12.免疫耐受与调节

免疫应答
免疫耐受
大分子、 颗粒性、 小分子、可溶性、
聚合体
单体
抗原剂量
Dose of antigen
适当剂量
过低剂量或 过高剂量
免疫途径
Route of injection
皮下、肌肉注射
口服、静脉注射
第三节 免疫耐受产生的机制
中枢耐受机制 外周耐受机制
中枢耐受：在胚胎期及在T、B细胞的发育 过程中，遇自身抗原所形成的耐受。包括克 隆清除、克隆流产和克隆无能；
(3) 动物种属与品系
➢ 小鼠和大鼠较兔和猴等动物对耐受诱导敏感
易
大鼠、小鼠
兔、有蹄类、灵长类
难
2、 抗原因素 (1) 抗原性质
可溶性小 分子抗原
不易被APC摄取 被APC递呈量少
T细胞 不活化
B细胞不 产生抗体
颗粒性大 分子抗原
易被APC摄取 被APC提呈
T细胞 活化
B细胞 产生抗体
BSA
裸鼠(nude mice)
特征：无毛、先天性胸腺发育不全。T细胞缺陷， 抵抗力差，易患病毒性肝炎和肺炎，因而饲养和繁 殖要求条件比较严格，在SPF环境下可生存。
DiGeorge综合征 （先天性胸腺发育不全）
Poor development or absence of thymus（胸腺 先天发育不全或缺陷）
胸腺是T细胞分化、发育的主要场所，具有如下
重要免疫功能：
➢ 接受T细胞前体 ➢ 是T细胞成熟、训
练和筛选的主要 发育中心 ➢ 调控成熟T细胞释 放入外周
T细胞中枢耐受
阴性选择(negative selection)
❖发生在胸腺皮质与髓质交界处 ❖排除了与自身肽-MHC分子结 合的，针对自身抗原起反应的细 胞克隆，是T细胞形成自身耐受 的重要机制。 ❖分化为仅能识别非己抗原的T 细胞
正免疫应答 过强: 超敏反应 过弱: 免疫缺陷
负免疫应答终止: 自身免疫病
第一部分 免疫耐受 Immunotolerance
Outline
免疫耐受的概念及类型 免疫耐受的诱导条件 免疫耐受的形成机制 免疫耐受的临床意义
第一节 免疫耐受的概念和特性
一、免疫耐受（immunotolerance)的概念 机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异 性免疫无应答状态或低应答，但对其它抗原 仍保持正常免疫应答的现象。
产生机制： 1、免疫隔离； 2、自身反应性淋巴细胞的克隆无能； 3、活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡； 4、调节性T细胞的作用； 5、克隆忽视作用； 6、淋巴细胞移行限制。
机制：免疫隔离
体内存在一些生理性屏障，可将自身反应 性T细胞与某些自身抗原组织隔离，从而形 成免疫隔离部位（脑、眼的前房部位、胎 盘等），并在一些抑制性细胞因子的参与 下，在该部位进行同种异体组织或器官移 植一般不发生排斥反应。
（2）B细胞克隆无能
在无T细胞辅助情况下，自身反应性B细胞对外周可溶 性自身抗原处于免疫无能状态。
B细胞克隆无能
机制：克隆清除
在转基因小鼠模型中发现，一旦外周成熟T 细胞接触自身抗原得以活化后，能迅速通过 Fas/FasL途径介导的AICD凋亡机制导致自 身反应性细胞的清除。
活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡 (activation induced cell death, AICD)
转移，但不遗传
注意：易混淆概念
免疫抑制（ immunosuppression ）
抗原非特异性免疫无应答性或应答减弱状态。 免疫缺陷(immunodeficiency)
对所有抗原缺乏全部或某一特定类型的免疫应答 为免疫缺陷。 ①遗传所致的免疫系统缺陷: 胸腺发育缺如 ②获得性免疫缺陷病毒感染: AIDs
异卵双生小牛
天然联体共生 血型嵌合 皮肤移植不发生排斥
提示：在胚胎期接触Ag可诱导免疫耐受的形成 这种生来即已具有、对某一抗原的特异性无反应 性，称为天然耐受。
天然耐受（自身耐受）
胚胎期
不成熟的免疫系统
负应答 自身组织抗原
天然耐 受
自体移植
杜绝排 异
储存脐带血 = 为宝宝储存健康
1954年 人工诱导免疫耐受获得成功
引起免疫耐受形成的抗原称耐受原 ( tolerogen)。
二、免疫耐受有三种分类 ➢先天免疫耐受（天然或人工）和后天免疫耐
受（病原感染或人工） ➢完全耐受(T、B细胞同时耐受）和部分耐受 ➢中枢耐受（胚胎期和T、B细胞发育过程中）
和外周耐受（成熟的T、B细胞）
三、免疫耐受的特性 ➢抗原特异性 ➢诱导性：抗原诱导 ➢转移性 ➢非遗传性：免疫耐受可诱导、也可
➢Low set, notched（有锯齿状的)ears ➢Fish mouth
➢A thymic graft can correct T cell
defect
免疫耐受与免疫抑制的区别
免疫耐受
直接原因
特异性免疫细胞消 失或受到抑制
发生机制
免疫系统未成熟、 抗原性状改变
Байду номын сангаас免疫抑制
免疫细胞发育缺损或增 殖分化障碍
a. 潜伏期较短;
b. 维持时间短;
ace
c. 抗体效价高;
d. 抗体种类以IgM为主;
e. 抗体种类以IgG为主
第十一章 免疫耐受和免疫调节 Immunotolerance Immune regulation
教学目的
了解： 1．免疫耐受建立和打破的策略和临床意义 2．独特型的基本概念 3．整体和群体水平的免疫调节 理解： 1．中枢耐受、外周免疫耐受、低带耐受、高带耐
机制：克隆忽视
绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以 活化相应的自身反应性T及B细胞，这种自身 抗原与自身反应性T细胞并存状态称克隆忽视 （clonal ignorance）；但是这些T、B细胞 对于适合浓度的相应抗原刺激仍然具有正常 反应性，故有致自身免疫病的危险。
机制：克隆无能
T和B细胞的活化需要包括来自抗原、共刺激 分子和细胞因子等多种刺激信号的作用。其 中某种活化刺激信号的缺失或无功能，均可 导致T、B细胞不能活化，处于无能状态。
二、外周耐受机制
通过中枢耐受机制尚不能完全清除的自身 反应性T、B细胞，可能在外周免疫器官被 清除或使其丧失功能
外周自身反应性T及B细胞的产生：
胸腺及骨髓基质细胞并不表达某些外周器官 的组织特异性抗原或存在低亲和力的自身反 应性T细胞→针对自身组织特异性抗原的T/B 细胞克隆未被消除(输至外周）。
应用X射线、免疫抑制 药物、抗淋巴细胞抗体 等
特异性 针对某特定抗原
无
合并症
无
感染与肿瘤
第二节 免疫耐受的形成和维持
一、免疫耐受可天然存在，亦可人工诱导
➢ Owen于1945年首先报道了异卵双 生 小牛血型嵌合体现象
➢ Medawar进而发现它们彼此进行 皮肤移植也不发生排斥反应
天然免疫耐受现象
受的基本概念 2．分子水平的免疫调节 3．细胞水平的免疫调节 4．免疫网络学说
掌握：
1．免疫耐受、克隆清除和克隆无能的概念 2．中枢免疫耐受产生机制 3．外周免疫耐受产生机制 4．免疫调节的基本概念
教学重点:
1．免疫耐受、克隆清除和克隆无能的概念 2．中枢免疫耐受和外周免疫耐受产生机制 3．免疫调节的基本概念
Peter Medawar 英国免疫学家 1960年获得诺贝尔奖
1954年Medawar等设计并建立了同种移植耐受试验
➢ Need for tissue and organ graft drove the curiosity to understand the mechanisms of tolerance. The observations a zoologist, Owens, that Dizygotic bovine twins could accept grafts from each other but their siblings from other pregnancies could not tolerate such grafts led Medawar to perform a series of experiments to induce tolerance in mice.
功能：调控机体组织抗原在胸腺髓质上皮细胞 中 的异位表达。~1500 gene
Nature reviews Immunol, 2007, 7:645-650
问题：
T细胞的阴性选择能够清除全部的自 身反应性T细胞吗？
如能，则：
Thymus中APC必须 表达所有的自身抗原
某些抗原并不能在thymus中 被发现：如胰岛β细胞的谷 氨酸脱羧酶
1953年，Medawar
B系小鼠 皮肤移植
脾细胞
A系新生小鼠
六周后
移植物存活
1953年，Medawar
C系小鼠 皮肤移植
A系新生小鼠 六周后
移植物排斥
提示：在新生期若接触某种抗原，可形成获得性免疫耐受
免疫耐受的形成
胚胎期 新生期
不成熟的T、B细胞
接触自身抗原或外来抗原 出生或成年后
对相同抗原不发生免疫应答
1、B细胞在生发中心的分化发育包括（ a. 进行抗原受体的2次重排; b. 阴性选择; c. IgV的高频率体细胞突变; d. 抗体亲和力成熟; e. Ig类别转换 2、下面哪种免疫效应需要抗体参与( )
a. ADCC; b. 对毒素的中和作用; c. 补体经典途径对靶细胞的溶解; d. NK杀伤作用; e. Tc细胞杀伤作用
Ab
离 心
单体
Ab
(2) 抗原剂量
抗原剂量过低
不足以激活 T、B细胞
低带耐受 Low-zone
抗原剂量过高