脂质体紫杉醇联合卡铂与紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性的比较

脂质体紫杉醇联合卡铂与紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性的比较王宏羽;张湘茹【摘要】目的比较脂质体紫杉醇联合卡铂与紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性.方法 54例初治的晚期NSCLC患者随机分为两组,每组27例,分别给予脂质体紫杉醇(175 mg/m2)+卡铂AUC5方案(试验组)和紫杉醇注射液(175 mg/m2)+卡铂AUC5方案(对照组)化疗,两组化疗周期均为21 d,均不少于2周期.化疗2周期后,比较两组患者的疗效和不良反应.结果试验组和对照组在治疗总有效率(显效+有效)(44.4％比33.3％,P=0.577)、骨髓抑制发生率(81.5％比63.0％,P=0.080)、胃肠道反应发生率(96.3％比77.8％,P=0.100)和肿瘤中位进展时间(6个月比5个月,P=0.420)方面差异均无统计学意义.试验组的过敏反应发生率为0,明显低于对照组的11.1％ (P=0.000).结论脂质体紫杉醇联合卡铂与紫杉醇联合卡铂方案一线治疗晚期NSCLC的疗效相当,但过敏反应发生率明显低于紫杉醇联合卡铂方案.【期刊名称】《中国医学科学院学报》【年(卷),期】2014(036)003【总页数】4页(P305-308)【关键词】脂质体紫杉醇;紫杉醇注射液;非小细胞肺癌;化疗;疗效;安全性【作者】王宏羽;张湘茹【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021;中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科,北京100021【正文语种】中文【中图分类】R445.2肺癌已成为全球男性和女性癌症死亡的主要原因。

在国内，也是我国城市地区癌症死亡的首要原因。

据预测，到2020年，中国将有550万新发肺癌病例，死亡人数将达400万。

只有16．8%的患者确诊后能生存5年或更长的时间［1］。

非小细胞肺癌 (nonsmall cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80% ～85%，但大多数NSCLC确诊时已到晚期(Ⅲ期32%、Ⅳ期36%)，其中Ⅲ期的5年生存率为8．4%，Ⅳ期为1．6%［2］。

因此，化疗在NSCLC治疗中占有非常重要的地位，包括术后辅助化疗、局部晚期NSCLC同步化放疗及晚期或转移性NSCLC的一线化疗。

在有限的化疗药物中，紫杉醇的作用举足轻重。

在辅助化疗方面，有研究显示，紫杉醇联合卡铂方案对于肺原发肿块大于4cm的Ⅰ期患者有收益［3］。

2009美国国家综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推荐，对于有并发症或不能耐受顺铂的术后辅助化疗患者，可选择紫杉醇联合卡铂［4］。

在局部晚期NSCLC的同步化放疗或序贯化放疗中，紫杉醇联合卡铂也是常用的方案之一。

一线治疗中，顺铂或卡铂与紫杉醇联合化疗，是最常见的晚期或转移性NSCLC方案之一。

目前有阳性结果的化疗+靶向治疗研究结果认为，紫杉醇+卡铂方案的总生存时间和缓解率均明显低于联合贝伐单抗 +紫杉醇 +卡铂方案［5］。

然而，由于紫杉醇注射液难溶于水及多种药用溶媒，目前采用聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇复合溶媒，但其容易在体内促进组织胺释放，诱导产生过敏反应，甚至严重的超过敏反应。

而且，对于有其他合并症，如严重糖尿病、消化道溃疡及出血的患者，预处理中必须服用类固醇，由于目前无法掌握类固醇与胰岛素的用药比例，因此限制了相当多的患者。

脂质体是靶向递药系统的一种新剂型，其外膜通常由磷脂、胆固醇等材料组成，结构上具有类似生物细胞膜的双分子层结构。

由于磷脂是一种二亲物质，因此脂质体既可以作为脂溶性药物载体，也可以作为水溶性药物载体［6］。

将难溶于水的紫杉醇包裹在脂质体中，既可以解决紫杉醇的水溶性问题，革除有毒溶媒，改变紫杉醇的药代动力学特性，还可以在保留紫杉醇抗癌活性的同时，产生一些新特点，解除由溶媒引发的超过敏风险，扩大紫杉醇的治疗人群。

本研究比较了脂质体紫杉醇联合卡铂与紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，以期为脂质体紫杉醇的临床应用提供参考。

对象及分组 2006年1月至2009年6月在中国医学科学院肿瘤医院内科就诊的恶性NSCLC患者54例。

入选标准：(1)年龄18～76岁;(2)经组织学或细胞学证实为 NSCLC;(3)预计生存期≥6个月;(4) Karnofsky功能状态评分 (Karnofsky Performance Status，KPS)评分≥70分;(5)肝肾生化检测指标大致正常; (6)影像学检查有明确的肿瘤观察指标;(7)患者自愿参加并签署知情同意书，依从性好。

排除标准：(1)不按既定方案化疗，或中途换用治疗方案，并发未控制严重感染者;(2)治疗和观察期间因肿瘤或其他与本研究无关的原因不能继续化疗;(3)未按本研究方案进行，疗程少于2周期;(4)主要研究资料不全;(5)要求出组或不能按期完成疗程或其他出组原因出组。

采用随机开放的方法，将54例患者随机分为紫杉醇脂质体+卡铂组 (试验组)及紫杉醇+卡铂组 (对照组)两组，每组27例，两组患者在性别、年龄、组织学分类和分期方面差异无统计学意义 (P均＞0．05)(表1)。

方法试验组给予注射用紫杉醇脂质体 (力扑素，南京思科药业有限公司)175mg/m2+卡铂AUC5，对照组给予紫杉醇175 mg/m2+卡铂 AUC5，两组化疗周期均为21 d，均不少于2周期。

2周期后评价疗及相关化疗不良反应。

若治疗观察期间疗程未达2周期，出现Ⅳ度骨髓抑制合并发热感染或Ⅳ度胃肠道反应，应停止给药，如重新开始给药，剂量应该为原剂量的75%。

出现严重过敏的患者，应立即停药，给予抗过敏治疗。

出现轻度过敏反应，如面红、胸闷、憋气，血压下降，但未达到休克标准者对症处理，不必停药。

治疗前进行全身系统体格检查、影像学检查及实验室检查，治疗开始后每周期结束后检测肝肾功能1次，治疗结束后第2周期结束后影像学检查。

疗效及安全性评价：按实体瘤的疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)：(1)完全缓解 (complete response，CR)：所有目标病灶消失。

(2)部分缓解 (partial response，PR)：基线病灶长径总和缩小≥30%。

(3)进展 (progressive disease，PD)：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。

(4)稳定 (stable disease，SD)：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。

非目标病灶的评价：(1)CR：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常。

(2)SD：1个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在。

(3)PD：出现1个或多个新病灶或/和存在非目标病灶进展。

治疗结束后两组有效率的计算采用以下公式：有效率=(显效+有效)例数/总例数×%。

安全性评价参考美国国立癌症研究所的常规毒性判定标准NCI-CTC 4．0评价。

统计学处理采用SPSS 13．0统计软件，计数资料组间比较采用χ2检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

疗效治疗2周期后，试验组和对照组的CR、PR、SD、PD分别为7．4%和7．4%、37．0%和25．9%、37．0%和48．1%、18．5%和18．5%，试验组和对照组的总有效率 (CR+PR)分别为44．4%和33．3%，差异无统计学意义(P=0．577)。

安全性试验组和对照组在骨髓抑制发生率(81．5%比63．0%，P=0．080)和胃肠道反应发生率(96．3%比77．8%，P=0．100)方面差异无统计学意义。

试验组过敏反应的发生率为0，明显低于对照组的11．1%(P=0．000);外周神经毒性发生率为1%，明显低于对照组的22．2%(P=0．050);骨关节疼痛发生率为 0，也明显低于对照组的 29．6% (P= 0．000)。

肿瘤中位进展时间试验组和对照组患者的中位肿瘤进展时间(time to progress，TTP)分别为6个月及5个月，差异无统计学意义 (P=0．420)。

紫杉醇脂质体问世以来，已广泛应用到其他实体瘤的化疗，并取得令人满意的临床效果。

临床前动物急性毒性实验显示，注射用紫杉醇脂质体小鼠静脉给药的LD50比紫杉醇注射液大1倍，表明机体对其耐受性明显提高。

加大使用剂量可提高疗效，但不良反应并不相应增加，一定程度缓解了紫杉醇剂量与毒性的矛盾。

临床药代动力学试验表明，紫杉醇脂质体消除半衰期较紫杉醇注射液明显延长［7］，可使肿瘤细胞更长时间地暴露在紫杉醇的有效杀伤浓度之下，有助于提高序贯治疗和同步化治疗的效果。

脂质体制剂具有被动靶向性，脂质体进入体内易被单核巨噬细胞识别和吞噬，紫杉醇脂质体在肝、脾、肺、淋巴等网状内皮组织中的浓度明显高于紫杉醇注射液，因此可能有助于这些器官组织的肿瘤治疗［8］。

紫杉醇脂质体具有亲脂性，粒径很小，平均只有500nm，而肿瘤组织毛细血管壁本身不完整性的特点，也使得紫杉醇脂质体更容易进入肿瘤组织，并在肿瘤组织蓄积。

本研究结果显示，紫杉醇脂质体与紫杉醇注射液的总有效率分别为44．4%和33．3%，但差异没有统计学意义，从而验证了脂质体紫杉醇的客观疗效。

前期动物实验也表明，紫杉醇脂质体在肺组织中的浓度是紫杉醇注射液的2倍［8］，因此紫杉醇脂质体可用于治疗NSCLC。

临床药代动力学研究表明，在相同治疗剂量下，紫杉醇脂质体在血液中的浓度较低明显低于紫杉醇注射液［7］，因此对骨髓造血系统的抑制作用可能较紫杉醇注射液明显减轻。

但本研究结果显示，紫杉醇脂质体的骨髓抑制发生率为81．5%，高于紫杉醇注射液的63．0%，虽然差异没有统计学意义，但由于紫杉醇的用药剂量与临床疗效尚未明确［9］，因此对于体质弱的患者，不推荐使用175 mg/m2的剂量。

此外，本研究结果还显示，紫杉醇脂质体组在胃肠道毒不良反应发生率和TTP方面与紫杉醇注射液组差异没有统计学意义，而在过敏反应、外周神经毒性和骨关节疼痛发生率方面明显低于紫杉醇注射液组，提示紫杉醇脂质体较紫杉醇具有更好的耐受性。

综上，本研究结果显示，脂质体紫杉醇联合卡铂与紫杉醇联合卡铂方案一线治疗晚期NSCLC的疗效相当，但脂质体紫杉醇联合卡铂方案的患者耐受性优于紫杉醇联合卡铂方案。

【相关文献】［1］ Howlader N，Noone AM，Krapcho M，et al．SEER Cancer Statistics Review，1975-2011［M］．Bethesda，MD：National Cancer Institute，2011．［2］ AJCC Cancer Staging Manual［M］．6th ed．New York：Spring-Verlag，2002．［3］ Strauss GM，Herndon JEⅡ，Maddaus MA，et al．Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB nonsmall-cell lung cancer：CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B，Radiation Therapy Oncology Group，and North Central Cancer Treatment Group Study Groups［J］．J Clin Oncol，2008，26(31)：5043-5051．［4］ Strauss GM，Herndon JEⅡ，Maddaus MA，et al．Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer(NSCLC)：Update of Cancer and Leukemia GroupB(CALGB)protocol 9633［J］．J Clin Oncol，2006，24(Suppl 18)：365s．［5］ Sandler A，Gray R，Perry MC，et al．Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer［J］．N Engl J Med，2006，355(24)：2542-2550．［6］郭仁鸿，王金万．紫杉醇脂质体的研究进展［J］．中国肿瘤，2008，17(8)：698-703．［7］钱隽，王漪璇，郁韵秋．注射用紫杉醇脂质体与紫杉醇注射液在肿瘤患者中的药动学比较［J］．肿瘤，2011，31(12)：1103-1107．［8］周卫，翁帼英，陈文忠，等．紫杉醇脂质体在大鼠体内的组织分布［J］．中国药学杂志，2005，40(18)：1402-1404．［9］叶敏，朱珠，沈铿，等．紫杉醇药代动力学研究进展［J］．中国新药杂志，1999，17(8)：302-305．。