抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究
替格瑞洛相关不良反应的文献分析
替格瑞洛相关不良反应的文献分析[摘要]替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。
具有广泛的生物活性，因而起效快，可迅速抑制二磷酸腺苷( ADP) 诱导的血小板聚集，发挥抗血小板聚集、扩血管作用。
替格瑞洛起效时会影响腺苷水平，腺苷浓度的变化会引发机体生物学效应及不良反应[1]。
本文对替格瑞洛的相关文献报道和临床研究进行归纳总结，对其的相关不良反应进行综述。
关键词：替格瑞洛；腺苷；抗血小板药；不良反应Literature analysis of related adverse reactions of ticagrelorHe DanThe 92O Hospital of PLA joint logistics support force[Abstract] ticagrelor is a new oral antiplatelet drug of cyclopentyltriazole pyrimidine (cptp). Ticagrelor is a non precursor drug, which can take effect directly without liver metabolicactivation, and the platelet function in blood will recover rapidlyafter withdrawal. It can inhibit platelet aggregation induced by adenosine diphosphate (ADP) rapidly and play the role of anti platelet aggregation and vasodilation. When ticagrelor takes effect, it will affect the level of adenosine, and the change of adenosineconcentration will lead to biological effects and adverse reactions [1].In this paper, the related literature and clinical studies of ticagrelor were summarized, and the related adverse reactions were reviewed.Key words: ticagrelor; adenosine; antiplatelet drugs; adverse reactions在急性冠脉综合征（ACS）持续增长的今天，双联抗血小板治疗是二级预防中必不可少的组成部分。
抗血小板药物的研究进展
抗血小板药物研究进展在我国，随着人民生活水平的提高，伴随饮食结构不合理、生活节奏加快以及不良生活习惯等，血栓栓塞性疾病的发病率也在逐年上升。
据国内统计，自2001年来，脑梗死、冠心病、心肌梗死一直在疾病死亡排位中位居前 4 位，以心血管疾病为例，我国冠心病发病率高达77人/10万，急性心肌梗死发病率为42人/10万，大城市脑梗死发病率也接近发达国家水平，而且以每年5%的速度递增。
一、血小板在血栓形成中的作用血小板参与血栓形成过程的许多环节，在血栓形成过程中具有极其重要的作用。
正常循环血液中，血小板处于静息状态。
当血管破损或血液中出现血小板活化因子时，血小板即由静息状态转为功能状态，称血小板活化。
血小板在破溃部位黏附、聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化释放多种物质，同时为凝血因子活化提供平台，凝血因子瀑布式活化使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，网罗红细胞等形成红色血栓。
可见血小板在血栓的形成过程中具有重要作用，如果能有效地抑制血小板的活化，即可阻止或延缓血栓的形成。
二、抗血小板药物的分类1.血栓素A2（TXA2）抑制剂阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，也是联合用药治疗动脉血栓的基本药物。
阿司匹林是血栓素A2（TXA2）生物合成的抑制剂，能促进环氧化酶(COX)活性部位第529 位丝氨酸乙酰化，不可逆抑制COX 的活性，进而导致TXA2生成减少，从而阻止血小板的聚集和释放反应。
此外，阿司匹林还能减少凝血酶的生成，加强纤维蛋白凝块的通透性与溶解，促进血小板内NO 的生成。
阿司匹林的主要缺点在于对环氧化酶的特异性，这意味着其在抑制血栓素形成的同时并不影响血小板的分泌和粘附，因而既不缓解动脉硬化的进程也不抑制血管平滑肌细胞的分裂。
另外，阿司匹林对ADP等其他刺激产生的血小板激活也没有明显的抑制作用。
同时，阿司匹林会引起严重的胃肠道反应, 较大剂量可引起胃溃疡,无痛性胃出血。
2.磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂的代表药物主要有双嘧达莫(Dipyridamole)和西洛他唑(Cilostazol)。
替格瑞洛：分子及其早期研发
x
阿司匹林 5HT 胶原 GPVI
5HT ADP ATP P2X 1 致密 小体 ADP ATP ADP 噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷 活性 代谢产物
x x
x
PAR-4
TPa
5HT 2A P2Y 1
PAR-1 P2Y 12
VORAPAXAR E5555 血栓形成
血小板活化
x
替格瑞洛 坎格雷洛 依利格雷
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
替格瑞洛：分子及其早期研发
• 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
– 发现 – 原理和结构
– 受体结合和相互作用
– 代谢和PK/PD
• 从早期研发到3期临床试验的讨论 • 回答关于分子及其作用的任何问题
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
在激活及血凝块形成过程中， 血小板形态的改变
流动的 圆盘状血小板
滚动的 球形血小板
半球状血小板
摊开的血小板
血小板激活， 释放ADP
血凝块形成
Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.
氯吡格雷的潜在局限性
• 中度的总体PD血小板抑制水平
– 平均 IPA ~55%
• 人群中的高度变异性反应
– 25-30%的患者血小板抑制水平极低
• 抗血小板作用起效缓慢
– 急性期需要300-600mg 的负荷剂量
氯吡格雷反应的变异性
1001例患者中600mg氯吡格雷治疗后ADP诱导的血小板功能的抑制
替格瑞洛的药理作用、生物学效应及不良反应研究进展
ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
２０１９年 ４月 ２０日 第 ２８卷第 ８期 Ｖｏｌ．２８牞Ｎｏ．８牞Ａｐｒｉｌ２０牞２０１９
·综述·
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－４９３１．２０１９．０８．０３２
替格瑞洛的药理作用、生物学效应及不良反应研究进展
牗ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ牞ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ牞Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ牞Ｊｉｌｉｎ牞Ｃｈｉｎａ １３００３１牘
Ａｂｓｔｒａｃｔ牶Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒｉｓ ａ ｎｏｖｅｌｍｕｌｔｉｐｏｔｅｎｔＰ２Ｙ１２ ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔ牞ｉｔｃａｎ ｉｎｈｉｂｉｔａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ牗ＡＤＰ牘－ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ
腺苷参与肾血流量的调节，与肾脏腺苷受体 Ａ１结 合，参与调节肾脏入球小动脉及出球小动脉的平衡，增 加远曲小管液流量，收缩入球小动脉，减慢血液流速，减 轻肾小管工作负荷。与肾脏腺苷 Ａ２ａ和 Ａ２ｂ受体结合，可 激活 ＡＣ，增加血管平滑肌 ｃＡＭＰ生成，从而增加肾血流 量，扩张血管 犤３犦。腺苷还可参与调节肾小球滤过率，促使 近端小管上皮细胞转运，促进 Ｎａ＋及 Ｃｌ－的重吸收犤４犦。腺 苷对肾脏有保护作用，主要是因为腺苷与腺苷 Ａ１受体 结合，通过减少细胞坏死及减轻炎性反应来减弱肾脏损
中图分类号：Ｒ９６９；Ｒ９７３＋．２
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６－４９３１牗２０１９牘０８－００９４－０４
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＡｃｔｉｏｎ牞ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＥｆｆｅｃｔａｎｄ ＡｄｖｅｒｓｅＲｅａｃｔｉｏｎｓｏｆＴｉｃａｇｒｅｌｏｒ
替格瑞洛_ticagrelor_
文章编号:1005－0108(2011)檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨殎殎殎殎06－0509－02新药信息替格瑞洛(ticagrelor )替格瑞洛(ticagrelor )是由英国阿斯利康制药公司(AstraZeneca )研制开发的一种新的治疗急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome ，ACS )的药物，该药于2011年7月20日被美国FDA 批准上市，商品名为Brilinta 。
替格瑞洛通过防止血液中血小板结块的形成来预防血栓，从而有助于减少再次心血管事件的危险。
替格瑞洛的中文化学名称:(1S ，2S ，3R ，5S )-3-(7-((1R ，2S )-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-丙硫基-3H -［1，2，3］三唑［4，5-d ］嘧啶-3-基)-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇;英文化学名称:(1S ，2S ，3R ，5S )-3-(7-((1R ，2S )-2-(3，4-difluorophenyl )cyclopropylamino )-5-propylthio-3H -［1，2，3］triazolo ［4，5-d ］pyrimidin-3-yl )-5-(2-hydroxye-thoxy )cyclopentane-1，2-diol ;分子式:C 23H 28F 2N 6O 4S ;分子量:522.574;CAS 登记号:274693-27-5。
文献［1－2］对替格瑞洛的合成路线进行了报道，主要分3个片断分别进行合成:5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇中间体以(S )-2-(叔丁氧基甲酰胺基)丙酸为原料，经过10步反应合成得到;中间体4，6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶是以5-硝基-2-丙硫基嘧啶-4，6-二醇为原料经过3步合成得到;然后将上述两中间体经过3步合成得到5-丙硫基-3氢-［1，2，3］三唑［4，5-d ］嘧啶-3-基)-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛是一种新型口服抗凝药物，是一种直接口服抗凝血酶（DTI）。
它与传统的口服抗凝剂华法林和阿司匹林相比，没有食物和药物的相互作用，无需密切监测，因此方便易行，且减少了患者的风险。
也没有给患者带来所需的复杂性，避免了华法林和阿司匹林常常发生的药物副作用。
替格瑞洛自上市以来，备受临床医生的青睐，并广泛应用于心脑血管疾病治疗。
替格瑞洛对防治急性冠状动脉综合症 (ACS) 起着至关重要的作用。
针对不同的ACS，替格瑞洛被用来减轻心肌缺血和缩小心肌梗塞面积，同时降低血栓形成的风险和血栓重塑的影响。
替格瑞洛还具有极强的抗血小板聚集作用，能够在高度危险的ACS患者中发挥出广泛的防治效果。
在心房颤动 (AF) 防治方面，替格瑞洛可以作为第一线防治以减少栓塞的发生率。
它的促进凝固功能的抑制作用可以帮助降低卒中发生率，并且减少卒中后脑损伤的大小。
研究表明，替格瑞洛可以显著降低AF患者的死亡风险和卒中的发生率，甚至在长期服用时也能维持其有效性和安全性。
替格瑞洛在大动脉病变、静脉血栓栓塞病以及心力衰竭治疗中也表现出非常独特的效果。
替格瑞洛的抗血栓作用能够预防大动脉狭窄和血管内膜剥脱，同时也可以防止静脉血栓形成与栓塞事件的发生。
在心衰的治疗中，替格瑞洛不仅可以降低血栓形成的风险，还可以减轻神经内分泌反应，缓解交感神经系统的兴奋。
总的来说，替格瑞洛是一种高效而安全的口服抗凝药物，已经得到广泛的临床应用。
它的特殊作用机制可以帮助患者降低血栓的发生率，同时不会对患者的生活产生太大的影响。
随着替格瑞洛的应用范围越来越广，它的治疗效果也得到了进一步的验证和加强。
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展替格瑞洛是一种新型的口服抗凝药物，近年来在临床应用中受到了广泛关注。
其独特的药理作用和临床效果使其成为治疗静脉血栓栓塞症和非瓣膜性房颤的重要药物之一。
本文将对替格瑞洛临床应用的研究进展进行介绍，以便读者更全面地了解这一药物的功效、安全性和未来发展方向。
一、替格瑞洛的药理作用替格瑞洛是一种口服直接凝血酶抑制剂，其主要作用机制是通过抑制凝血酶的活性，从而阻断血栓形成。
与传统的维生素K拮抗剂和肝素类药物相比，替格瑞洛不需要进行常规的国际标准化比值（INR）监测，也不受食物和其他药物的影响，治疗起来更加方便。
二、替格瑞洛在静脉血栓栓塞症治疗中的研究进展替格瑞洛在静脉血栓栓塞症的预防和治疗方面取得了显著的疗效。
临床研究表明，与华法林相比，替格瑞洛能够显著减少静脉血栓再发和死亡率，同时还能减少出血风险。
替格瑞洛还具有更快的药效作用和更短的半衰期，使其在实际应用中更受医生和患者的青睐。
三、替格瑞洛在非瓣膜性房颤的治疗中的研究进展替格瑞洛在非瓣膜性房颤的抗凝治疗中也取得了良好的效果。
大规模临床试验表明，替格瑞洛能够在降低血栓栓塞风险的同时减少出血风险，具有较好的安全性和耐受性。
并且替格瑞洛不需要长期的INR监测，给患者带来了更便捷的治疗体验。
替格瑞洛已成为非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的首选药物之一。
五、替格瑞洛在临床应用中的局限性和挑战虽然替格瑞洛在静脉血栓栓塞症和非瓣膜性房颤的治疗中取得了显著的研究进展，但其在临床应用中仍存在一些局限性和挑战。
替格瑞洛在肾功能不全的患者中的应用仍存在一定的风险，需要患者进行定期监测。
在特定的手术和创伤情况下，替格瑞洛的应用也需要谨慎。
未来需要进一步的临床研究和观察，以全面评估替格瑞洛在不同人群和情况下的应用效果和安全性。
替格瑞洛与氢氯吡格雷抗血小板聚集的效果比较
替格瑞洛与氢氯吡格雷抗血小板聚集的效果比较血小板是人体中最小的细胞碎片，因其具有重要的止血功能而备受关注。
血小板在机体内的聚集与分散是一种常见的生理反应，但当过多的血小板聚集在一起时，就会导致血栓形成，从而引发心血管疾病等严重的健康问题。
因此，控制血小板聚集是预防血栓形成的重要措施之一。
替格瑞洛和氢氯吡格雷是两种常用的抗血小板药物，两者都能够有效地抑制血小板聚集，并且在临床治疗中被广泛应用。
下面对这两种药物的抗血小板聚集效果进行比较。
替格瑞洛是一种选择性P2Y12受体拮抗剂，能够阻止ADP对P2Y12受体的结合，从而抑制血小板聚集。
相比于其他P2Y12受体拮抗剂，替格瑞洛更加选择性，作用更加持久。
替格瑞洛是欧洲和美国FDA认可的一线抗血小板药物，被广泛用于治疗急性冠脉综合症、心肌梗死、缺血性卒中等疾病，具有出血风险小、不良反应少等优点。
氢氯吡格雷是一种ADP受体拮抗剂，能够强力抑制血小板的凝聚。
它是早期抗血小板药物中的代表，也是最常用的抗血小板药物之一。
氢氯吡格雷作用快、停药后作用也快地消退，但其出血风险相对较大，需要慎重使用。
1. 作用机制替格瑞洛的作用机制比氢氯吡格雷更加选择性。
替格瑞洛可以阻断ADP的结合，抑制血小板聚集，但不影响其他受体的结合。
而氢氯吡格雷则是完全拮抗ADP在P2Y12受体的作用。
这样，氢氯吡格雷会同时影响其他受体的结合，导致不良反应的风险增加。
2. 作用持久性替格瑞洛的作用时间比氢氯吡格雷长，一个显著的优势是减少药物的频繁使用。
替格瑞洛可以维持几天的作用，这意味着患者每天只需要服用一次药物即可达到长效治疗的效果，减少了频繁用药的风险。
而氢氯吡格雷的作用时间比较短，需要更加频繁地使用药物。
3. 关键指标比较在大量的临床研究中，替格瑞洛和氢氯吡格雷的关键指标均得到了比较。
一项对2,061名患者进行的随机研究表明，替格瑞洛治疗组的再次心血管事件风险降低了31%。
在对抗血小板药物的另一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，替格瑞洛与氢氯吡格雷的抗血小板聚集效果进行了比较。
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• 从早期研发到2、3期临床试验
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
激活的血小板是ACS中血栓形成的核心
• 血小板经过5个步骤，促使血栓形成
– 粘附
– 激活 – 聚集 – 收缩
激活的血小板不断聚集，在受损部 位聚合成由激活的致血栓性血小板 膜构成的块状物
不可逆性：
噻吩并吡啶类
Thienopyridines
可逆性：
非噻吩并吡啶类
1991
第一代： 噻氯匹定
N
S
Cl
III期研 究阶段
坎格雷洛
1997
第二代： 氯吡格雷
2009
第三代： 普拉格雷
O
OCH3
N
2011
S
Cl
CH3 O
O
S
O N
F
替格瑞洛
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10. [Epub ahead of print]
活性代谢产物
UDPGT为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶
无活性代谢产物
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
氯吡格雷：P2Y12 受体的不可逆抑制剂
O
OCH3
O COOH
OCH3
N
N
S
Cl
HS
Cl
氯吡格雷a
2小时血小板聚集抑制(IPA)
38%[Gurbel 2009:D]
2小时的IPA程度 最大 IPA
剂、诱导剂）
基因多态性 氯吡格雷抵抗的对策
19
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
三类抗血小板药品激活代谢途径
氯吡格雷
CYP2C19
酯化
CYP3A4
活化
血小板P2Y12受体
普拉格雷
胆碱酯酶
酯化
CYP3A4
活化
血小板P2Y12受体
替格瑞洛
血小板P2Y12受体
替格瑞洛
CYP3A4 代谢
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix® [package insert]. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix [Summary of product characteristics] Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010.
CV-1212-B环r-0戊21三8 唑有效嘧期啶至类2013年11月
噻吩并吡啶类P2Y12阻断剂
前药(起效慢、变异大)、不可逆
9
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
延长t1/2
咪唑 + 嘧啶= 嘌呤
ATP
(内源性P2Y12竞争性阻断剂)
三唑嘧啶 (增强亲和力） 环戊烷基
替格瑞洛 环戊三唑嘧啶类
血小板活化
5HT ADP ATP ATP P2X1
致密 小体
ADP
噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷
x
P2Y12
活性 代谢产物
替格瑞洛 坎格雷洛 依利格雷
形状改变
Alpha 小体
凝血因子 炎症介质
放大
ab
x a b IIb 3
IIb 3
纤维蛋白原
聚集 ab
IIb 3
GP IIb/IIIa 拮抗剂
GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2
10
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
噻吩并吡啶类在P2Y12受体上的作用位点
半胱氨酸
PNAS 2006;103(29):11069–11074
11
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
P2Y12受体拮抗剂代谢途径
85％
注：hCE为人羧酸酯酶；UDPGT为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；
阿司匹林(ASA)
2，磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫
西洛他唑
3，ADP-受体P2Y12阻滞剂 氯吡格雷（波立维）
噻氯匹定（抵克力得）
4，血小板纤维蛋白原受体阻滞剂 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、依替巴肽
（Eptifibatide）、替罗非班（Tirofiban）、 Integrelin、拉米非班（Lamifiban）等
抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究
抗抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究
湖南省人民医院药学部 黄艾平 主任药师
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究
• 从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y12 受体生物学 和现有的拮抗剂
• 从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
– 发现 – 原理和结构 – 受体结合和相互作用 – 代谢和PK/PD
• 从早期研发到2、3期临床试验
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
近期关于氯吡格雷的热点问题
氯吡格雷抵抗 PPIs干扰氯吡格雷代谢引发疗效降低 氯吡格雷的胃肠道反应
氯吡格雷/阿司匹林/PPIs联用问题
氯吡格雷代谢的影响因素（CYP2C19的底物、抑制
3
– 吸附
2 粘附的血小板被激活
1
斑块破裂导致血小板粘
附在暴露的血管内皮下
组织
Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
IIa
Xa
V
Ca Va 磷脂
凝血酶原激活物
口服抗凝药作用点 Ⅻ、 Ⅸ、 Ⅹ、 Ⅱ、 Ⅶ
肝素作用点 Ⅸa、 Ⅹa、 Ⅱa、 Ⅶa
II
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Ca
Ⅷa IIa
Ⅷ
Ca
交联纤维蛋白凝块
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
抗血小板药物 Antiplatelets
1，血栓素 A2 抑制剂
7-10天
口服 每日两次
否 30min-2h
3-5天
静脉 静脉推注+输注
否 2min 30-60min
静脉和口服
静脉推注+ 口服每日两次
否
<15min
静脉 50min 口服 12h
与CYP靶向 药物相互作用
CYP2C19
CYP3A4/5
适应症
ACS, 卒中，PAD 行PCI的ACS
无 所有ACS
无
III期研究 未批准
活化，降低了血小板内环磷酸腺苷（cAMP）水平，通过信号途径扩大了血小板的激活反应，促
进血小板的分泌和聚集以及血栓素A2（TXA2）的生成。而P2Y12受体抑制剂正是通过阻断ADP 的激活，发挥抗血小板效应。
值得一提的是，尽管P2Y12 受体抑制剂通常被认为是同一类药物，但其化学结构上是有差异 的。氯吡格雷和普拉格雷同属噻吩并吡啶类；而替格瑞洛则属于一个新分类——环戊基三唑嘧啶
可对氯吡格雷的疗效产生显著影响，ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ普拉格雷和替格瑞洛则不受基因多态性影响。
在TRITON-TIMI 38研究中，接受氯吡格雷治疗且携带功能缺失等位基因患者的心血管死亡/
心梗/卒中发生率高达12.1%，显著高于无携带者组的8%（P=0.01）。
可见，深入了解P2Y12受体抑制剂的不同作用机制，有助于我们在临床实践中更好地选择抗 血小板药物
6
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
P2Y12受体阻断剂分类
• 噻吩并吡啶类：氯吡格雷
– 前药、不可逆
• ATP类似物: 坎格瑞洛
– 直接活性药、可逆、竞争性
• 环戊三唑嘧啶类：替格瑞洛
– 直接活性药、可逆、非竞争性
7
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
P2Y12受体抑制剂的演化
在ONSET/OFFSET研究中，180 mg 负荷剂量替格瑞洛与600 mg负荷剂量氯吡格雷30分钟
内的血小板聚集抑制率（IPA）分别为41%和8%；给予负荷剂量2h后，替格瑞洛组98%患者达到
>50%IPA，而氯吡格雷组仅31%的患者能达到。
TRITON-TIMI 38 研究和PLATO研究则分别比较了普拉格雷与氯吡格雷、替格瑞洛与氯吡格
16% 的患者达到2小时IPA> 70%
[Gurbel 2009:E]
58%[Gurbel 2009:F]
血小板功能恢复
7~10 天[Plavix PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:A]
aIPA 数据来自ONSET/OFFSET 研究
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:1255–1259
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
化学结构差异：决定药效学优势
•
氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷同属于P2Y12受体抑制剂。P2Y12 受体是与Gi蛋白偶联的血小
板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受体之一。当ADP与P2Y12受体结合后，抑制了腺苷酸环化酶的