鉴于本指南的目的，我们从中摘录了以下内容。
A．伦理委员会1.伦理委员会必须由不同背景的人组成，不得少于5人，以保证该机构能够常规进行全面的、充分的审查工作。
除了要拥有进行审查具体工作所必需的专业能力外，该委员会还必须能够确定根据机构的承诺和法规、适用的法律、职业行为规范标准和公众意见所提出的申请和建议是否可以接受。
因此该委员会必须要包括关注这些方面的人。
2.当委员会的成员在审查工作中有利益冲突时，不但不得参与最初的审查工作，而且也不得参与随后的审查工作，除非是为该委员会提供所需要的资料。
3.机构审查委员会不得完全由该机构的官员、员工、代理、或与该机构有关的其他人员组成，除了他们中间参加该委员会的人员以外。
FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究一般性考虑》介绍
FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究一般性考虑》介绍《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究：一般性考虑》是由美国食品和药物管理局（FDA）颁布的一项指南，旨在指导药物研发人员和监管机构评估口服制剂的生物利用度和生物等效性。
本文将对该指南进行详细介绍。
首先，生物利用度是衡量口服制剂在体内吸收程度的指标。
它是通过比较口服给药和静脉给药后药物在体内浓度的变化来评估的。
生物利用度高意味着药物能够更有效地被吸收，从而提高治疗效果。
而生物等效性则是判断不同制剂之间的可互换性的指标。
该指南首先阐述了生物利用度和生物等效性的概念和重要性。
接着，它详细解释了口服制剂的生物利用度评价的原则和方法。
除了传统的生物利用度评估方法，如血药浓度-时间曲线和药物代谢动力学分析，指南还介绍了现代生物技术在生物利用度评估中的应用。
同时，指南还提供了评价食物对生物利用度的影响的指导原则。
然后，指南介绍了生物等效性评价的原则和方法，包括在健康志愿者中进行的生物等效性研究设计和统计分析等方面的要点。
此外，指南还解释了当使用生物等效性研究设计可能存在困难或不切实际时的替代方法。
在指南的最后，它提供了一些特殊情况下的考虑事项和建议，例如对口服溶解速度较慢的药物、控释剂型制剂和具有良好肠黏附性的药物的评价方法。
此外，指南还指出了在特殊人群（如儿童和老年人）中进行生物等效性评价时需要考虑的因素。
《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究：一般性考虑》的发布为药物研发人员和监管机构提供了一套科学合理的评价标准和方法，以确保口服制剂的质量和可互换性。
这对于提高药物的疗效和安全性具有重要意义，并有助于加快新药的上市速度。
但需要注意的是，该指南并非硬性要求，而是一份指导性文件，在具体情况下可能需要根据实际情况进行调整和灵活应用。
总之，FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究：一般性考虑》为口服制剂的生物利用度和生物等效性评价提供了科学指导，促进了药物的质量和可互换性评估工作。
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FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:一般性考虑》介绍2010-06-28 05:24:39| 分类：默认分类| 标签：|字号大中小订阅审评四部审评七室陈俊春审校I. 前言本指导原则的目的是向计划在研究性新药申请（IND）、新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）及其补充申请中包括口服制剂的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究内容的申办者和/或申请者提供建议。
本指导原则包含的建议是关于在申请口服制剂时如何满足第320部分（21 CFR 320）所规定的对BA和BE的要求。
该指导原则也适合于可用全身暴露测量指标来确证BA和BE 的非口服给药制剂（如：经皮给药系统和某些直肠给药或鼻腔给药的制剂）。
我们相信本指导原则将有助于申请者合理规划为申报NDA而在IND期间进行的BA和BE研究，以及为申报ANDA而进行的BE研究和为在NDA和ANDA批准后的某些变更而进行BE研究。
本指导原则对2000年10月份的指导原则进行了修订。
我们在下述几个方面做了修订：(1) 研究设计和溶出方法的进展；(2) BA测量指标的比较；(3) 有比例关系的定义；(4) 免做生物等效性研究的条件。
本指导原则还有一些修改是为了澄清一些问题。
我们相信这些修订给进行口服制剂BA和BE研究的申办者提供了明确的指导意见。
FDA的指导原则文件，包括本指导原则，都不是法律的强制要求。
相反，这些指导原则代表了管理当局对某个问题当前的想法，应当看作只是建议，除非引用了具体的法规要求。
FDA指导原则中所用的单词“应该”的意思是提议或建议，而不是必须要求。
II. 背景A. 总论测定一个产品的BA和/或确定其BE的研究是支持IND、NDA、ANDA及其补充申请的重要内容。
作为口服制剂IND和NDA的一部分，BA研究的重点是测定一种药物从口服制剂中释放并进入作用部位的过程。
BA数据是对药物吸收比例以及其随后分布和消除情况的估计。
BA一般可以通过测定一定时间内药物和/或其代谢产物在血液循环中的浓度，得到其全身暴露情况，由此确证BA。
IND期间在临床试验过程中测定的药物全身暴露情况可以作为随后BE研究的基准。
确定两种产品之间BE的研究对于NDA和ANDA申报中新产品批准前发生某些变更，以及对NDA和ANDA批准后的某些变更非常重要。
BE研究中，申请者对一种受试制剂和一种参比制剂（RLD）的全身暴露情况进行比较。
如果两种口服制剂生物等效，那么受试制剂中的药物活性成分的吸收速度和程度必须与参比制剂相同(参见21 CFR 320.1(e)和320.23(b))。
BA和BE研究都是法规要求的，具体取决于药物申请的类型。
根据§ 314.94条，要求提供BE信息以保证药学等效的受试制剂和参比制剂在治疗方面等效。
关于BA和BE的法规要求在第320部分，该部分包括两个部分，A部分是总论，B部分有18节，包括了以下BA/BE的一般性要求：·提交BA和BE数据的要求(§ 320.21)·免做体内BA或BE研究的标准(§ 320.22)·确证体内BA或BE的依据 (§ 320.23)·确定BA或BE的证据的类型 (§ 320.24)·进行体内BA研究的指导原则(§ 320.25)·单剂量给药BA研究设计的指导原则(§ 320.26)·多剂量给药体内BA研究设计的指导原则(§ 320.27)· BA与一种急性药理学作用或临床证据之间的相关性(§ 320.28)·用于体内BA研究的分析方法 (§ 320.29)· BA和BE要求及FDA对方案审查方面的有关问题 (§ 320.30)·有关IND申请的规定的适用性 (§ 320.31)·确定和修订一个BE要求的程序(§ 320.32)·评价实际或潜在BE问题的标准和证据 (§ 320.33)·分批试验和FDA认证的规定(§ 320.34)·每批体外分批试验的规定(§ 320.35)· BE试验记录保存的规定(§ 320.36)· BA样本的保留(§ 320.38)· BE样本的保留 (§ 320.63)B. 生物利用度在§ 320.1中生物利用度的定义是：一种药物的活性成分从制剂中被吸收并到达作用部位的速度和程度。
对于不被吸收进入血液的药物，生物利用度可以通过能够反映其活性成分到达作用部位的速度和程度的测量指标来进行评价。
这个定义的重点是活性成分从一种口服制剂中释放并到达作用部位的过程。
从药代动力学的角度看，当把某个制剂的BA数据与另一种溶液、混悬液或静脉制剂的BA数据相比，可估计该制剂吸收进入体循环部分占口服给药剂量的相对比例 (21 CFR 320.25(d)(2)和(3))。
另外，BA研究还可以提供其他有用的药代动力学信息，包括分布、消除、营养成分对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性成分（也可以是无活性成分）药代动力学的线性。
BA数据可间接提供一种药物进入体循环之前的特性信息，例如渗透性、进入体循环之前的酶和/或转运蛋白（如：p-糖蛋白）的影响。
口服制剂的BA可以通过药物的全身暴露情况来评价。
从体循环中采样，测定特定时间内这些样本中活性成分浓度，必要时测定其活性代谢产物的浓度，可以得到其全身暴露情况。
全身暴露模式反映了药物从制剂中释放的情况，以及药物释放后在进入体循环之前/进入体循环之后对药物可能发生的一系列作用。
我们建议进行另外的比较研究，来了解这些过程对全身暴露模式的相对作用。
监管的目的之一是通过设计合理的BA研究来评价临床试验中所用的制剂的特性，并为安全性和有效性提供证据 (21 CFR 320.25(d)(1))。
在药物上市之前，临床试验所用的制剂的特性可以在确证安全性和有效性的前提下进行优化。
临床试验中药物全身暴露情况可用作随后制剂变更的基准，并有助于作为将来BE研究的参照。
虽然BA研究除了上述制剂特性外，还有很多药代动力学目的，但我们要说明，本指导原则后面部分的重点是关于利用相对BA (被称为产品质量BA)，特别是将BE研究作为确证产品质量的一种手段。
就BA/BE而言，药物的体内特性可被看作产品质量的一个方面，可以将临床试验中所用药物的特性与包含安全性和有效性证据的数据库联系起来。
C. 生物等效性在§ 320.1中生物等效性的定义是指：在一个设计合理的研究中，药学等效的制剂或其他可替换药物在相似条件下服用相同剂量，其活性成分到达作用部位的速度和程度无明显差异。
按法规定义所述，BE和产品质量BA研究的重点都是药物从制剂中释放以及随后被吸收进入体循环的过程。
因此，我们建议在NDA中测定BA的方法一般要与NDA或ANDA中确证BE所用的方法相似。
确定产品质量BA通过与一种口服溶液、口服混悬液或静脉制剂进行比较而进行基准比较。
而确证BE通常是比较正式的比较试验，采用特定的比较标准和预先确定的BE界限。
1. IND/NDA在IND或NDA期间，BE的确证有助于建立下列联系：(1)早期和后期临床试验所用的制剂之间；(2) 临床试验和稳定性研究中所用的制剂如果不同，这些制剂之间的联系；(3) 临床试验制剂和将来上市的制剂之间的联系；以及(4)根据情况进行的其他比较。
每个比较中，新制剂或采用新的生产方法是受试制剂，以前的制剂或采用以前的生产方法是参比制剂。
我们建议IND期间是否重新进行BE评价一般由申办者根据情况决定，申办者可以根据相关指导原则的原理（本指导原则中，参见II节.C.3，批准后变更，和III.D，体外研究），决定在成分、组成和/或生产方法变更时是否应当进行进一步的体外和/或体内研究。
受试制剂可能因为其吸收速度和程度与参比制剂相比过高或过低，或者因为受试制剂或参比制剂的变异性大，而不符合BE界限的规定。
有些情况下，由于受试者的个体内差异大而相对受试者数量不足，而不能确证BE，并不是因为受试制剂的相对BA过高或过低。
BE研究的合理设计和实施将有助于了解不能确证BE的原因。
受试制剂的血药浓度大大高于参比制剂的情况下，监管部门的担心不是治疗失败，而是受试制剂的安全性。
受试制剂的血药浓度大大低于参比制剂的情况下，监管部门的担心的是有效性。
受试制剂变异增加时，监管部门的担心是安全性和有效性两个方面，因为这可能说明受试制剂不如参比制剂，受试制剂的变异可能太大，不适合临床应用。
正确绘制个体的量效曲线或浓度效应曲线在受试制剂的血药浓度高于或低于参比制剂并且超出常规BE界限的情况下很有用。
没有个体的数据时，在一定剂量范围内（包括超过推荐治疗剂量的剂量）所获得的群体量效或浓度效应数据，可足以确证血药浓度的升高不会伴有额外的风险。
同样，在较低的剂量范围内（包括低于推荐治疗剂量的剂量）所观察到的群体量效或浓度效应关系，可说明受试制剂的浓度虽然低于参比制剂，仍有足够的疗效。
任何一种情况下，都由申办者负责确证临床试验的剂量效应或浓度效应数据是否足以提供治疗等效的证据。
没有这种证据时，未能确证BE可能提示该产品应当改变配方、改变受试制剂的生产方法和/或应当重复进行BE研究。
2. ANDABE研究是申报ANDA至关重要的组成部分。
这些研究的目的是确证药学等效的非专利药与相应的列表参比制剂之间的BE(21 CFR 314.94 (a)(7))。
除了测定药学等效性，确证BE后可以让主管部门得出治疗等效的结论。
3. 批准后变更在发生一些特定的批准后变更时，对于按NDA或ANDA获得批准的速释制剂和释放特性改进的制剂，我们建议开展体外溶出研究和体内BE研究；相关信息参见下列FDA行业指导原则，标题为SUPAC-IR: 速释的固体口服制剂：扩大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验和体内生物等效性确证；以及标题为SUPAC-MR:释放特性改进的固体口服制剂：扩大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验和体内生物等效性确证。
批准后在成分、构成和/或生产方法方面有重大变更的时候，我们建议重新确证体内BE。
对于已批准的NDA，我们也建议变更后的制剂应当与变更前的制剂进行比较。
对于已批准的ANDA，我们也建议变更后的制剂应当与列表参比制剂进行比较。
在联邦食品、药品和化妆品法案的506A(c)(2)(B)条款下(21 U.S.C. 356a(c)(2)(B))，在变更的制剂进行销售以前，必须按第320部分规定完成相应研究，以补充申请的方式递交FDA并获批准。