缺血再灌注损伤致肾纤维化的研究进展
缺血再灌注损伤致肾纤维化的研究进展由于创伤、感染、中毒、血循环障碍、免疫反应等因素，肾脏固有细胞损失、大量胶原沉积的过程就是肾脏纤维化[1]。
肾实质和间质的纤维化是多种慢性肾脏疾病的主要病理改变，是导致肾功能衰竭的共同通路。
缺血再灌注（ischemia-reprfusion injury,IRI）致肾急性损伤的研究有较多报道。
典型大鼠肾急性IRI模型（缺血45min）的肾功能在l周后恢复正常，肾小管上皮在1个月后完全恢复，与肾损伤相关的细胞因子回到基线水平[2,3]。
短时间IRI造成肾脏可逆性损伤，而缺血时间过长可导致肾脏急性坏死[4,5]。
缺血时间介于其间的IRI可能导致肾脏的不可逆慢性损伤与纤维化。
本文对IRI致肾不可逆慢性损伤的相关研究进展及其对IRI可能启动慢性肾纤维化的细胞和分子环节做一综述。
1.肾缺血再灌注模型对肾脏进行热缺血处理的常用方式为夹闭肾蒂。
有报道附加结扎输尿管周围小血管[6]、单独夹闭肾动脉[7]的改良方法，但夹闭肾蒂操作简便并有足够的稳定性，是肾热缺血处理通用的方式。
对肾脏IRI模型更重要的设计因素，是对双肾的处理。
常见的方式为对侧肾切除单侧肾（孤立肾）热缺血，或双侧肾热缺血。
该因素直接影响到存留肾单位的数量，对肾功能代偿与失代偿具有重要的影响。
2.导致肾脏慢性损伤的热缺血时限通常认为大鼠肾热缺血不可逆损伤的阈值是60～90min[8]。
大鼠肾脏热缺血90min，肾小管壁的完整性即遭到严重破坏，在外髓的直部和内髓亨利袢粗段的上升支病变最为明显，肾脏发生急性坏死。
较多的热缺血致肾脏慢性损伤的的研究基于孤立肾模型。
Forbes等[9]夹闭肾蒂（左）45min的大鼠肾脏IRI模型显示，至180天肾脏间质ED-1阳性细胞、Ⅲ型胶原明显增加，有肾纤维化趋势。
Jain等[10]夹闭肾蒂（右）45min的大鼠模型，6个月时尿总蛋白及与肾纤维化相关的TGF-B1 mRNA均明显升高，但肾脏间质中Ⅲ型胶原无明显增加。
但也有文献报道[11]热缺血时间为45min的单肾IRI模型，观察至40周未发现肾功能损伤及纤维化改变。
Basile等[12]夹闭肾动脉（左）60min的大鼠模型显示，肾小管周围毛细血管不可逆损伤从而影响远期肾功能。
Josep等[13]夹闭肾蒂（左）60min右肾切除的大鼠模型，16周后肾小球硬化、间质纤维化和单核细胞浸润均显著增强，同时与肾纤维化相关的转化生长因子β1（TGF-β1）的表达也明显升高。
但基于双侧肾热缺血模型，夹闭肾蒂60min的大鼠在16周后无肾小球硬化、间质纤维化和和单核细胞浸润，几与正常肾无异[13]。
目前的研究证明肾脏IRI可以导致肾脏纤维化，而对于导致肾脏不可逆慢性损伤的缺血时限仍不明确，即使大于60min仍存在逆转损伤的可能性。
3.急性缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤可以导致肾脏固有细胞坏死和凋亡。
同时未坏死肾单位出现细胞排列极性破坏、微血管阻塞、肾小管阻塞，最严重的损害直接导致肾脏功能急性衰竭[14]。
在肾脏固有细胞坏死和凋亡过程中，固有细胞释放各种损伤分子模式、细胞因子和趋化因子[15]。
在其共同作用下，吸引单核细胞、淋巴细胞等向损伤部位聚集、活化、增殖，导致肾间质浸润。
中性粒细胞进一步产生细胞因子和活性氧则加重损伤[16]。
受损后肾小管上皮细胞发生间充质转化，释放细胞因子PDGF、IL-1与生长因子TGF-β等，激活肾间质成纤维细胞，促使其增生并分泌纤维蛋白。
同时亦可分泌纤溶酶原激活抑制物（PAI-1），使基质金属蛋白酶（MMP）的降解活性下降，细胞外基质（ECM）的降解减少[17]。
4.缺血再灌注损伤的持续与扩大4.1 存留肾单位的数量与蛋白尿自身损害长时间的缺血再灌注损伤造成大量肾单位的破坏，若健存肾单位不能适当地代偿，导致肾小球滤过增加和肾小管重吸收减少，产生蛋白尿。
持续的蛋白尿从肾小球基底膜滤过，也会造成肾小球固有细胞的损害，使健存肾单位数量进一步减少，促进肾病的发展和慢性化[18]。
蛋白尿中血浆蛋白通过肾小球屏障的增加导致肾小管上皮细胞损伤，这些损伤的肾小管上皮细胞在白蛋白和IgG等成分的刺激下释放各种多肽生长因子、趋化因子、血管活性因子。
这些炎性介质导致肾间质炎性浸润，引起肾实质细胞损伤、成纤维细胞增生，ECM沉积，最终形成肾纤维化。
尿蛋白可通过肾小管上皮细胞募集的单核/巨噬细胞释放多种促肾小管间质纤维化信号，包括生长因子如TGF-β、血管活性物质如ET-1及 AngⅡ、基质降解酶抑制剂如PAI-1及TIMPS等，它们可通过多种途径参与间质纤维化。
4.2 肾纤维化的重要分子途径证据表明[19]TGF-β的增多与肾纤维化存在因果关系。
其过度表达时，刺激系膜细胞、肾小管细胞、间质纤维细胞合成胶原、纤维连接蛋白和层粘连蛋白；刺激成纤维细胞增殖、促进细胞肥大和细胞外基质积聚；抑制胶原酶转录、增加金属蛋白酶抑制物合成与纤溶酶原激活物抑制因子1的表达；介导PDGF、CTGF的致纤维化作用；导致肾小管上皮细胞向间充质细胞转分化。
TGF-β信号转导首先由TGF-β配体结合到细胞表面的TβRⅡ，再激活TβRI的丝氨酸／苏氨酸激酶区从而活化TβRI，形成异源三聚体。
TβRI再磷酸化而激活Smad2、3蛋白。
激活的Smad2、3蛋白才能与Smad4形成活性的转录复合物进入核内，从而将信号从胞质转导到细胞核，促进纤溶酶原激活抑制物（PAI）和ⅶ胶原基因的表达，进而使ECM合成增加而降解减少，从而在肾脏纤维化中发挥重要作用[20]。
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路家族主要包括细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）、p38和e-Jun氨基末端激酶（NK）/应激活化蛋白激酶（APK）和大丝裂原激活蛋白激酶（ERK5／BMKl）。
各种激活因子通过保守的MAPKKK、MAPKK、MAPK三级激酶级联形式激活。
首先激活上游的MAPKKK（包括MLK3、DLK、DLK／MUK／ZPK和TAK等），再激活MKK3／MKK6，磷酸化180位苏氨酸残基和182位酪氨酸残基，从而使p38 MAPK活化，调控下游靶基因表达，参与细胞的修复、炎症反应及凋亡等生理功能[21]。
实验[22]表明白蛋白可能通过ERK通路作用于PTC，上调TGF-β1的表达，从而参与肾间质纤维化。
Sugiyama等[23]建立NPHP 2小鼠模型，特异性抑制p38 MAPK磷酸化，可下调细胞外基质相关基因表达，延缓肾纤维化进展，但不能阻断囊肿扩张。
应用MEK抑制剂，可同时阻断囊肿扩张和抑制肾间质纤维化。
Smad信号通路和其他信号通路之间有广泛的交叉作用。
一些生长因子如EGF、HGF可通过ERK有丝分裂原激活的蛋白激酶MAPK途径导致Smad间隔区而不是MH2结构域的磷酸化。
这种磷酸化可阻止TGF-β诱导的Smad的核内积聚和Smad的转录活化功能。
5.结论肾脏纤维化的发生是一个复杂的病理过程，是多方面因素的共同结果。
多种细胞因子、信号通道的参与，对慢性肾病的发展起重要作用。
找出肾缺血再灌注可逆与不可逆损伤的临界时间，进而对IRI导致慢性肾纤维化发生的关键细胞及分子环节进行研究，对控制慢性肾病的进程具有重要的意义。
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肾脏缺血-再灌注损伤防治的研究进展
肾脏缺血-再灌注损伤防治的研究进展
蒋鹏(综述);尤剑鹏;高宏君(审校)
【期刊名称】《器官移植》
【年(卷),期】2016(7)1
【摘要】移植肾缺血-再灌注损伤（IRI）可引起移植肾功能延迟恢复、移植肾原发性无功能、急性排斥反应甚至导致移植肾丢失，是影响移植肾早期肾功能恢复和长期存活的重要因素。
本文从缩短供肾缺血时间、应用抗氧化药物、应用抗炎症药物、缺血预处理、应用中药及中药提取物等方面，对移植肾 IRI 防治方法的研究进展作一综述。
【总页数】4页(P78-81)
【作者】蒋鹏(综述);尤剑鹏;高宏君(审校)
【作者单位】530011 南宁，广西中医药大学附属瑞康医院移植泌尿外科; 广西中
医药大学;广西中医药大学;530011 南宁，广西中医药大学附属瑞康医院移植泌尿
外科
【正文语种】中文
【中图分类】R617;R692
【相关文献】
1.缺血预处理对肾脏缺血再灌注损伤保护作用的研究进展 [J], 师梅;李荣山
2.缺血后处理对缺血再灌注损伤肾脏保护的研究进展 [J], 刘晶晶;赵砚丽
3.丹参和川芎嗪对肾脏缺血-再灌注损伤的防治作用 [J], 叶青;徐达
4.缺血后处理对缺血再灌注损伤肾脏保护的研究进展 [J], 迪里拜尔•阿不都瓦热斯;乔振奎;张锐
5.自噬在肾脏缺血再灌注损伤中的研究进展 [J], 徐洁;王丽媛;于洋;唐小铁
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肾脏缺血再灌注损伤机制
肾脏缺血再灌注损伤机制一、前言肾脏是人体重要的器官之一，其主要功能为排泄代谢产物、维持电解质平衡和调节血压等。
然而，由于多种原因，如心血管疾病、肾脏疾病等，肾脏缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）已成为临床常见的问题之一。
本文将从机制方面对肾脏缺血再灌注损伤进行详细探讨。
二、缺血再灌注损伤的定义缺血再灌注损伤是指在组织或器官发生缺血后再次供氧供血时所引起的一系列不可逆性或可逆性的生理和生化反应过程。
在临床上，IRI通常出现在器官移植、冠心病介入治疗、心脏手术等情况下。
三、IRI发生机制1. 缺氧引起能量代谢紊乱当组织或器官发生缺氧时，由于ATP生成减少，导致能量代谢紊乱。
此时，细胞内ATP水平降低会导致Na+/K+-ATP酶活性下降，细胞内钠离子增加，钙离子内流，从而引起细胞肿胀和膜损伤。
此外，缺氧还会导致线粒体功能障碍和ROS生成增加。
2. 再灌注引起氧化应激反应再灌注时，组织或器官会受到一系列的氧化应激反应影响。
再灌注后，由于氧供应恢复，线粒体内的呼吸链会被激活，从而产生一系列自由基（ROS）和活性氮（RNS）。
这些自由基和RNS可造成脂质过氧化、蛋白质氧化、DNA损伤等。
3. 炎症反应IRI也会导致炎症反应的发生。
在缺血时，组织或器官受到严重的缺血和低氧环境的影响，导致细胞死亡和坏死。
当再灌注时，坏死细胞释放出许多危险信号分子（DAMPs），如高迁移率族蛋白-1（HMGB-1）、热休克蛋白（HSPs）等，这些信号分子会激活免疫系统，从而引起炎症反应。
4. 凋亡和坏死IRI还会导致细胞凋亡和坏死。
在缺血时，细胞内ATP水平下降，导致凋亡抑制因子（IAPs）失活，从而导致凋亡的发生。
同时，在再灌注时，由于氧化应激和炎症反应的作用，细胞也会发生坏死。
四、IRI的影响因素1. 缺血时间缺血时间是影响IRI严重程度的重要因素。
一般来说，缺血时间越长，IRI越严重。
低温诱导的RBM3_对各器官缺血再灌注损伤研究进展
260新医学综述2024年4月第55卷第4期低温诱导的RBM3对各器官缺血再灌注损伤研究进展孙路轩 党晓平 孙子健【摘要】缺血再灌注损伤（IRI）是一种复杂的血流动力学紊乱状态，致死率极高，且目前的治疗方法相对有限。
亚低温治疗是临床上公认的一种缓解缺血、缺氧损伤的治疗方式，尤其在脑保护中的研究较多。
多项研究表明，RNA 结合基序蛋白3（RBM3）作为一种冷应激蛋白，主要在低温诱导下产生，可促进翻译，减轻氧化应激、降低细胞凋亡率。
因此，诱导RBM3可能代表一种治疗IRI的新策略，代替亚低温治疗，减轻低温对机体的不良影响。
基于这一观点，文章对RBM3蛋白功能的最新发现进行综述，重点关注RBM3对各器官IRI相关疾病的保护作用以及未来前景，为相关研究提供新思路。
【关键词】低温；RNA结合基序蛋白3；脑缺血再灌注损伤；心缺血再灌注损伤；肝缺血再灌注损伤； 肾缺血再灌注损伤Research progress in hypothermia-induced RBM3 in ischemia-reperfusion injury of various organs Sun Luxuan△， Dang Xiaoping， Sun Zijian. △The Second Clinical Medical College of Xi’an Medical College， Xi’an 710038， ChinaCorresponding author: Dang Xiaoping， E-mail:***************【Abstract】 Ischemia-reperfusion injury （IRI） is a complex hemodynamic disorder with high mortality rates and limited treatment options. Mild hypothermia is a widely-accepted treatment method for alleviating ischemic and hypoxic injury， especially in the study of brain protection. Many studies have shown that RNA-binding motif protein 3 （RBM3）， as a cold stress protein， is mainly produced under low-temperature induction， which can promote translation， alleviate oxidative stress， and reduce cell mortality. Therefore， inducing RBM3 may represent a new strategy for treating IRI， replacing mild hypothermia and mitigating the side e ff ects of hypothermia on the body. In this study， the latest fi ndings on the function of RBM3 protein were summarized， highlighting the protective role and future prospect of RBM3 in IRI-related diseases of various organs.【Key words】 Hypothermia； RNA-binding motif protein 3； Brain ischemia-reperfusion injury；Heart ischemia-reperfusion injury； Liver ischemia-reperfusion injury； Renal ischemia-reperfusion injury缺血再灌注损伤（IRI）是指组织缺血一段时间后血流恢复时，组织损伤进一步加重、器官功能进一步恶化的综合征［1-2］。
Sestrin2_在缺血再灌注损伤中作用的研究进展
Sestrin2在缺血再灌注损伤中作用的研究进展罗杰，廖师师，潘锐，陈榕，孟庆涛武汉大学人民医院麻醉科，武汉430060摘要：Sestrin2是一种重要的细胞因子，参与多种细胞功能活动。
缺血再灌注（IR）损伤是多种疾病的病理过程，可引起一系列严重的临床后果，如缺血性肠坏死、缺血性心脏病、缺血性脑卒中等。
Sestrin2在IR损伤中主要参与调节内质网应激反应、细胞凋亡、炎症反应、细胞间信号转导通路、氧化应激等。
Sestrin2表达量受到多种转录因子调控，包括缺氧诱导因子1、p53、核因子e2相关因子2、激活转录因子4、ATF6等，其被诱导表达后，通常激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶并抑制雷帕霉素复合物1。
Sestrin2作为IR损伤的早期标志，其表达变化可为IR损伤早期干预提供靶点。
关键词：缺血再灌注损伤；Sestrin2；内质网应激；线粒体自噬；缺氧；氧化应激doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.28.027中图分类号：R365 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）28-0107-05缺血再灌注（IR）损伤常见于围手术期，如严重感染、创伤、休克、肠梗阻、肠系膜动脉栓塞、腹主动脉瘤手术、体外循环手术、肝肾移植等，其发病率和病死率较高［1］。
IR亦可造成肠道局部损伤，改变肠黏膜屏障功能，导致肠内细菌的内毒素和自由基迁移至肠外器官，从而引发多器官功能障碍甚至衰竭［2-3］。
目前，IR发病机制尚未完全阐明，其病理机制主要包括内质网应激、线粒体自噬、自身免疫反应、细胞死亡、细胞凋亡等［4］。
近来研究发现，Sestrin2是一种新型的应激诱导蛋白，已被证明具有两个重要功能：C末端结构域抑制雷帕霉素复合物1（mTORC1），N末端结构域抑制氧化应激，这两种功能对于预防和治疗心血管疾病至关重要，包括IR损伤和心肌细胞肥大［5］。
Sestrin2表达在炎症反应期间明显增加，以预防氧化应激并限制进行性器官损伤。
肾脏缺血再灌注损伤机制
肾脏缺血再灌注损伤机制1. 引言肾脏是人体重要的排泄器官，肾脏缺血再灌注损伤是临床常见的疾病情况。
它常见于肾脏移植、心脏手术及肾动脉阻塞等情况下，给肾脏带来严重的损伤，进而导致肾功能的丧失。
因此，了解肾脏缺血再灌注损伤的机制对于预防和治疗该病情具有重要意义。
2. 肾脏缺血再灌注损伤的机制2.1 缺血期机制在肾脏缺血的初期，由于血液供应不足，肾脏细胞无法得到足够的氧和营养物质供应。
这时，细胞内能量代谢发生紊乱，导致细胞的ATP水平下降。
此外，缺血还会导致肾脏内氧自由基的生成增加，进而引发氧化应激反应。
这些机制的紊乱导致了细胞能量的丧失，细胞膜的损伤以及氧化应激反应的增加。
2.2 再灌注期机制再灌注是指在肾脏缺血后进行再次血流灌注。
尽管再灌注恢复了肾脏的血液供应，但同时也引发了新一轮的损伤机制。
在肾脏再灌注期，细胞内的缺氧状态使得再灌注后细胞内Ca2+离子浓度升高。
高浓度的Ca2+离子进入线粒体，导致线粒体功能异常。
此外，再灌注还会进一步增加氧自由基的生成，引发更严重的氧化应激反应。
同时，再灌注还会激活炎症反应，导致炎症因子的释放和炎症细胞的聚集。
2.3 损伤机制综述肾脏缺血再灌注损伤的机制涉及多种生物学过程，包括细胞能量的丧失、氧化应激反应的增加、细胞膜的损伤、Ca2+离子异常、线粒体功能异常以及炎症反应的激活。
这些机制相互作用，共同导致肾脏细胞和组织的严重损伤，最终导致肾功能的丧失。
3. 预防和治疗肾脏缺血再灌注损伤3.1 氧自由基清除剂的应用由于氧自由基在肾脏缺血再灌注损伤的发生中起到重要作用，因此应用氧自由基清除剂具有预防和治疗肾脏缺血再灌注损伤的潜力。
常用的氧自由基清除剂包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）以及维生素C和E。
这些清除剂能够中和过多的氧自由基，减轻氧化应激反应，从而保护肾脏细胞。
3.2 脂质过氧化抑制剂的应用脂质过氧化在肾脏缺血再灌注损伤中也起到了重要作用。
肾脏缺血再灌注损伤机制及其影响因素的研究进展
Journal of Physiology Studies 生理学研究, 2016, 4(3), 19-29 Published Online August 2016 in Hans. /journal/jps /10.12677/jps.2016.43003文章引用: 王翔宇, 马云波. 肾脏缺血再灌注损伤机制及其影响因素的研究进展[J]. 生理学研究, 2016, 4(3): 19-29.The Research Progress of Kidney Ischemia-Reperfusion Injury on Mechanism and Its Influencing FactorsXiangyu Wang, Yunbo MaDepartment of Urology, Liaocheng People’s Hospital, Liaocheng ShandongReceived: Nov. 14th , 2016; accepted: Dec. 24th , 2016; published: Dec. 27th , 2016 Copyright © 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./licenses/by/4.0/AbstractIschemia-reperfusion injury (IRI) occurs when the blood flow to the particular organ is ob-structed, followed by the restoration of blood to the ischemic organ. In the kidney, IRI contributes to pathological conditions called acute kidney injury (AKI) that is a clinical syndrome with rapid kidney dysfunction and high mortality rates. Although the pathophysiology of IRI is very compli-cated and is not completely understood, several important mechanisms resulting in kidney failure have been mentioned. IRI usually is associated with an inflammatory reaction, oxidative stress, intracellular Ca 2+ overload, renin-angiotensin activation and microcirculation disturbance. Better understanding of the cellular pathophysiological mechanisms underlying kidney injury will hope- fully result in the design of more targeted therapies to prevent and treat the injury. In this review, we summarize some important potential mechanisms and therapeutic approaches in renal IRI. KeywordsIschemia-Reperfusion Injury, Kidney Injury, Free Radical, Ca 2+ Overload, Inflammation肾脏缺血再灌注损伤机制及其影响因素的研究进展王翔宇，马云波王翔宇，马云波聊城市人民医院泌尿外科，山东聊城收稿日期：2016年11月14日；录用日期：2016年12月24日；发布日期：2016年12月27日摘要缺血再灌注损伤(IRI)是指在缺血的基础上恢复血流后组织损伤反而加重的现象。
中药抗肾缺血再灌注损伤的研究进展
关键 词 ： 肾缺血再灌注 ； 中药； 研 究进展 ； 因素
中图分类号 ： Ｒ ９ ６ ９ ． ４ 文献标识码 ： Ｂ 文章编号 ： １ ０ ０ ６ － ３ ７ ６ ５ （ ２ ０ １ ４ ） － ０ １ － ０ ６ １ ８ － ０ ０ ９ ８ ０ － ２
（ １ １ ） ： ３ ８ － ３ ９ ．
化瘀止 痛 ， 以防君臣活血之 力太过 ； 桂枝 温 阳通 脉 、 鼓 舞气血
生长， 使瘀滞去而气 血能得 以速生 ， 上 四药共 为佐药 ； 甘草健 脾 益气 ， 缓急止 痛 以为使。正 与原 发性 痛经 的病 机 相符 】 。 同时配合按摩疗法对痛经 有巯 通经络 、 行气 活血 、 祛邪通 阳 、 镇静止痛 的作用 。
［ ４ ］ 欧 阳智鸿 ．手足反射 区推拿 治疗 痛经 ｌ 性床观察（ Ｊ ］ ．按摩与导引 ，
１ ９ ９ ８， １ ４ （ ６） ： ３ ７ ．
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【 ８ ） 齐 律 丽 ．辩证 治 疗 原发 性 痛经 ６ Ｏ例 （ Ｊ ） ．辽 宁 中 医杂 志 ， ２ ０ ０ ６， １ ４
（ ０ ３ ） ： １ ６ ２ １ ．
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族 民间 ・ 医药杂志 ， ２ ０ ０ ３ ， ４ ２ （ ２ ）： ９ ９ ．
激活TGR5_缓解肾缺血再灌注后肾脏纤维化损伤
第 44卷第4期2023 年7月Vol.44 No.4July 2023中山大学学报（医学科学版）JOURNAL OF SUN YAT⁃SEN UNIVERSITY（MEDICAL SCIENCES）激活TGR5缓解肾缺血再灌注后肾脏纤维化损伤李蒙1，隆罗莎1，梁柏恩2，徐龙1，赵晓朵2，王蔚东2，李春凌1（1. 中山大学中山医学院生理教研室，广东广州 510080； 2. 中山大学中山医学院病理生理教研室，广东广州 510080）摘要：【目的】 探讨激活胆汁酸受体TGR5在单肾缺血再灌注损伤合并对侧肾摘除（uIRIx）模型诱导的肾脏纤维化中的作用。
【方法】 体内实验：将C57BL/6J小鼠随机分成假手术（Sham）组、uIRIx组及uIRIx+石胆酸（LCA）组，每组6只，使用uIRIx模型诱导肾脏纤维化，通过血和尿生化指标评估肾脏功能，利用HE染色评估肾脏损伤程度，使用Masson染色及免疫组化对肾脏纤维化程度进行评估，并用Western Blotting检测肾脏皮质纤维化相关指标蛋白表达；分别在TGR5+/+小鼠及TGR5-/-小鼠中设置Sham组及uIRIx组，每组6只，利用Western Blotting检测各组肾脏纤维化程度。
体外实验：在人源肾上皮细胞系HK2细胞中给予TGF-β1诱导促纤维化反应，给予LCA进行药物干预，利用鬼笔环肽染色标记细胞骨架，使用Western Blotting检测HK2细胞内纤维化相关指标蛋白表达。
【结果】 体内实验：与Sham组相比，uIRIx组小鼠血浆肌酐水平（P=0.007）及尿白蛋白/肌酐比（P=0.041）明显增加，肾脏皮质蛋白TGR5表达（P=0.002）下降，Fibronectin表达（P=0.020）及COL1A1表达（P<0.001）上升，同时伴有肾脏结构受损及胶原沉积加重，LCA干预有效改善肾脏功能，缓解肾脏损伤及纤维化程度；TGR5+/+小鼠与TGR5-/-小鼠相比，uIRIx诱导引起的Fibronectin表达（P<0.001）及COL1A1表达（P=0.001）增加。
缺血再灌注肾损伤的机制研究进展
讲座与综述缺血再灌注肾损伤的机制研究进展∗李㊀剑①㊀陈洪宇①㊀葛珊珊①㊀林日阳①ә∗㊀本课题为浙江省公益技术研究社会发展项目(Ｎｏ.２０１６Ｃ３３１２６)ꎻ浙江省青年人才基金资助项目(Ｎｏ.２０１６ＺＱ０２８)ꎻ浙江省朱彩凤名老中医专家传承工作室建设项目(Ｎｏ.ＧＺＳ２０１７０１３)①㊀浙江中医药大学附属广兴医院㊀(杭州㊀３１００００)ә㊀通讯作者㊀㊀急性肾损伤(ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙꎬＡＫＩ)是一种由各种病因引起的临床综合征ꎬ表现为肾功能快速下降ꎬ水㊁电解质㊁酸碱平衡紊乱和全身各系统的症状ꎮＡＫＩ具有较高的发病率和死亡率ꎬ尤其在住院患者中ＡＫＩ患者比例占到２０％ꎬ其中１０％的患者需要接受肾脏替代疗法(ＫＲＴ)ꎬ而５０％的ＫＲＴ患者会死亡ꎬ并且存活的患者更容易发展至慢性肾脏病ꎬ甚至终末期肾病[１]ꎮ缺血再灌注肾损伤是指肾脏在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重ꎬ甚至出现不可逆性损伤的现象ꎮ这种现象除了在肾移植手术患者中多发外ꎬ在老年人和糖尿病患者中也较普通人群更为常见[２]ꎮ缺血再灌注肾损伤的发病机制至今尚未完全阐明ꎬ迄今的研究认为其发病与自由基作用㊁炎症反应㊁钙离子超载㊁细胞能量障碍㊁细胞过度凋亡等机制密切相关ꎬ但目前有关该机制的研究报道散在各篇ꎬ缺少更新㊁整理和总结ꎬ因此笔者就目前缺血再灌注肾损伤的机制研究做一综述ꎬ以期为今后的研究提供一定的参考ꎮ㊀㊀１㊀肾小管上皮细胞坏死急性肾损伤主要的病理表现是肾小管上皮细胞坏死ꎮ肾小管上皮细胞坏死ꎬ肾小管内液反漏入间质造成间质炎症水肿(反漏学说)ꎻ坏死的肾小管上皮细胞脱落进入管腔ꎬ形成管型ꎬ阻塞肾小管ꎬ管内压增加(阻塞学说)ꎻ残存的肾小管重吸收功能下降ꎬ使致密斑处的小管内液的钠㊁氯浓度升高ꎬ激活管－球反馈系统(管－球反馈学说)ꎬ导致急性肾衰竭[３]ꎮ１.１㊀自由基作用㊀自由基(ＲＯＳ)是一种化学性质极为活跃的氧化物质ꎬ自由基能和ＤＮＡ㊁蛋白质和多元不饱和脂肪酸(ＰＵＦＡ)作用ꎬ造成ＤＮＡ链断裂和氧化性损伤㊁蛋白 蛋白交联㊁蛋白 ＤＮＡ交联和脂质过氧化ꎬ引起细胞功能障碍和组织损伤[４]ꎮ生理状态下ꎬ人体也会产生自由基ꎬ但体内抗氧化防御系统(酶性抗氧化剂㊁非酶性抗氧化剂)可以及时清除ＲＯＳꎬ所以对机体并无有害影响ꎮ但肾脏缺血时ꎬＡＴＰ和氧分压降低ꎬ导致组织内黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤大量堆积ꎻ再灌注时ꎬ大量分子氧随血液进入肾脏缺血组织ꎬ次黄嘌呤和活性氧在黄嘌呤氧化酶逐步催化下ꎬ产生大量的Ｏ２－和Ｈ２Ｏ２ꎮＯ２－和Ｈ２Ｏ２又在金属离子(Ｆｅ㊁Ｃｕ㊁Ｃｒ㊁Ｃｏ等)的催化下产生组织破坏力更大的超氧自由基㊁羟基自由基和其他ＲＯＳ[５]ꎮ铁是人体内含量最多的微量元素ꎬ铁调素(Ｈｅｐｃｉｄｉｎ)和Ｈ－铁蛋白(Ｆ－ｔＨ)是新近发现在细胞内能直接或间接螯合铁离子以维持铁稳态的蛋白[６]ꎮＳｃｉｎｄｉａ等[７]发现用Ｈｅｐｃｉｄｉｎ预处理的小鼠在缺血再灌注损伤(ＩＲＩ)发生后血清铁水平和肾脏炎性细胞浸润显著减少ꎬ肾小管上皮细胞健存更多ꎬ有趣的是白细胞介素－６(ＩＬ－６)是Ｈｅｐｃｉｄｉｎ的表达诱导因子ꎬ但ＩＬ－６本身又是炎症因子ꎬ对肾脏缺血再灌注损伤(ＲＩＲＩ)是有害的[６]ꎬ所以Ｈｅｐｃｉ￣ｄｉｎ㊁ＩＬ－６和ＲＩＲＩ的关系似乎存在疑问ꎮＳｃｉｎｄｉａ等[７]进一步体外实验发现血清铁水平升高会诱导ＩＬ－６的产生ꎬＨｅｐｃｉｄｉｎ能诱导Ｆ－ｔＨ的表达ꎬ使血清铁水平降低ꎮ因此ＲＩＲＩ㊁Ｆｅ㊁ＩＬ－６㊁Ｈｅｐｃｉｄｉｎ之间存在一种由Ｈｅｐｃｉｄｉｎ介导的良性负反馈调节机制ꎮ近端肾小管是小管重吸收的主要部位ꎬ富含线粒体ꎬ线粒体是细胞发生氧化磷酸化的场所ꎬ但在肾脏缺血再灌注的条件下ꎬ线粒体的氧化磷酸化功能障碍ꎬ以致进入细胞内的ＲＯＳ增多ꎬ过多的ＲＯＳ使线粒体结构不可逆地损伤[８]ꎮ线粒体损伤后功能障碍ꎬ导致ＡＴＰ生成减少ꎬ加重氧化应激ꎬ形成恶性循环ꎬ因此线粒体是肾脏ＩＲＩ氧化应激一个很重要的靶点ꎮ模式识别受体ＮＬＲＸ１是一种广泛定位于线粒体上的先天免疫系统的受体ꎬＳｔｏｋｍａｎ等[９]研究发现ＮＬＲＸ１还是线粒体氧化磷酸化的重要调节靶点ꎬＮＬＲＸ１缺失的老鼠在ＲＩＲＩ期间肾小管上皮细胞中的氧消耗㊁氧化应激和随后的细胞凋亡增加ꎮＫｕｓａｋａ等研究[１０]显示老年大鼠与年轻大鼠相比经历了更严重的肾脏再灌注损伤ꎬ提示缺血再灌注肾脏损伤具有年龄依赖性ꎬ年龄增大其抗氧化能力降低ꎬ自由基的损伤作用更强ꎮ１.２㊀炎症反应㊀肾小管上皮细胞损伤坏死后ꎬ免疫炎症反应的效应细胞(如单核㊁巨噬细胞㊁Ｔ细胞㊁Ｂ细胞㊁ＮＫ细胞等)迅速趋化并迁移至损伤局部ꎬ吞噬坏死细胞ꎬ清除内源性抗原ꎬ在此过程中炎症效应细胞进一步活化ꎬ释放大量细胞因子ꎬ如肿瘤坏死因子－α(ＴＮＦ－α)㊁单核细胞趋化蛋白－１(ＭＣＰ－１)㊁白细胞介素(ＩＬ－６㊁ＩＬ－１β㊁ＩＬ－３６α)㊁转化生长因子β(ＴＧＦ－β)等[１１ꎬ１２]ꎮ一方面某些炎症因子会直接作用于肾小管上皮细胞ꎬ导致细胞死亡ꎬ如ＴＮＦ－α是ＴＮＦ超家族的死亡配体ꎬ能与肾小管上皮细胞膜上的死亡受体结合ꎬ从而启动ｃａｓｐａｓｅ级联反应ꎬ导致细胞凋亡ꎬ另一方面绝大多数的炎症因子通过趋化白细胞聚集从而产生组织损伤作用ꎬ并且再灌注期间组织重新获得Ｏ２ꎬ激活的中性粒细胞通过ＮＡＤＰＨ氧化酶的作用释放大量ＲＯＳꎬ加重肾小管上皮细胞损伤[１３]ꎮ如缺血再灌注肾损伤发生后ꎬ补体系统被激活ꎬ补体组分Ｃ５ａ是重要的促炎介质ꎬ其特异性受体Ｃ５ａＲ在单核细胞㊁巨噬细胞和肾小管上皮细胞中均有表达ꎬＣ５ａ/Ｃ５ａＲ相互作用引起ＡＫＩ白细胞聚集ꎬ加重肾小管细胞的损伤[１４]ꎮ肾小管上皮细胞可以表达天然免疫反应受体(ＴＬＲ－２和ＴＬＲ－４)ꎬ并且在肾缺血/再灌注损伤后它们的表达增强[１５]ꎬ高迁移率族蛋白－１(Ｈｍｇｂ－１)ꎬ是位于细胞核中的一种含量丰富的非组蛋白ꎬ肾小管上皮细胞损伤后ꎬ它从细胞核释放到细胞外ꎬ与ＴＬＲ/ＴｌＲ４结合ꎬ通过激活ＮＦ－κＢ通８２８ ㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀中国中西医结合肾病杂志２０１９年９月第２０卷第９期㊀ＣＪＩＴＷＮꎬＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１９ꎬＶｏｌ.２０ꎬＮｏ.９路ꎬ从而加重组织损伤[１６]ꎮ另有研究报道在急性肾损伤中补体和ＴＬＲ途径可能通过ＭＡＰＫ相互串话ꎬ从而放大炎症反应[１７]ꎮ此外肾脏的炎症免疫调节还受到肠道菌群的影响ꎬＥＭＡＬｄ等人研究[１８]发现肠道菌群耗竭的小鼠相比对照组小鼠能有效防止肾脏缺血再灌注损伤ꎬ其机制可能是肠道菌群耗竭降低了肾脏中巨噬细胞的成熟和活化能力ꎬ从而使中性粒细胞趋化减少以减轻炎症ꎮ在ＩＲＩ炎症反应中ꎬ不得不提三条重要炎症信号通路(Ｊａｎｕｓ激酶 信号转导转录激活因子通路㊁丝裂原活化蛋白激酶通路㊁ＮＦ－κＢ信号转导通路)ꎬ这三条通路都能被体内主要的炎症因子激活ꎬ且相互串话ꎬ调控着炎症的发生㊁发展和转归ꎬ但研究发现活性氧簇(ＲＯＳ)是ＮＦ–κＢ信号通路中重要的第二信使[１９]ꎬ因此对于肾脏缺血再灌注损伤ꎬＮＦ–κＢ信号通路可能与之关系更为密切ꎮ１.３㊀钙超载㊀肾脏缺血缺氧时ꎬＡＴＰ生成减少ꎬ导致钠泵活性降低ꎬ使细胞内Ｎａ＋升高ꎬ进而激活Ｎａ＋/Ｃａ２＋交换蛋白ꎬ使Ｎａ＋/Ｃａ２＋交换增加ꎬ造成细胞内高钙ꎻ再灌注时ꎬ自由基大量生成ꎬ损伤细胞膜ꎬ使其通透性增加ꎬＣａ２＋大量涌入ꎮＣａ２＋是生物体内的重要信号分子ꎬ关系到细胞的各个生理功能ꎬ但当细胞内钙超载时ꎬ细胞内多种Ｃａ２＋依赖酶和钙通道被激活ꎬ导致细胞损伤或死亡ꎮ卡配因(ｃａｌｐａｉｎｓ)ꎬ是半胱氨酸蛋白酶家族中的钙离子依赖性蛋白酶ꎬ当胞浆内钙超载时ꎬｃａｌｐａｉｎｓ过度表达ꎬ造成线粒体损伤和内质网应激从而启动相应的细胞凋亡程序[２０ꎬ２１]ꎬ线粒体和内质网是细胞内的 钙库 ꎬ损伤破坏后会释放更多的Ｃａ２＋ꎬ进一步引起细胞内钙超载形成恶性循环ꎮ细胞中的磷脂酶也具有Ｃａ２＋依赖性ꎬ磷脂酶过度激活会导致细胞膜和细胞器膜上的膜磷脂分解ꎬ从而使细胞内的Ｃａ２＋和蛋白酶释放到细胞外ꎬ引起周围组织细胞弥漫性的损伤ꎮ钙调神经磷酸酶(ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎꎬＣａＮ)是迄今发现唯一受Ｃａ２＋/钙调素(ＣａＭ)调节的丝/苏氨酸蛋白磷酸酶ꎬＣａＮ介导活化Ｔ细胞核因子(ＮＦＡＴ)去磷酸化易位至细胞核从而激活下游炎症通路[２２]ꎬ环孢素㊁ＦＫ５０６等免疫制剂因为阻断了ＣａＮ介导的信号转导通路从而有效地减轻细胞损伤坏死ꎮ瞬时受体电位ｍｅｌａｓｔａｔｉｎ－２(ＴＲＰＭ２)通道是一种钙通透性的非选择性阳离子通道ꎬＴＲＰＭ２通道的过度激活会导致钙超载ꎬ目前ＴＲＰＭ２通道已被检测到在肾近端上皮细胞表达[２３]ꎬＥｒａｓｌａｎ等[２４]发现在大鼠肾脏缺血再灌注模型中ꎬＴＲＰＭ２表达增强ꎬ而药物组(一种钙离子通道拮抗剂)的ＴＲＰＭ２表达减少ꎬ肾脏的炎症指标㊁氧化应激指标㊁细胞凋亡指标也更由于模型组ꎬ提示ＴＲＰＭ２可能是ＲＩＲＩ潜在的新靶点ꎮ但是Ｅｒａｓｌａｎ等的研究只抑制了由ｃＡＤＰＲ介导的ＴＲＰＭ２通路ꎬＴＲＰＭ２通路可能被上游其他信号因子激活ꎬＮａｔｕｒｅ的研究[２５]显示ＴＲＰＭ２是能被多种刺激激活的离子通道ꎬ包括高温㊁氧化应激㊁ｃＡＤＰＲ㊁ＮＡＡＤＰ等ꎬ所以未来研究ＴＲＰＭ２仍有巨大的空间ꎮ总而言之ꎬ自由基作用㊁炎症反应㊁钙超载是引起肾小管上皮细胞损伤坏死的主要原因ꎬ三种机制内部之间存在互为因果的正反馈调节机制ꎬ并且三种机制相互之间又紧密联系ꎬ能放大彼此的损伤作用ꎬ细胞能量代谢障碍在自由基生成和钙离子超载中也发挥了重要作用ꎬ因此不可忽视ꎮ㊀㊀２㊀微血管内皮细胞损伤在缺血再灌注引起的肾损伤中ꎬ还有一个不可忽视的因素是肾脏微血管内皮损伤ꎮ在缺血再灌注损伤后ꎬ大量内源性毒素(自由基ꎬ炎症因子㊁溶酶体酶等)首先出现在肾脏微血管ꎬ使微血管内皮结构破坏和微血管血流动力学改变ꎬ从而加重肾小管上皮细胞的损伤坏死ꎮ缺血再灌注引起微血管内皮损伤ꎬ产生上述内源性毒素ꎬ内源性毒素破坏微血管内皮细胞骨架和粘连结构ꎬ使内皮系统的通透性增强ꎮ周细胞是嵌入微血管基底膜并与内皮细胞直接接触的间充质细胞ꎬ通过响应邻近内皮细胞和肾小管细胞释放的各种刺激而调节皮质和髓质的血流[２６]ꎮ生理状态下周细胞包绕微血管内皮ꎬ以维护微血管的正常功能ꎬ但在肾脏缺血再灌注损伤后ꎬ内皮细胞相关的信号通路被激活ꎬ毗邻的周细胞受累ꎬ从微血管上分离ꎬ激活周细胞－肌成纤维细胞转分化(ＰＭＴ)ꎬ导致肾间质纤维化(ＲＩＦ)[２７]ꎬＲＩＦ在短期造成微血管收缩ꎬ毛细血管密度和管腔面积减少从而有助于形成无复流现象ꎬ长期的ＲＩＦ将导致急性肾损伤向慢性肾衰竭进展ꎮ微血管不仅仅是血流管道ꎬ还具有分泌多种血管活性物质的功能ꎬ血管活性物质的分泌失衡是导致微血管血流动力学改变的重要原因ꎮ肾脏微血管内皮在缺血再灌注损伤后ꎬ致使抗凝抗栓舒血管物质的生成/释放减少ꎬ而促凝促栓缩血管物质却生成/释放增加ꎬ促使血管痉挛ꎬ血栓形成[２８]ꎮ肾微血管还受到交感神经支配ꎬ缺血再灌注时ꎬ交感神经的兴奋性增加ꎬ不仅使儿茶酚胺生成增加ꎬ还通过刺激肾小球旁细胞释放肾素导致血管紧张素ＩＩ产生增加ꎬ导致微血管收缩狭窄[２９]ꎮ此外由于内皮通透性的改变使血浆外漏ꎬ血管内红细胞浓度与粘稠度升高ꎬ血流速度减慢ꎬ并且引起组织水肿ꎬ压迫周围微血管ꎬ导致血流量减少ꎬ这都在一定程度上加重了微血管血流动力学的改变ꎮ低剂量的多巴胺具有血管扩张功能ꎬ曾被认为具有保护急性肾损伤的作用ꎬ但最近欧洲重症监护医学会认为肾剂量的多巴胺或多巴胺激动剂ꎬ对改善急性肾损伤是无益甚至是有害的ꎬ并建议临床医生不要使用低剂量多巴胺来预防ＡＫＩ(１Ａ级)[３０]ꎮ这可能提示肾脏缺血再灌注组织损伤一旦建立就会阻止多巴胺治疗所产生的舒张血管的效果ꎮ由此可知ꎬ微血管内皮损伤和肾小管损伤在缺血再灌注肾损伤的发生发展过程中存在一种协同关系ꎬ微血管内皮细胞的结构损伤是这种关系产生的基础ꎬ内源性毒素是联系这种关系的纽带ꎬ肾间质纤维化是这种关系最后的结局ꎮ因此微血管内皮损伤坏死是肾小管上皮细胞坏死的始动因素和持续进展因素[３]ꎮ㊀㊀３㊀结语综上所述ꎬ肾小管上皮细胞坏死和肾周微血管内皮损伤是肾脏缺血再灌注急性损伤的两个主要机制ꎬ其中肾小管上皮细胞坏死是主导因素ꎬ而微血管内皮损伤是始动因素和持续进展因素ꎮ自由基㊁炎症反应㊁钙超载㊁能量代谢障碍等因素组成的网络信号通路共同参与了肾小管上皮细胞坏死和肾周微血管内皮损伤ꎮ缺血再灌注肾损伤是多机制共同参与的ꎬ各机制间交叉重叠而又协同拮抗ꎬ存在一种复杂微妙的关系ꎬ肾脏缺血再灌注损伤可能存在极强的特异性靶点ꎬ也可能是多个无明显特异性靶点共同决定的ꎬ所以未来应进一步明确缺血再灌注肾损伤机制间的网络关系ꎻ尽早恢复肾脏血流供应对急性肾损伤的恢复是有益的ꎬ提示在肾脏损伤和修复的平衡中ꎬ缺血时间是重要的 砝码 ꎬ所以未来寻找早期急性肾损伤标志物的研究显得非９２８中国中西医结合肾病杂志２０１９年９月第２０卷第９期㊀ＣＪＩＴＷＮꎬＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１９ꎬＶｏｌ.２０ꎬＮｏ.９㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀常重要ꎻ很多中药是天然的抗氧化㊁抗炎药物ꎬ具有多靶点优势ꎬ因此未来中医药防治缺血再灌注肾损伤的研究具有强大的可行性ꎮ参㊀考㊀文㊀献１.ＬｅｖｅｙＡＳꎬＪａｍｅｓＭＴ.Ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ.ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１７ꎬ１６７(９):Ｉｔｃ６６－Ｉｔｃ８０.２.ＭｕｒｏｙａＹꎬＨｅＸꎬＦａｎＬꎬｅｔａｌ.Ｅｎｈａｎｃｅｄｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒ￣ｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎａｇｉｎｇａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ.ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８ꎬ３１５(６):１８４３－１８５４.３.王海燕.肾脏病学.第３版.北京:人民卫生出版社ꎬ２００８.８４７－８８７.４.崔剑ꎬ李兆陇ꎬ洪啸吟.自由基生物抗氧化与疾病.清华大学学报(自然科学版)ꎬ２０００(６):９－１２.５.ＪｏｍｏｖａＫꎬＶａｌｋｏＭ.Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｍｅｔａｌ－ｉｎｄｕｃｅｄｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｈｕｍａｎｄｉｓｅａｓｅ.Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙꎬ２０１１ꎬ２８３(２－３):６５－８７.６.ＳｗａｍｉｎａｔｈａｎＳ.Ｉｒｏｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｐａｔｈｗａｙｓａｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｉｎａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ.Ｎｅｐｈｒｏｎꎬ２０１８ꎬ１４０(２):１５６－１５９.７.ＳｃｉｎｄｉａＹꎬＤｅｙＰꎬＴｈｉｒｕｎａｇａｒｉＡꎬｅｔａｌ.Ｈｅｐｃｉｄｉｎｍｉｔｉｇａｔｅｓｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｓｙｓｔｅｍｉｃｉｒｏｎｈｏｍｅｏ￣ｓｔａｓｉｓ.ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１５ꎬ２６(１１):２８００－２８１４.８.ＲａｄｉＺＡ.Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ.ＴｏｘｉｃｏｌＰａｔｈｏｌꎬ２０１８:１９２６２３３１８７９９９７６.９.ＳｔｏｋｍａｎＧꎬＫｏｒｓＬꎬＢａｋｋｅｒＰＪ.Ｎｌｒｘ１ｄａｍｐｅｎｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｔｉｓｓｕｅｉｎｊｕｒｙｖｉａｃｏｎｔｒｏｌｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｃｔｉｖｉ￣ｔｙ.ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２０１７ꎬ２１４(８):２４０５－２４２０.１０.ＫｕｓａｋａＪꎬＫｏｇａＨꎬＨａｇｉｗａｒａＳꎬｅｔａｌ.Ａｇｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＪＳｕｒｇＲｅｓꎬ２０１２ꎬ１７２(１):１５３－１５８.１１.ＮｉｓｈｉｋａｗａＨꎬＴａｎｉｇｕｃｈｉＹꎬＭａｔｓｕｍｏｔｏＴꎬｅｔａｌ.Ｋｎｏｃｋｏｕｔｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－３６ｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒ￣ｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２０１８ꎬ９３(３):５９９－６１４.１２.ＢｏｎｖｅｎｔｒｅＪＶꎬＺｕｋＡ.Ｉｓｃｈｅｍｉｃａｃｕｔｅｒｅｎａｌｆａｉｌｕｒｅ:Ａｎｉｎｆｌａｍ￣ｍａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ.ＫｉｄｎｅｙＩｎｔꎬ２００４ꎬ６６(２):４８０－４８５.１３.Ｈｕｒｔａｄｏ－ＮｅｄｅｌｅｃＭꎬＭａｋｎｉ－ＭａａｌｅｊＫꎬＧｏｕｇｅｒｏｔ－ＰｏｃｉｄａｌｏＭＡꎬｅｔａｌ.Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍｉｎｇｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｒｅ￣ｓｐｉｒａｔｏｒｙｂｕｒｓｔ.ＭｅｔｈｏｄｓＭｏｌＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ(１１２４):４０５－４１２.１４.ＺｈａｎｇＫꎬＬｉＧＱꎬＨｅＱＨꎬｅｔａｌ.Ｃ５ａ/ｃ５ａｒｐａｔｈｗａｙａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｐｇｒｎｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎ.ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１７ꎬ(５３):１７－２３.１５.ＲｕｓａｉＫꎬＳｏｌｌｉｎｇｅｒＤꎬＢａｕｍａｎｎＭꎬｅｔａｌ.Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ２ａｎｄ４ｉｎｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１０ꎬ２５(５):８５３－８６０.１６.ＣｈｅｎＣＢꎬＬｉｕＬＳꎬＺｈｏｕＪꎬｅｔａｌ.Ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｍｇｂ１ｅｘａｃ￣ｅｒｂａｔｅｓｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｂｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｉｎ￣ｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｔｌｒ４ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｍｉｃｅ.ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１７ꎬ４１(６):２４４７－２４６０.１７.ＤａｍｍａｎＪꎬＤａｈａＭＲꎬｖａｎＳｏｎＷＪꎬｅｔａｌ.Ｃｒｏｓｓｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｎｄｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｄｏ￣ｎｏｒｂｒａｉｎｄｅａｔｈａｎｄｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＡｍＪＴｒａｎｓｐｌａｎｔꎬ２０１１ꎬ１１(４):６６０－６６９.１８.ＥｍａｌＤꎬＲａｍｐａｎｅｌｌｉＥꎬＳｔｒｏｏＩꎬｅｔａｌ.Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎｏｆｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２０１７ꎬ２８(５):１４５０－１４６１.１９.刘辉ꎬ姚咏明.细胞内炎症信号通路交汇作用研究进展.中国病理生理杂志ꎬ２００５ꎬ(８):１６０７－１６１３ꎬ１６２７.２０.ＣｈｉａｒａｎｔｅＮꎬＧａｒｃｉａＶｉｏｒＭＣꎬＲｅｙＯꎬｅｔａｌ.Ｌｙｓｏｓｏｍａｌｐｅｒｍｅ￣ａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｍｅｄｉａｔｅｔｈｅａｐｏｐ￣ｔｏｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｄｕｃｅｄａｆｔｅｒｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｚｉｎｃ(ｉｉ)ｐｈｔｈａｌｏｃｙａｎｉｎｅ.ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１８ꎬ(１０３):８９－９８.２１.ＩｗａｍｏｔｏＴꎬＩｓｈｉｙａｍａＥꎬＩｓｈｉｄａＫꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｃａｌｐａｉｎ－５ｉｎｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ.ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ５０４(２):４５４－４５９.２２.ＬｅｅＳＨꎬＣｈｏｉＪꎬＫｉｍＨꎬｅｔａｌ.Ｆｋ５０６ｒｅｄｕｃｅｓｃａｌｐａｉｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｂｏｔｈｔｈｅｃｙｔｏｐｌａｓｍａｎｄｔｈｅｎｕｃｌｅｕｓ.ＡｎａｔＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ４７(２):９１－１００.２３.ＧａｏＧꎬＷａｎｇＷꎬＴａｄａｇａｖａｄｉＲＫꎬｅｔａｌ.Ｔｒｐｍ２ｍｅｄｉａｔｅｓｉｓｃｈｅ￣ｍｉｃｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙａｎｄｏｘｉｄａｎｔｓｔｒｅｓｓｔｈｒｏｕｇｈｒａｃ１.ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１４ꎬ１２４(１１):４９８９－５００１.２４.ＥｒａｓｌａｎＥꎬＴａｎｙｅｌｉＡꎬＰｏｌａｔＥꎬｅｔａｌ.８－ｂｒ－ｃａｄｐｒꎬａｔｒｐｍ２ｉｏｎｃｈａｎｎｅｌａｎｔａｇｏｎｉｓｔꎬｉｎｈｉｂｉｔｓｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１８ꎬ２３３(２):４３７－４４９.２５.ＨｕａｎｇＹꎬＷｉｎｋｌｅｒＰＡꎬＳｕｎＷꎬｅｔａｌ.Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｏｆｔｈｅｔｒｐｍ２ｃｈａｎｎｅｌａｎｄｉｔｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｂｙａｄｐ－ｒｉｂｏｓｅａｎｄｃａｌｃｉ￣ｕｍ.Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１８ꎬ５６２(７７２５):１４５－１４９.２６.ＣａｓｔｅｌｌａｎｏＧꎬＦｒａｎｚｉｎＲꎬＳｔａｓｉＡꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｄｕｃｅｓｐｅｒｉｃｙｔｅ－ｔｏ－ｍｙｏ￣ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｔｒａｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｐｅｒｉｔｕｂｕｌａｒｃａｐｉｌｌａｒｙｌｕ￣ｍｅｎｒｅｄｕｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｐｅｒｋｓｉｇｎａｌｉｎｇ.ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１８(９):１００２.２７.刘莹露ꎬ石格ꎬ曹东维ꎬ等.肾脏周细胞 肌成纤维细胞转分化的病理机制及中药的干预作用.中国中药杂志ꎬ２０１８ꎬ４３(２１):４１９２－４１９７.２８.刘畅ꎬ饶向荣.急性肾损伤中内皮 微血管系统改变的研究进展.中国中西医结合肾病杂志ꎬ２００９ꎬ１０(６):５４８－５５１.２９.ＬａｍｂｅｒｔＥꎬＳｃｈｌａｉｃｈＭ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｒｅｎａｌｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｒｖｅｓｉｎｉｓｃｈｅｍｉａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ.ＡｕｔｏｎＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１７ꎬ(２０４):１０５－１１１.３０.ＪｏａｎｎｉｄｉｓＭꎬＤｒｕｍｌＷꎬＦｏｒｎｉＬＧꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆａｃｕｔｅｋｉｄ￣ｎｅｙｉｎｊｕｒｙａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｏｆｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｉｎｔｅｎｓｉｖｅｃａｒｅｕｎｉｔ:ｕｐｄａｔｅ２０１７:ＥｘｐｅｒｔｏｐｉｎｉｏｎｏｆｔｈｅＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐｏｎＰｒｅ￣ｖｅｎｔｉｏｎꎬＡＫＩｓｅｃｔｉｏｎꎬＥｕｒｏｐｅａｎＳｏｃｉｅｔｙｏｆＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄｉ￣ｃｉｎｅ.ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄꎬ２０１７ꎬ４３(６):７３０－７４９.(收稿:２０１９－０１－１３㊀修回:２０１９－０３－１７)０３８ ㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀中国中西医结合肾病杂志２０１９年９月第２０卷第９期㊀ＣＪＩＴＷＮꎬＳｅｐｔｅｍｂｅｒ２０１９ꎬＶｏｌ.２０ꎬＮｏ.９。
T淋巴细胞介导肝肾缺血再灌注损伤的研究进展
示 这 些 单 核 白 细 胞 包 括 出现 在 肾 脏 直 小 血 管 中 的 Ｃ ３细 胞 Ｄ ｆＤ Ｃ ３是 Ｔ淋 巴 细胞 的 标 志 性抗 原）。 ｗ ｃ ａ等 １ Ｚ ａｋ ５ １ 首先 于 １９ ９ ７年 报 道 指 出 小 鼠肝 脏 Ｉ Ｉ 肝 组 织 中有 极 快 的 Ｔ淋 巴 细 胞 聚 集 ， Ｒ 后
种 类 多样 性 及 多重 作 用性 。
１ 对 Ｔ淋 巴细 胞 介 导 肝 肾 Ｉ Ｉ 研 究 认识 Ｒ 的
小 鼠 肾 Ｉ Ｉ 验 中 大 约 在 肾 热 缺 血 ４ ｎ和 冷 缺 血 后 肾 Ｒ 实 ５ｍｉ
１７ ９ ９年 Ｓｌｚ １ 有 关 人 类 急 性 肾脏 损 伤 （ｃｔ ｋｄ ｅ ｏｅ 等 ３ １ 在 ａｕｅ ｉｎｙ
天 性 免 疫 系 统和 适 应 性 免 疫 系统 的 重 要 桥 梁 ｌ 中 以 肾脏 和 其
肝 脏 热缺 血 再 灌 注 损 伤 实验 模 型 居 多。 现 就 肝 肾 Ｉ Ｉ Ｔ淋 巴 Ｒ 与
细胞 相 关性 的研 究及 进 展 作 一 综 述 。
表 明肝 肾 Ｉ Ｉ 变 机 制 的 复 杂 性 和 Ｔ淋 巴 细胞 介 导肝 肾 Ｉ Ｉ Ｒ 病 Ｒ 的
ｉｊ ｙ Ａ Ｉ 主 要 致 病 原 因是 肾 Ｉ Ｉ 的 活 组 织检 测 中显 示 侵 入 肾 ｎｕ ， Ｋ ， ｒ Ｒ） 脏 的细 胞 是 单核 白细 胞 而 不 是 中性 粒 细胞 。随 后 的 相 关研 究 显
组 织 内即观 察 到一 群 混 合 的 单 核 细 胞 （ 巨噬 细 胞 和 Ｃ ４ 淋 巴 Ｄ叮 细胞 ）］ 小 鼠肝 脏 Ｉ ／ １在 ６ ． Ｒ 实验 中 Ｃ ４ ＂ 巴 细胞 在 再 灌 注 后 １ｈ Ｄｑ淋