抗生素经验性治疗与目标治疗结合的临床解析 何礼贤
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临床抗菌治疗新策略1
14、降阶梯治疗策略中，因为常常难以拿到确切的病原学证据，往往实际上会造成无法真正去做到降阶梯，请教何教授如何去处理这样一个问题？
何礼贤教授答：如果细菌培养真阴性，即停用抗生素；在VAP倘若初始经验性抗菌治疗有效，并排除非发酵菌和MRSA感染，执行短程治疗（7-8天），都属于降阶梯治疗。
页面
何礼贤教授答：仅在有证据提示继发细菌性感染时使用抗生素。如普通感冒患者病程超过7天、咳嗽黄脓痰、白细胞计数增高，可以应用抗生素。
11、请问何礼贤教授，您如何看待卫生部关于抗生素“限制令”三级医院的抗菌药物品种要被压缩到50种，二级医院只能有35种？
何礼贤教授答：请参考第4题。此问题涉及抗生素管理策略。
12、呼吸氟喹诺酮类在临床广泛应用，请问何教授如何看待其耐药问题以及呼吸氟喹诺酮类的使用是否会掩盖结核病情、延误结核病的诊断？
何礼贤教授答：呼吸喹诺酮对于肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡拉莫拉菌耐药率很低，多年来没有明显增加。其耐药在肠杆菌科是一个非常严重的问题，特别是大肠埃希菌。铜绿假单胞菌对环丙沙星和左氧氟沙星耐药率也较高，近年来基本保持在30-40%，似乎未再进一步攀升。呼吸氟喹诺酮类的使用会掩盖结核病情、延误结核病的诊断，在结核病高发地区需要警惕，应限制其在CAP初始经验性治疗中的应用。
16、请问何礼贤教授：关于降阶梯治疗，文章提到等药敏结果出来，再降阶梯，这只是一种情况，如果已经知道药敏了，用这种抗生素治疗后是等体征消失后还是等理化检查正常后再降阶梯或停药呢，因为有的病情体征及理化检查结果不同步，国内有没有降阶梯标准？
何礼贤教授答：参考第14题。停药主要根据临床症状体征，参考炎症的实验室指标如白细胞计数、PCR、短则短，当长则长。国内没有降阶梯标准。
亚洲医院内感染诊治指南解析(何礼贤)
ATS Am J Respir Crit Care Med, 2005,171:388-416. Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92
注：黄色标注为亚洲HAP共识与IDSA/ATS指南致病菌不同之处
亚洲共识：HAP耐药菌的抗生素选择
铜绿假单胞菌*
革兰阴性肠杆菌，如 肺炎克雷伯菌及大肠 杆菌 MRSA
铜绿假单胞菌
肠杆菌属 肺炎克雷伯菌, 大肠埃希菌 MSSA 或 MRSA 不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌
应更早的覆盖耐药菌株治疗
. . . 4 5 . . . 住院时间（天）
* 常见于VAP患者
ATS Am J Respir Crit Care Med, 2005,171:388-416. Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92
Therapy Principles：
Adequate and Appropriate
Changes to Empiric Treatment Pathogen Coverage
(appropriate) (de-escalation)
Timely Initiation
(early)
Correct Dose
A balancing act
Multi-Drug Resistant Pathogens Drive Increased Inappropriate Antimicrobial Therapy and Mortality
Ⅱ-CARB面临挑战
• 非发酵菌耐药:PA是指泛耐药鲍曼不动 杆菌吗？ • 肠杆菌科新出现KPC酶
《抗生素经验性治疗》课件
抗生素经验性治疗前的实验室检查
1
血液常规检查
有助于判定患者是否存在白细胞减少、
细菌培养
2
中性粒细胞比例偏低等情况。
对于病情严重的患者，可能需要进行细
菌培养，以确定细菌类型和抗菌药物的
灵敏度。
3
炎症指标检查
对于炎症反应剧烈的患者，可以选择相 应的炎症指标检查。
抗生素的分类和常用药物
青霉素类
青霉素属于β-内酰胺类抗生素，如青霉素V、氨 苄青霉素等。
尿感染
尿感染是一种容易再发性的病症，经验性治疗 可以防止病情加重，预防病情复发。
抗生素经验性治疗的不适用病例
病毒感染
抗生素只能对细菌感染有效，对病毒感染等其他感 染方式是无效的。
过敏反应
对某些抗生素过敏的人，不能进行抗生素经验性治 疗。
慢性病
对患有慢性病的人，经验性治疗效果有限，需要针 对具体症状进行个体化的治疗。
肌肉注射等多种途径，适用情况不同。
3
给药次数
抗生素的给药次数也需要按病情合理安 排，过量的给药有可能导致药物的副作 用。
抗生素经验性治疗的时间和停药原则
时间
抗生素经验性治疗的疗程时间需要根据患者的病情 和治疗效果而定，通常情况下在3-7天左右。
停药原则
抗生素经验性治疗的停药原则需要根据病情的变化 而定，但是一般来说，在没有完全治愈之前不能够 轻易停药。
喹诺酮类
如氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星等。
大环内酯类
如红霉素、美罗培南、阿奇霉素等抗生素。
碳青霉烯类
如培南类、美罗培南钠、亚胺培南青霉烯、二 亚甲双胍与替卡西林钠等。
抗生素的剂量和给药、病情、
给药途径
2
2013年国家抗微生物指南培训-2-内科感染性疾病经验治疗
说明：AECB
19
心脏与血流感染
血流感染（可合并心内膜炎） 心脏（本身）感染：心内膜炎、心包炎
心肌炎（病毒） 辅助装置相关感染
20
心脏与血流感染
血流感染（败血症）
菌血症（bacteriemia) 败血症（septicemia,sepsis) 脓毒血症（pyemia) 现代概念 全身炎症反应综合征（SIRS） 脓毒症（sepsis） 严重脓毒症（sever sepsis） 脓毒症休克（sepsis shock） 多脏器功能不全综合征（ MODS） 近来常用 血流感染（blood stream infection,BSI） =败（菌）血症 脓毒症/严重脓毒症
家庭治疗
符合以下任一因素: C-意识障碍* U-尿素氮 >7 mmol/l R-呼吸频速 ≥30/min B-血压 (SBP <90 mmHg or DBP ≤60 mm Hg) 年龄 ≥65 years 2
3+
组2
死亡率居中 (9.2%) (n=184, 死亡=17)
组3
死亡率高 (22%) (n=210, 死亡=47)
22
心脏与血流感染：举例
感染性心内膜炎
病原体
链球菌， 葡萄球菌， 肠球菌等
类型/ 伴随情况
天然瓣膜 非吸毒者
首选治疗
青霉素/氨苄西林 +苯唑西林6~8W +庆大霉素最初1~2W
备选治疗
万古霉素 +庆大霉素 （监测肾功能）
金葡菌为主， 万古霉素 达托霉素 其他少见 （体重>100kg者 1.5IVgtt q12h) 注：1.要重视血培养，要求在用药前90、30、0 min,各抽取1套2瓶标本； 2.手术指征：心衰、瓣周感染、多发栓塞、巨大（ >10mm)活动性赘生物、 耐 药菌感染、真菌感染 3.MSSA感染选择耐酶青霉素或头孢唑林等，不用万古霉素
19
心脏与血流感染
血流感染（可合并心内膜炎） 心脏（本身）感染：心内膜炎、心包炎
心肌炎（病毒） 辅助装置相关感染
20
心脏与血流感染
血流感染（败血症）
菌血症（bacteriemia) 败血症（septicemia,sepsis) 脓毒血症（pyemia) 现代概念 全身炎症反应综合征（SIRS） 脓毒症（sepsis） 严重脓毒症（sever sepsis） 脓毒症休克（sepsis shock） 多脏器功能不全综合征（ MODS） 近来常用 血流感染（blood stream infection,BSI） =败（菌）血症 脓毒症/严重脓毒症
家庭治疗
符合以下任一因素: C-意识障碍* U-尿素氮 >7 mmol/l R-呼吸频速 ≥30/min B-血压 (SBP <90 mmHg or DBP ≤60 mm Hg) 年龄 ≥65 years 2
3+
组2
死亡率居中 (9.2%) (n=184, 死亡=17)
组3
死亡率高 (22%) (n=210, 死亡=47)
22
心脏与血流感染：举例
感染性心内膜炎
病原体
链球菌， 葡萄球菌， 肠球菌等
类型/ 伴随情况
天然瓣膜 非吸毒者
首选治疗
青霉素/氨苄西林 +苯唑西林6~8W +庆大霉素最初1~2W
备选治疗
万古霉素 +庆大霉素 （监测肾功能）
金葡菌为主， 万古霉素 达托霉素 其他少见 （体重>100kg者 1.5IVgtt q12h) 注：1.要重视血培养，要求在用药前90、30、0 min,各抽取1套2瓶标本； 2.手术指征：心衰、瓣周感染、多发栓塞、巨大（ >10mm)活动性赘生物、 耐 药菌感染、真菌感染 3.MSSA感染选择耐酶青霉素或头孢唑林等，不用万古霉素
PCT检测及其临床意义
Hettwer S, et al. Med Klin Intensivmed Notfmed. 2012;107(1):53-62.
PCT辅助诊断价值
PCT用于病情和预后评估
Procalcitonin (PCT) vs C-reactive protein (CRP) for guiding duration of antibiotic therapy in ICU pts with sepsis
阴性
革兰氏 阳性菌
革兰氏 阴性菌
真菌
多菌种 感染
污染
阴性
革兰氏 阳性菌
革兰氏 阴性菌
真菌
多菌种 感染
污染
根据血培养结果分层的PCT及CRP水平。图中可见G+、G-、真菌及多菌种感染的患者的PCT水平显著升高，但 培养样本污染组未升高。而培养污染组患者的CRP水平亦升高。 *P<0.01 vs 血培养阴性者
PCT用于感染诊治的比较优势 PCT连续监测更有价值 PCT用于抗菌药物管理 PCT临床评价需要综合分析
连续的监测PCT血中浓度可以更好的评估患者的预后
严重外伤导致脓毒血症患者，生存者
PCT呈快速下降趋势，预示着成功的治疗效果（感染控制、存活）
连续的监测PCT血中浓度可以更好的评估患者的预后
传统感染诊断技术的局限性
感染标志物
血常规 白细胞 中性粒细胞 胸片 胸部CT
局限性
严重感染时，由于骨髓抑制，白细胞反而 不升高，不能客观的反应感染的真实情况 敏感性和特异性较差，可能漏诊 敏感性和特异性优于胸片，但费用昂贵， 辐射量大，不适用于危重患者 “金标准”。难以获得理想的合格标本， 耗时长；多数患者已接受抗感染治疗，影 响病原体检出率
PCT辅助诊断价值
PCT用于病情和预后评估
Procalcitonin (PCT) vs C-reactive protein (CRP) for guiding duration of antibiotic therapy in ICU pts with sepsis
阴性
革兰氏 阳性菌
革兰氏 阴性菌
真菌
多菌种 感染
污染
阴性
革兰氏 阳性菌
革兰氏 阴性菌
真菌
多菌种 感染
污染
根据血培养结果分层的PCT及CRP水平。图中可见G+、G-、真菌及多菌种感染的患者的PCT水平显著升高，但 培养样本污染组未升高。而培养污染组患者的CRP水平亦升高。 *P<0.01 vs 血培养阴性者
PCT用于感染诊治的比较优势 PCT连续监测更有价值 PCT用于抗菌药物管理 PCT临床评价需要综合分析
连续的监测PCT血中浓度可以更好的评估患者的预后
严重外伤导致脓毒血症患者，生存者
PCT呈快速下降趋势，预示着成功的治疗效果（感染控制、存活）
连续的监测PCT血中浓度可以更好的评估患者的预后
传统感染诊断技术的局限性
感染标志物
血常规 白细胞 中性粒细胞 胸片 胸部CT
局限性
严重感染时，由于骨髓抑制，白细胞反而 不升高，不能客观的反应感染的真实情况 敏感性和特异性较差，可能漏诊 敏感性和特异性优于胸片，但费用昂贵， 辐射量大，不适用于危重患者 “金标准”。难以获得理想的合格标本， 耗时长；多数患者已接受抗感染治疗，影 响病原体检出率
抗生素经验性治疗与目标治疗结合的临床解析 何礼贤
抗生素治疗不当的影响
50 40 30 p<0.001 20 10
p<0.001
p<0.001
治疗得当 治疗不当
492 例菌血症 APACHE II 分值: 23.4 (8.7) 外科病人 (30.3%) 内科病人 (69.7&)
0
ICU住院时间
总住院时间 机械通气时间
Ibrahim et al. Chest 2000; 118: 1461-1155
Time of initial antibiotic
Meehan et. al., JAMA 1997; 278: 2080-2084
诊断后给予抗生素的时间（9h）
抗生素治疗不当对病死率的影响
Lu n a Álv are z-Le rma
Re llo Ko lle f C le c 'h Garnacho-M onte ro
延迟治疗就是不充分的治疗
Delayed Therapy Is Inadequate Therapy: Results From a Single-Center Study
Early appropriate therapy, before bacteriologic data are known, leads to an improved outcome.
0
呼吸机相关性肺炎
存活率％
20 40 60 80 100
治疗得当 治疗不当
Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685 Á lvarez-Lerma F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394 Rello J, et al AmJ Resp Crit Care Med 1997; 156; 196-200 Kollef MH, et al. Ann Inter Med 1995; 122: 743-748 Clec’h C, et al. Intensive Xare Med 2004; 30: 1327-1333 10 Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 649--55
结核病 何礼贤
选择强效抗结核组合，一般选择HRZ（S） E，不用FQs 试验性治疗1个月（最长不超过2个月）， 若无效即不应继续，而需进一步明确诊断
（二）目标治疗
初治
强化(初始)期(2月)3～4个杀菌药：异烟肼(H)、利福平(R) 吡嗪酰胺(z)、或链霉素(S)
怀疑H耐药，加用乙胺丁(E) 巩固（继续）期（4月）2个杀菌药：异烟肼(H)、利福平(R)
8 24 12～18 75～100 24 75 24 12 24～36 24～36 50～75 24～72 50 24～72 不用 48 36～48 25～50 72～76 25 72～96
· 延长时间间隔（h）
☆ 减少药量（常规剂量的％）
肺结核合并妊娠的化疗
1.H、Z、E、P对胎儿无影响 2.孕期<3月者禁用R、丙硫异羟胺； 3.禁用AMG和多肽类（卷曲霉素）， 包括授乳期； 4.禁用FQs
症状治疗
护下加用激素，特别是血行播散性TB
发热：非甾体抗炎药；在充分抗结核药物保
咯血：止血药（?）
支气管动脉栓塞
经支气管引入球囊导管，膨胀球囊 压迫止血 防止和及早处理窒息
一、概述 二、诊断 三、治疗
（一）临床诊断
在因症就诊病人中警惕和发现可疑患者 反复发作或迁延不愈的咳嗽、咳痰；或 呼吸道感染经抗生素治疗3～4周仍无改 善。 已明确支扩患者感染持续，敏感 和充分的抗生素治疗不效。 痰中带血或咯血 长期低热或发热待查 肩胛间区湿啰音、局限性哮鸣音（支气 管结核）
（+）
（±） （－）
3～9条/100视野
1～2条/300视野 0条/300视野
结核分枝杆菌培养 重要性：最敏感，最特异，药敏试验 方法：常规改良罗－金固体培养基 新技术 BactecTB460系统（早期鉴定） 分子生物学技术 目前在非结核分枝杆菌高发地用作尽早区分 结核和非结核分子杆菌感染
何礼贤教授临床抗菌治疗的新策略
何礼贤教授：临床抗菌治疗的新策略2011-09-09 10:33来源：丁香园丁香园：何教授，您好，欢迎接受丁香园的专访。
对于临床越来越严重的细菌耐药性的挑战，目前临床抗菌治疗有哪些新策略？何礼贤教授：第一个策略是“处方集”或叫限制处方用药，规定某几种感染性疾病只处方某几种抗生素，其它都不能用，这样就限制了抗生素的使用。
一个地区一个医院甚至更大范围之内，有了“处方集”这样一种规定，面对某些感染疾病只能使用部分抗生素，这样就在很大程度上限制了抗生素的不合理使用。
随着抗生素使用的减少，局部地区的耐药率可以得到减少。
但是现在还缺少更大规模更大地区的试验来证明这样一个策略的实际效果。
理论上减少抗生素的使用会有效降低耐药率。
但是很多研究表明结果并不是和我们预期的那样。
也就是说你控制了耐药，抗生素处方量减少，细菌耐药率并未降低。
从总体上来说限制处方用量可以降低细菌耐药程度。
但是，这个过程可能很慢，也有某些特殊情况，并不一定都表现出完全积极的作用。
不管怎么说限制处方用量是现在临床上降低细菌耐药的还是被普遍认可和倡导的一个策略。
第二个策略叫处方点评和反馈，临床医生对于抗生素处方由临床药师或者感染病专家对处方进行审查，将处方的合理性意见反馈给科室甚至医生个人，促进其工作的改进。
但是这种办法需要很有造诣的临床药师去开展，另外感染科的专家去做这个工作的话可能也需要花费很大的精力，在人力和安排上都是有困难的。
所以这种方法虽然可作为一种策略，但执行起来投入的人力比较大。
这个策略国内现在也都在做，但是还需要更多的总结经验，怎么来真正的将这个工作做好，解决客观上存在的一些问题。
第三个策略就是“循环用药”策略。
在一段时间当中，规定只能使用一、两种抗生素，其它不能使用。
过一段时间另外一、两种抗生素，过一段时间再换，接下去再换回原来的抗生素。
这样就使得同种抗生素不会长时间持续使用下去，这种方法理论上可以降低抗生素的选择性压力。
但研究的结果不是很一致，数据也存在一些问题。
2006何礼贤-抗菌药物的药动学和药效学
AUIC versus Resistance
Thomas JK et al. AAC 1998
氟喹诺酮类的药效学参数 肺炎链球菌的AUC/MIC
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 CIPRO 750MG LEVO 500MG TROVA 200MG MOXI 400mg GATI 400MG
Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.
Estimate clinical efficacy of antibacterial drugs
Use PK/PD Data
Basic
Means of PK parameter Mode of MIC
MIC的缺陷
• 反映体外的活性，没有考虑药动学的因素
• 是细菌耐药的表型，不是基因型 • 敏感性折点大多缺少完善的临床试验证据 • 仅以血清浓度进行评价，不考虑感染部位，会造 成混乱 • 各国标准不一致，有的差别很大
抗菌药物后效应（Postantibiotic effect, PAE）
• 是抗菌药物持续存留于靶位或引起细菌的非致使命性 损伤，致使撤离抗菌药物后，菌群仍处于抑制状态或 生长缓慢，也就是细菌暴露于药物后修复或再生生长 必须的活性过程。分体外和体内。 • 氨基糖苷、氟喹诺酮类、四环素 、大环内酯类、 氯霉素、利福平。 • 除碳青霉烯类外，内酰胺类 对GNB 的PAEs很短或缺 乏。
50 - 90
%T > MI C
55 - 43 0 30 - 0
0.25 - 1 8 - 16 0.5 - 2
1 -2 32 - 64 4 -8
静脉
阿莫西林 青霉素 G 1g 2MU 1g 1g q6h q6h q8h q24h 0.5 - 2 0.5 - 1 0.25 - 1 0.25 - 1 71 - 100 58 - 66 87 - 63 76 - 100 2 -4 2 -4 1 -2 1 -2 71 - 54 50 -41 63 -52 76 -48
从指南谈合理应用(何礼贤)
0.59 (0.41-0.84) 0.89 (0.63-1.27) Overtreatment 1.71 (0.47-6.24)
3.13 (1.50-6.52) 1.37 (0.92-2.03) 1.43 (1.03-2.00) 1.56 (1.09-2.24) 3.45 (2.47-4.82) 1.49 (1.07-2.09) 1.91 (1.12-3.26)
体内清除率(L/h)
利奈唑胺ELF浓度在健康自愿者 和VAP患者显著不同
70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 24
血浆浓度 肺上皮细胞衬液
AUC (mg.h/L)
金葡菌MIC90
4ug/mL
给药后时间(小时)
**P=0.002
Scaglione F.J Antimicrob Chemother.2011 Freire AT et al. D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140
Ludwig E, et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:433-438
病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢
危重病人
细胞外液改变 肾脏清除率
增加
胸水 大量输液 腹水 水肿 低蛋白血症 纵隔炎 术后引流 药物滥用
增加
烧伤 孟宪民综合征 白血病
减少
增加血流动力学的药物 低蛋白血症
延长输注* 71.2 79.2 72.0 83.8 88.1 80.7 81.3
达标率 (%) + 4.1 + 4.8 + 2.7 +6.7 + 4.0 + 24.3 + 8.9
67.1 74.4 69.3 77.1 84.1 56.4 72.4
3.13 (1.50-6.52) 1.37 (0.92-2.03) 1.43 (1.03-2.00) 1.56 (1.09-2.24) 3.45 (2.47-4.82) 1.49 (1.07-2.09) 1.91 (1.12-3.26)
体内清除率(L/h)
利奈唑胺ELF浓度在健康自愿者 和VAP患者显著不同
70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 24
血浆浓度 肺上皮细胞衬液
AUC (mg.h/L)
金葡菌MIC90
4ug/mL
给药后时间(小时)
**P=0.002
Scaglione F.J Antimicrob Chemother.2011 Freire AT et al. D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140
Ludwig E, et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:433-438
病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢
危重病人
细胞外液改变 肾脏清除率
增加
胸水 大量输液 腹水 水肿 低蛋白血症 纵隔炎 术后引流 药物滥用
增加
烧伤 孟宪民综合征 白血病
减少
增加血流动力学的药物 低蛋白血症
延长输注* 71.2 79.2 72.0 83.8 88.1 80.7 81.3
达标率 (%) + 4.1 + 4.8 + 2.7 +6.7 + 4.0 + 24.3 + 8.9
67.1 74.4 69.3 77.1 84.1 56.4 72.4
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铜绿假单胞菌
MRSA
不动杆菌属
Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000
ATS/IDSA2005HAP指南 晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎经验治疗 MDR 铜绿（PA） 产ESBL肺克 不动杆菌
MRS 军团菌
抗PA头孢（CEF、CTD），或 抗PA碳青霉烯类，或β-lact/酶 抑制剂（P/T） + 抗PA-FQs（环丙、左氧），或 AMG（阿米卡星、庆大、妥布） 利奈唑胺或万古 MAL或FQs
抗生素治疗不当的影响
50 40
p<0.001
治疗得当 治疗不当
p<0.001 p<0.001
492 例菌血症 APACHE II 分值: 23.4 (8.7) 外科病人 (30.3%) 内科病人 (69.7&)
30
20 10 0
ICU住院时间
总住院时间
机械通气时间
Ibrahim et al. Chest 2000; 118: 146-155
Meehan et. al., JAMA 1997; 278: 2080-2084
Time of initial antibiotic
诊断后给予抗生素的时间（h）
抗生素治疗不当对病死率的影响
呼吸机相关性肺炎
Luna Álv are z-Le rma Re llo Kolle f Cle c'h Garnacho-M onte ro
抗生素经验性治疗与目标治疗结合的
临床解析
复旦大学附属中山医院
何礼贤
经验性治疗（empiric tretment)的表述
实用抗菌药物学（戴自英主编，1992）
抗菌药物依据其体外抗菌活性、药动学参数、不良反应发 生率、临床应用效果、细菌耐药性以及药物供应、价格等 方面，而被评定为不同微生物感染和感染性疾病的首选药 物和可选药物，此即所谓“经验性治疗”。
存活率％
0
20
40
60
80
100
治疗得当 治疗不当
Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685 Á lvarez-Lerma F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394 Rello J, et al AmJ Resp Crit Care Med 1997; 156; 196-200 Kollef MH, et al. Ann Inter Med 1995; 122: 743-748 Clec’h C, et al. Intensive Xare Med 2004; 30: 1327-1333 Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 64性 ?
流行病学资料 危险因素评估
VAP抗菌治疗一律需要广谱覆盖吗？
*
*：3周内未住过院和10天内未用过抗菌药物，不覆盖铜绿假单胞菌
Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385
VAP抗菌治疗一律需要广谱覆盖吗？
与后来分离到的病原菌药敏对照，区分为治疗确当和不确当两种，VAP相关病死率分别 为10%（10/100）和27%（4/15）。经验性治疗超广谱抗生素36例中，15例为不确当治疗。
严重脓毒症/脓毒症休克
≥2项：加入抗MRSA经验性治疗
CID 2006;42:1764-71
CAP:特定细菌感染的危险因素评估*
耐药肺炎 链球菌 年龄>65岁；近3月内接受β 内酰胺类抗生素治 疗；酗酒；多种临床合并症；免疫抑制性疾病 （含使用糖皮质激素治疗）；接触日托中心的儿 童 居住在养老院;心、肺基础病;多种临床合并症; 近期应用过抗生素治疗；酒精中毒 结构性肺疾病(如:支气管扩张、肺囊肿、弥漫性 泛细支气管炎等);应用搪皮质激素(泼尼松>10 mg/d);过去1个月中广谱抗生素应用>7 d;营养不 良;外周血中性粒细胞计数<1 x 109/L;其他免疫 抑制
Sepsis hand book 2007, p.123
经验性治疗如何转为目标治疗?
• 责任病原体诊断明确
改用选择性窄谱或相对窄谱
• 微生物检测真阴性
停药
• 治疗反应很好
短程治疗
• 其他参考指标 CPIS PCT
临床治疗反应的评价指标问题
SIRS的诊断指标＋器官感染的相应表现 肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性 状、氧合状况、气道阻力、肺顺应性等， 影像学改善常常较迟，不能作为主要参 考指标 发热是重要指标，但不要看成唯一指标
影响初始治疗的因素
Eur Respir Rev 2007;16:33
经验性治疗的要点
早 期 ：CAP4h 严重脓毒症1h 抗菌谱：覆盖足够而恰当： 关键是病原体评估 给药方案： 关键是药理学知识特别是PK/PD理论
Effect of Early Administration of Antibiotics on Outcomes
p<0.01
100% 80%
p<0.01
91% 71% 70%
死亡率 pre-BAL 死亡率 post-BAL
死 60% 亡 率 40% ％
20% 0%
38%
Adequate
Inadequate
Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685
Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treantment (IDAAT) for VAP
Variable 总计 4 h内给抗生素 4h 后给抗生素 校正的OR p Value
30-天死亡率
住院死亡率 住院时间>5天 的百分率 30天再入院率
12.0
7.0 43.3
11.6
6.8 42.1
12.7
7.4 45.1
0.85
0.85 0.90
.005
.03 .003
13.4
13.1
13.9
0.95
Fig。1。 Schematic representation of the de-escalation strategy for antimicrobial management of ventilator-associated pneumonia.From left to right:Ventilatorassociated pneumonia is suspected
Narrow antimicrobial coverage based on culture/susceptibility Broad Initial Antimicrobial Coverage
Longer course if delayed response or NF GNR
Mecrobiology Results?
Clinical Pulmonary Infection Score(CPIS)
.34
Houck PM et al. Arch Intern Med 2004; 164:637-44
延迟抗生素给药的危害?
14,069个 > 65岁的病人 从美国 3555急诊单位入 选 医院内死亡率为10.3%， 其中30天死亡率为 15.3%
校正的30天死亡率OR值（95%CI）
30天死亡的相关因素： 延迟8h给药：OR为0.85， 95%CI（0.75～0.96）
目标（靶向）治疗(targat tretment)
诊断确定的特定病原体的选择性（高度敏感、窄 谱或相对窄谱）抗生素治疗。 优点：针对性或特异性强； 避免耐药； 疗效有信心（就药物而言）； 减少不良反应； 节约医疗资源。 难点： 病原学诊断困难（敏感性、特异性低）； 耗时，会延误治疗，影响预后； 感染性疾病本身的复杂性、“诡秘”性。
• • • • • • 未能认识重症感染和及时治疗的极端重要性； 未能认识和评估细菌耐药； 未给于抗生素静脉应用即转入病房; 未能即时启动医嘱; 未能执行“多药方案”同时给药(单路输注); 管理/后勤的延误(护理/药房/工勤人员).
Sepsis hand book 2007, p.124
VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例
Underlying malignancy APACHE II score (1-point increment)
7.68
3.2 1.13
4.5-13.1
1.8-5.7 1.09-1.18
<0.001
0.0044 0.001
Iregui M et al. Chest 2002;122:262
延误起始不治疗的原因
AJRCCM 2005;171:388-416
铜绿假单胞菌－延误治疗
30天死亡率％
60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
< 1 2 小时 1 2 - 2 4 小时 2 5 - 5 2 * 小时 > 5 2 小时 延误适当的抗生素治疗(小时)
Lodise Jr. TP, et al. AAC 2007;51:3510-15
P＝0.03
44%
100个铜绿假 单胞菌感染菌 血症病人
延误抗生素经验治疗2天导致死亡率显著增加
19% 20% 19%
经验性治疗要求广谱覆盖不等于“大万 能”
根据不同类型感染病原谱的流行病学分布：
晚发 VAP—MDR-GNB、MRS、Lp
BSI—葡萄球菌、念珠菌、GNB
结合当地耐药资料 参考先期用药情况 宿主状况和药物不良反应
MRSA
不动杆菌属
Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000
ATS/IDSA2005HAP指南 晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎经验治疗 MDR 铜绿（PA） 产ESBL肺克 不动杆菌
MRS 军团菌
抗PA头孢（CEF、CTD），或 抗PA碳青霉烯类，或β-lact/酶 抑制剂（P/T） + 抗PA-FQs（环丙、左氧），或 AMG（阿米卡星、庆大、妥布） 利奈唑胺或万古 MAL或FQs
抗生素治疗不当的影响
50 40
p<0.001
治疗得当 治疗不当
p<0.001 p<0.001
492 例菌血症 APACHE II 分值: 23.4 (8.7) 外科病人 (30.3%) 内科病人 (69.7&)
30
20 10 0
ICU住院时间
总住院时间
机械通气时间
Ibrahim et al. Chest 2000; 118: 146-155
Meehan et. al., JAMA 1997; 278: 2080-2084
Time of initial antibiotic
诊断后给予抗生素的时间（h）
抗生素治疗不当对病死率的影响
呼吸机相关性肺炎
Luna Álv are z-Le rma Re llo Kolle f Cle c'h Garnacho-M onte ro
抗生素经验性治疗与目标治疗结合的
临床解析
复旦大学附属中山医院
何礼贤
经验性治疗（empiric tretment)的表述
实用抗菌药物学（戴自英主编，1992）
抗菌药物依据其体外抗菌活性、药动学参数、不良反应发 生率、临床应用效果、细菌耐药性以及药物供应、价格等 方面，而被评定为不同微生物感染和感染性疾病的首选药 物和可选药物，此即所谓“经验性治疗”。
存活率％
0
20
40
60
80
100
治疗得当 治疗不当
Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685 Á lvarez-Lerma F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394 Rello J, et al AmJ Resp Crit Care Med 1997; 156; 196-200 Kollef MH, et al. Ann Inter Med 1995; 122: 743-748 Clec’h C, et al. Intensive Xare Med 2004; 30: 1327-1333 Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 64性 ?
流行病学资料 危险因素评估
VAP抗菌治疗一律需要广谱覆盖吗？
*
*：3周内未住过院和10天内未用过抗菌药物，不覆盖铜绿假单胞菌
Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385
VAP抗菌治疗一律需要广谱覆盖吗？
与后来分离到的病原菌药敏对照，区分为治疗确当和不确当两种，VAP相关病死率分别 为10%（10/100）和27%（4/15）。经验性治疗超广谱抗生素36例中，15例为不确当治疗。
严重脓毒症/脓毒症休克
≥2项：加入抗MRSA经验性治疗
CID 2006;42:1764-71
CAP:特定细菌感染的危险因素评估*
耐药肺炎 链球菌 年龄>65岁；近3月内接受β 内酰胺类抗生素治 疗；酗酒；多种临床合并症；免疫抑制性疾病 （含使用糖皮质激素治疗）；接触日托中心的儿 童 居住在养老院;心、肺基础病;多种临床合并症; 近期应用过抗生素治疗；酒精中毒 结构性肺疾病(如:支气管扩张、肺囊肿、弥漫性 泛细支气管炎等);应用搪皮质激素(泼尼松>10 mg/d);过去1个月中广谱抗生素应用>7 d;营养不 良;外周血中性粒细胞计数<1 x 109/L;其他免疫 抑制
Sepsis hand book 2007, p.123
经验性治疗如何转为目标治疗?
• 责任病原体诊断明确
改用选择性窄谱或相对窄谱
• 微生物检测真阴性
停药
• 治疗反应很好
短程治疗
• 其他参考指标 CPIS PCT
临床治疗反应的评价指标问题
SIRS的诊断指标＋器官感染的相应表现 肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性 状、氧合状况、气道阻力、肺顺应性等， 影像学改善常常较迟，不能作为主要参 考指标 发热是重要指标，但不要看成唯一指标
影响初始治疗的因素
Eur Respir Rev 2007;16:33
经验性治疗的要点
早 期 ：CAP4h 严重脓毒症1h 抗菌谱：覆盖足够而恰当： 关键是病原体评估 给药方案： 关键是药理学知识特别是PK/PD理论
Effect of Early Administration of Antibiotics on Outcomes
p<0.01
100% 80%
p<0.01
91% 71% 70%
死亡率 pre-BAL 死亡率 post-BAL
死 60% 亡 率 40% ％
20% 0%
38%
Adequate
Inadequate
Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685
Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treantment (IDAAT) for VAP
Variable 总计 4 h内给抗生素 4h 后给抗生素 校正的OR p Value
30-天死亡率
住院死亡率 住院时间>5天 的百分率 30天再入院率
12.0
7.0 43.3
11.6
6.8 42.1
12.7
7.4 45.1
0.85
0.85 0.90
.005
.03 .003
13.4
13.1
13.9
0.95
Fig。1。 Schematic representation of the de-escalation strategy for antimicrobial management of ventilator-associated pneumonia.From left to right:Ventilatorassociated pneumonia is suspected
Narrow antimicrobial coverage based on culture/susceptibility Broad Initial Antimicrobial Coverage
Longer course if delayed response or NF GNR
Mecrobiology Results?
Clinical Pulmonary Infection Score(CPIS)
.34
Houck PM et al. Arch Intern Med 2004; 164:637-44
延迟抗生素给药的危害?
14,069个 > 65岁的病人 从美国 3555急诊单位入 选 医院内死亡率为10.3%， 其中30天死亡率为 15.3%
校正的30天死亡率OR值（95%CI）
30天死亡的相关因素： 延迟8h给药：OR为0.85， 95%CI（0.75～0.96）
目标（靶向）治疗(targat tretment)
诊断确定的特定病原体的选择性（高度敏感、窄 谱或相对窄谱）抗生素治疗。 优点：针对性或特异性强； 避免耐药； 疗效有信心（就药物而言）； 减少不良反应； 节约医疗资源。 难点： 病原学诊断困难（敏感性、特异性低）； 耗时，会延误治疗，影响预后； 感染性疾病本身的复杂性、“诡秘”性。
• • • • • • 未能认识重症感染和及时治疗的极端重要性； 未能认识和评估细菌耐药； 未给于抗生素静脉应用即转入病房; 未能即时启动医嘱; 未能执行“多药方案”同时给药(单路输注); 管理/后勤的延误(护理/药房/工勤人员).
Sepsis hand book 2007, p.124
VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例
Underlying malignancy APACHE II score (1-point increment)
7.68
3.2 1.13
4.5-13.1
1.8-5.7 1.09-1.18
<0.001
0.0044 0.001
Iregui M et al. Chest 2002;122:262
延误起始不治疗的原因
AJRCCM 2005;171:388-416
铜绿假单胞菌－延误治疗
30天死亡率％
60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
< 1 2 小时 1 2 - 2 4 小时 2 5 - 5 2 * 小时 > 5 2 小时 延误适当的抗生素治疗(小时)
Lodise Jr. TP, et al. AAC 2007;51:3510-15
P＝0.03
44%
100个铜绿假 单胞菌感染菌 血症病人
延误抗生素经验治疗2天导致死亡率显著增加
19% 20% 19%
经验性治疗要求广谱覆盖不等于“大万 能”
根据不同类型感染病原谱的流行病学分布：
晚发 VAP—MDR-GNB、MRS、Lp
BSI—葡萄球菌、念珠菌、GNB
结合当地耐药资料 参考先期用药情况 宿主状况和药物不良反应