第四章抗血栓药物

Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Ticlopidine and Clopidogrel[J].Circulation,1999,100(15):1667~1672.
3、氯吡格雷(clopidogrel)
在体内的活性代谢产物可以选择性、不可逆地与血小板表面 的ADP 受体结合（减少ADP 受体结合位点但是不影响受体 的亲和力），阻断ADP 对腺苷酸环化酶的抑制作用，促进 VASP（血管舒张剂刺激磷蛋白 ） 的磷酸化，抑制纤维蛋白 原受体（GP Ⅱb/ Ⅲa）活化进而抑制血小板的聚集。此外， 氯吡格雷还能阻断ADP 释放后引起的血小板活化扩增，从 而抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。它对血栓素A2、前列 环素合成及磷脂酶活性没有影响。
氯吡格雷的化学结构与噻氯匹定十分相似 , 抗血小板作用相近。但与噻氯匹定相比 ,氯吡格雷 起效快。而几乎无骨髓毒性 ,不良反应较少。
合成路线设计
先合成后拆分； 先拆分后合成：
先合成后拆分
1985年 Sanofi公司发表的专利上
O
OH
Cl
HO
CH3OH,HCl 回流，5h, 84%
O
OCH3
血小板聚集是止血和血栓形成的首要基本条件 ,而血栓形成 中使血小板聚集存在 5个要素 ,即胶原、 二磷酸腺苷 （ADP）、 血栓素A2（ TXA2 ）、 血小板活化因子（PAF） 及凝血酶。
ADP受体
人类血小板包括 3种不同的 ADP受体: P2Y1、P2Y12、 P2X1。
P2X1是配体门控离子通道 , P2Y1、 P2Y12是与不 同的两种 G蛋白耦连的受体。
研究背景
虽然阿司匹林 (As p irin)和噻氯匹定 ( Ticl op idine)在抑制血栓形成方面均有效 ,但二者都 有潜在的不良反应。
法国赛诺菲( Sanofi)公司研究开发了新一代 的血小板聚集抑制剂 。Sanofi公司于1986年 研究开发成功氯吡格雷,临床用其硫酸盐 ,商 品名：Plavix(波立维 )。
O
O
Cl
N
S
2 氯吡格雷 体外无效
细胞色素 P450
HOOC HS
O
O
Cl
细胞色素
N
P450
O S
4 2-羰基-氯吡格雷
O
O
Cl
体外无效
N
5 活性中间体 体外有效
噻氯匹定(ticlopidine,TCPD)
Cl N
HCl
S
1 噻氯匹定 Ticlopidine
合成
O
NH2
O
NH
S
6
HCl, 90℃, 8h, 80% Cl
白三烯 血栓烷
前列腺素
（LTs） （TXA2 TXB2）（PGs）
2、噻氯匹定(ticlopidine,TCPD)
又名抵克力得，主要通过与二磷酸腺苷（ADP） 受 体P2Y12发生不可逆结合而竞争性抑制二磷酸腺苷 ADP 所诱导的血小板聚集，还可以抑制由 AA 、胶 原、血小板活化因子（PAF）等所引起的血小板聚集 和释放，其最终作用是干扰血小板GPⅡb/Ⅲa受体与 纤维蛋白原结合，从而抑制血小板的激活。
两个反应物的生产工艺都比较成熟 ,其中 4, 5, 6, 7-四氢噻吩 并 [ 3, 2-c ]吡啶同时也是生产噻氯匹定的重要中间体。
该法是氯吡格雷的早期合成方法 , 工艺比较简单 ,原料价廉 易得 ,但收率还不理想;
另外放在最后进行手性拆分 ,目标产物的收率最多仅为产物 的一半。
先拆分后合成
氯吡格雷(Clopidogrel)
商品名：Plavix(波立维 )。
S
O
O
Cl
N
H2SO4
2 氯吡格雷 Clopidogrel
化学名 ( S)-2 –α-( 2- 氯苯基 ) - 6, 7-二氢噻吩并 [ 3, 2- c ]吡啶 -5 ( 4H) - 乙酸甲酯
英文名 methyl( + ) -( S) –α-( o- chl orophenyl) 2-6, 7- dihydrothieno [ 3, 2- c ] pyridine- 5 (4H) – acetate
Cl
HO
S4O,Cl52,回, 流6, 7- 四氢噻吩并 [ 3, 2-c 吡83啶%
12
O
OCH3
Cl
Cl
NH
S
8
K2CO3,DMF,90,4h,45%
13
O
OCH3
Cl
N
14
α-氯 (2-氯 )苯乙酸甲酯
S
消旋体 2 氯吡格雷
合成消旋氯吡格雷的收率仅有 45%。
路线二：
Cl
OHC
CHBr3 , 二恶烷，KOH H2O,0℃,18h,63%
P2Y1受体不能充分诱导所有与 ADP有关的 血小板聚集 ,说明一定有另外一种受体介导 ADP对血小板的这种功能。
P2Y12受体
血小板的另一个 ADP受体是 P2Y12受体，是 噻氯匹定、 氯吡格雷作用的靶点。
ADP与 P2Y12受体结合 , P2Y12受体与 Gi蛋 白耦连 ,抑制血小板的腺苷酸环化酶的活化 , 降低了血小的水平 ,诱发血小板的聚集。
其中 P2Y1、P2Y12是 ADP作用的受体 ,也是 ADP 受体阻滞剂作用靶点。它们在血小板上的数量为: P2Y12 > P2Y1。
P2Y12是 ADP诱导血小板聚集反应中的主要受体。
P2Y1受体
ADP与 P2Y1受体结合后 , P2Y1受体与 Gq蛋 白耦连激活磷酯酶 C从而导致 Ca2 +从细胞 外流入细胞内 ,细胞内 Ca2 +浓度的升高激活 了蛋白激酶 C引起血小板变形和聚集。
O
OCH3
Cl
N
S
26
S
S-2 氯吡格雷
1992年Sanofi公司又开发了一种新的方法 , 先合成出(s)-2-(2-噻吩乙胺基 ) (2-氯苯 基 )乙酸甲酯 ,
然后用甲醛和盐酸缩合环合生成氯吡格雷 (式2)。
近年来该公司对这种方法的研究较多 ,主要 集中在该手性中间体 26的合成方面。
目前抗血栓的药物： 阿斯匹林、噻氯匹定、氯吡格雷 。 阿斯匹林应用较为广泛 ,其作用为阻止花生四烯酸转化
为 TXA2。
噻氯匹定是一种新型血小板聚集抑制剂 ,

它是 ADP诱导的血小板聚集强效抑制剂 ,
对 ADP、 胶原、 肾上腺素、 5-HT、 花生四烯酸、
TXA2、 血小板激活因子及凝血酶所诱导的血小板聚集均有 抑制作用 .
S
7
Cl Cl
NH
9
N
S
K2CO3 , EtOH ,回流
S
1
8
S
10
Cl
N
Cl
9
NaBH4
N
EtOH,H2O
S
1
CH3CN 回流
S
Cl
Cl
Cl
N
11
噻氯匹定的不良反应
血细胞减少症 ； 粒细胞缺乏症 ； 再生障碍性贫血； 肝毒性； 皮肤过敏反应如尊麻疹、斑丘疹、皮疹结节
性红斑 。
致残、致死。
血栓的形成
血小板是血栓形成的关键因素。
许多因素如高脂血症、 冠心病、 高血压、 糖尿病及其他 理化因素作用下 ,血管内皮细胞受损 ,内皮下的结缔组织被 暴露 ,胶原纤维分子中渗出的氨基酸产生损伤电位 ,循环血 液中的血小板通过电荷改变而粘附在损伤处的胶原和基底膜 上 ,从而发生血小板的聚集和释放反应 ,形成可以堵塞破损 血管的栓子。
评价：
专利报道 ,该路线中甲酯化反应、 生成磺酸 酯的反应和最后一步的亲核取代反应 ,每步的 收率均在 90%以上;且前两步反应基本无消旋 化 ,最后一步的光学纯度也超过 90%。
路线1： O
HO
OH Cl
(R)-20
O TsO
OCH3 Cl
(R)-21
CH3OH,HCl 回流，2h, 94%
O
OCH3
Cl
HO
(R)-21
NH
S
8
30%
TsCl,LiClO4,吡啶 ClCH2CH2Cl,5h,85%
O
OCH3
Cl
作用机制：阿司匹林进入血小板， 使血小板内的环氧酶 （COX）上第530位丝氨酸残基乙酰化，破坏酶的活性中心， 从而阻止环过氧化物（PGG 2、PGH2）及TXA2 的合成。 血小板自身不具有合成环氧酶的功能，因此，阿司匹林对血 小板环氧酶活性的抑制作用是不可逆的。另外它还可使血小 板膜蛋白乙酰化，并抑制血小板膜酶，这也有助于抑制血小 板功能。
N
S-2 氯吡格雷
该方法以邻氯扁桃酸为原料 ,首先进行拆分， 甲酯化后与苯磺酰氯反应生成具有强的离去 基团 ( -OS O2 Ph)的手性中间体 ,然后与 4, 5, 6, 7-四氢噻吩并 [ 3, 2- c ]吡啶在碳酸钾的催 化下 ,发生双分子亲核取代反应 ,构型翻转生 成氯吡格雷。
先拆分后合成
该产品于 1998年 3月率先在美国上市 ,随后 进入欧洲、 北美、 澳洲、 新加坡等多国市 场
2001年 8月在中国上市。
商品名:辰欣 ,山东鲁南制药厂生产
商品名:抵克力得 ,杭州赛诺菲民生制药有限 公司生产，合资。
氯吡格雷不良反应
1、 白细胞减少； 2、粒细胞缺乏症； 2、再生障碍性贫血； 3、血小板减少症和血小板减少性紫癜； 4、肝损伤。
O
OH
Cl
Br
CH3OH,H2SO4 回流，4h
O
OCH3
Cl
Br
16
15
NH
S