口服药物生物利用度预测研究进展_马广立

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对分子的高电荷极性表面积 ( H CPSA )与 PSA,
拓扑分子极性表面积 ( TPSA ) 进行了比较 , 表明分子 中高电荷原子对 Caco 2 穿透性具有重要的影响。 就目前研究而言, 药物的小肠被动吸收与穿透 性预测基本都是围绕着分子极性相关内容展开的。 [ 22] Egan 等 从描述符、 模型复杂性、 计算速 度、 预测 能力、 可解释性方面阐述了小肠被动吸收穿透性计 算预测方法 , 并讨论了成功预测的各种因素: 数据质 量、 测量精确度、 溶解 代谢 外排等复杂因素以及统 计方法的有效性。已经建立的大部分模型可以预测
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通讯作者
T el / Fax: 86- 571 - 87951138, E m a i:l chengyy@ zju. edu . cn
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药学学报 A cta Phar m aceutica S in ica 2006 , 41( 10): 917- 920
、 分子指纹图谱
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和 QSAR /
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QSPR / 3DQSPR 建模 。 L angow ski等 对药物 代谢相关的计算机系统给予了分类综述 , 将其概括 为酶建模系统 ( com pac, t cam itro) 、 专家系统 ( M ETA, M e tabo lE xper, t METEOR) 和数据库系统 ( MDL I 代谢 数据库, A cce lrys生物转化数据库系统 ) 。 药物外排的虚拟研究与代谢的不同之处在于: 小分子与 P gp 的作用位点不确定。所以外排虚拟
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提出了分类结构活性关系
( C SAR )研究思路 , 即使用一组基于物化和结构参 数构成规则算法 ( 过滤器 ) 对化合物进行递归分类 分析。此研究对超过 1 000 个类药化合物的观察和 预测 值 进 行了 比 较 分 析 错误的正预测率为 15 % , 错误的负预测率为 3 % 。并 对预测错误化合 物进一步分析归结为主动转运、 外排等特殊药物 , 并 指出增加过滤器能够进一步提高预测准确度。 Ba i 等 针对药物吸收中的各种复杂因素使用了分类 回归树 ( CART )方法, 对 1 260个化合物的人体口服 药物动力学数据进行了研究。 根据生物利用度的内涵, 药物吸收是生物利用 度最为重要的环节。由于小肠吸收过程基本包含了 生物利用度生物过程的各个方面 , 所以其建模方法 在 一 定 程 度 上 与 生 物 利 用 度 预 测 相 同。 Zm u id in av iciu s和 Ba i的研究考虑 到了吸收的 多种 因素 , 对于药物筛选具有更重要的理论意义和实用 价值。 3 代谢与外排预测 代谢与外排是影响生物利用度的重要因素 。 由于涉及到代谢酶和转运蛋白, 其研究方法较被动 吸收更为复杂。代谢与外排在生物利用度预测中的 定量作用难以精确表达, 目前研究的内容主要是预 测化合物是否为特定代谢 酶的底物和是否 产生外 排。 药物代谢预测主要依赖计算 机辅助药物设计 ( CADD )技术。 CADD 主要分为基于分子的建模技 术和基于数据的建模技术两大类。药物代谢预测在 分子建模方面主要工作为构建代谢酶 3D 模型 , 然 后运用分子对接 ( dock ing )、 分子动力学 ( MD ) 与密 度泛函计算 ( density funct io na l ca lculat ion ) 对化合物 [ 26, 27] 及其代谢产物进行虚拟研究 。数据建 模方面 主要为药效团建模
K ey w ord s : oral drug; b io ava ilab ility ; so lubility; intestina l absorptio n ; m etabolism; efflux 1997年 L ipinski 5 原则 的提出标志着基于化 合物结构的体内性质分析数学模型被成功引入药物 设计的早期阶段 。通过虚拟筛选, 可以缩短新药 开发周期, 有效降低开发成本。因此 , 药物体内性质 的 预 测 研 究, 即 absorption d istribut ion m etabo lism excretion in silico ( ADM E in silico ), 在短期内得到了 快速发展。 ADME in silico 研究内容主要包含脂水 分配系数、 水溶性、 小肠吸收、 血脑屏障穿透、 生物利 用度、 药物相互作用、 主动扩散和外源性物质代谢等 方面 。而其中 脂水分配系数、 水溶性、 小肠吸收 和代谢是生物利用度预测研究的重要组成部分。 在口服新药开发过程中 , 生物利用度预测研究 无论对于早期先导化合物筛选还是选择合适的候选 化合物进入临床前及临床开发都起到了重要作用。 本文对目前生物利用度预测研究中较为重要且研究 较为充分的几个方面进行了总结。 1 药物溶解度预测 口服药物只有具有一定的溶解度才能发生吸收 等后续过程。所以溶解度在生物利用度研究中占有 重要的地位。药物溶解度取决于药物分子与周围体 系相似分子 ( 或处方中分子 ) 的能量差、 药物分子与
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通过遗传算法对包含 162 个拓扑、
几何、 电子参数的参数集进行变量筛选, 从中挑出 6 个最重要的参数对 86 个药物的 H I A% 数据建立神 经网络预测模型。现有文献已对 1D, 2D 拓扑指数 , 3D G rid 和分子表面 ( M olsurf) 等描述符与小肠吸收 的相关性进行了详尽的阐述。 近些年 C aco 2 细胞在药物穿透性研究方面起 到了巨大作用, 发展了药物体外小肠吸收筛选实验 模型。针对小肠上皮细胞穿透性试验数据 , 产生了 [ 19, 20] 以 P app为目标的预测模型。 Norinder 等 使用物 化性质 , 如亲脂性、 极性、 氢键和 M o lsurf分子表面描 述符及 M o lconn Z 软件计算的描述符, 通过偏最小 二 乘 法 对 C aco 2 细 胞 穿 透 性 进 行 了 预 测。 H ou 等
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马广立等 : 口服药物生物利用度预测研究进展
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研究无法使用分子对接技术。最近 Gom bar 等
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建
复杂性, 试图 从计算方法的角 度预测生物利用 度。 这种预测尽管具有较高的统计相关性 , 但其理论与 实际应用价值都受到严重置疑。如 T urner 等
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立了判断给定化合物是否为 P gp 底物的 QSAR 模 型。训练集使 用了 底物 和非 底物共 95 个化 合物 ( 单层细胞模型测量 ) 。另外 58 个化合物构成测试 集 , 预测准确率为 86 2 % 。其中 5 个预测错误的解 释为外排测定方法限制了高穿透性, 钙黄绿素 乙酰 乙酸酯转运的正确测量。模型覆盖的化学空间制约 导致了另外 3 个预测错误。 4 口服药物生物利用度预测 口服药物生物利用度预测包含了药物的溶解、 胃肠道吸收与代谢及排出几个重要因素。其从数据 采集到模型建立的方法与小肠吸收预测在一定程度 上近似。从机制上讲生物利用度预测的内涵包含了 小肠吸收。差别在于生物利用度为小肠吸收和肝脏 首过代谢两个部分的累加。因此, 小肠吸收预测的 部分方法可以用于生物利用度预测。而针对小肠吸 收某一特定过程的模型则不适合生物利用度预测研 究 , 如被动吸收预测模型。 当前生物利用度预测研究的主要方法为分子碎 片或分子指纹方法。 A ndrew s等 对 591个化合物 的人体口服生物利用度通过分子碎 片方法建立了 85 个 描 述 符 构 成 线 性 回 归 模 型。 此 模 型 将 L ip in sk i 5原则 的错误负预测由 5 % 将降到 3 %, 错误的正预测由 78 % 减少到 53 % 。其另一个重要 作用指出了分子结构中对生物利用度具有重要影响 的子结构, 对药物结构 修饰具有一定 的指导意义。 Y oshida 等
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最重要的吸收部位
。小肠吸收预测模型的目标
和解释被动吸收, 而对于载体媒介转运等过程没有 充分考虑。同时, 小肠吸收由于生物样本的个体差 异等因素导致无法得到精确预测。由此 , 基于规则 的分类思想在最近的研究中得到了充分体现。 Zm u id in av iciu s等
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参数为吸收百分数 ( F a% ) 或人体小肠吸收百分数 (H I A% ) 。另 研 究 表 明 小 肠上 皮 细 胞 穿 透 系 数 ( P app )与 F a% 成正比。所以, P app也是小肠吸收预测 研究的重要目标参数。 小分子有机药物进入人体的主要机制为被动吸 收和载体媒介转运。被动吸收机制研究比较透彻 , 是大部分药物的主要吸收方式。因此, 当前小肠吸 收预测研究主要集中在被动吸收方面。 [ 14] P al m 等 通过 20 个药物数据集研究发现动态 极性分子表面积 ( PSA d ) 与 F a% 具有良好的相关性 ( R = 0 94) , 并进一步指出当 PSA d
收稿日期 : 2006 01 04 . 基金项目 : 国家重 点基 础研究 发展 计划 ( 973 计 划 ) 资 助项 目 ( 2005CB523402 ) .
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溶剂分子的能量差的共同作用, 药物的处方、 颗粒大 小、 颗粒聚集态、 小肠各段 pH 值、 食物及药物本身 等性质。以上因素导致了药物在生物体内溶解度的 巨大差异。 溶解度预测模型 , 根据所采用的描述符可分为 [ 3~ 5] 3 类: 量子力学 /半经验量子力学模型 、分子碎 [ 6~ 8] 片模 型 、分 子 拓 扑 指 数 和 电 子 态 指 数 模 [ 9~ 11] 型 。 近几年药物溶解度预测研究主要集中在算法和 训练集的改进方面。 H uuskonen 等使用 884 个药物 和类药化合物作为训练数据集对水溶性进行了建模 预测。模型使用了 30 个拓扑指数 , 通过 30 12 1 结 构神经网络建模。模型对训练数据集的预测精度为 R = 0 94 , SD = 0 47 。 Cheng 等 对数据集中 化合物的溶解环境给予了更多限制 ( 温度 298K、 非 缓冲溶液 ) , 使其与体内溶解环境更为接近 , 采用了 775 个有机小分子、 药物和类药化合物作为训练集, 通过遗传算法筛选变量与多元线性回归建模。模型 2 精确度为 R = 0 84 , RM S= 0 87 。并使用了临床药 师手册 ( PDR ) 和综合药物化学数据库 ( CM C ) 中的 1 665 个化合物对模型进行了验 证 ( RM S = 1) 。验 证表明 Cheng 等的药物溶解度预测模型已经具备了 一定的应用价值。 2 小肠吸收预测 口服给药的胃肠道吸收是药物产生疗效的重要 前提。而小肠相对于胃和大肠是口服药物进入人体