血管新生概念及其调控因子网络
血管内皮生长因子及其表达调控
血管内皮生长因子及其表达调控【关键词】调控【摘要】血管内皮生长因子（VEGF）特异性的促血管再生作用使其在临床应用有重要意义。
本文对VEGF的分子生物学特性、对机体的作用、表达及生成的调节进行综述，并展望其临床应用。
【关键词】血管内皮生长因子；表达；调控血管内皮生长因子(VEGF)是1989年由Ferrara等在牛垂体滤泡星形胶质细胞体外培养液中分离纯化出来的,是作用于血管内皮细胞的生长因子,也是目前发现的最强烈的增加血管通透性物质之一［1］。
1 VEGF的生物学特性 1.1 VEGF的基因编码及种类人的VEGF基因位于染色体的6p21.3,编码VEGF的基因长14kb,由8个外显子和7个内含子交替组成。
VEGF基因经过转录水平的剪切,可以产生5种不同的转录子,即VEGF206、VEGF189、VEGF165、VEGF123、VEGF121。
1.2 VEGF的受体 VEGF通过与其受体结合发挥生物学效应。
目前已在血管内皮细胞膜上检出两种具有与VEGF高度特异结合的受体：flt1（fms-like lyrosine kinase）和flk1（fetal liver kinase，亦称KDR），属于Ⅲ型酪氨酸受体，另外flt4也被确认为是VEGF受体，其跨膜蛋白胞外区有7个类似免疫球蛋白功能区，但VEGF对flt4特异性不高。
1.3 VEGF的分布 VEGF在一般正常成人和动物中一般表达水平较低。
一些代谢旺盛、血供丰富的组织VEGF表达水平略高。
在一些病理情况下可以过度表达。
1.4 VEGF的生物学作用 1.4.1 细胞质的钙聚集作用VEGF选择性地、直接作用于flt1和flk1两种受体上后，最先看到的生物学效应是细胞质的钙离子增加，几秒钟之内可使钙离子浓度升高4倍以上。
1.4.2 促进内皮细胞增殖 flk1是一种内皮细胞特异性有丝分裂原，选择性地、直接作用于flt1和flk1两种受体，能诱导单核细胞生长。
血管重构发病机制研究报告
血管重构发病机制研究报告血管重构发病机制研究报告摘要：血管重构是多种疾病的重要表现之一，包括心血管疾病、恶性肿瘤等。
本文旨在探讨血管重构的发病机制，揭示其与疾病的关系。
通过分析已有的相关研究成果，总结了血管重构的调节因子、信号传导途径及相关细胞类型，为疾病的诊断和治疗提供理论依据。
一、引言血管重构是指在生理或病理状态下，血管的形态结构及功能发生可逆或不可逆的变化。
在一些疾病中，如冠心病、高血压等心血管疾病，血管的重构与病情的发展密切相关。
此外，血管重构还常见于恶性肿瘤等疾病中。
本文通过对血管重构的发病机制进行综述，旨在揭示其对疾病的作用及治疗策略的探索。
二、血管重构的调节因子血管重构的发生与多种因素密切相关。
在生理状态下，血管内皮细胞起到维持血管结构和功能的关键作用。
然而，在病理状态下，一系列调节因子参与了血管重构的过程。
例如，血管紧张素、内皮素等可促进血管收缩和增加血管壁的厚度。
血管生长因子和细胞因子则可刺激血管内皮细胞增殖，导致血管的增生和扩张。
此外，炎症反应、血小板激活以及纤维蛋白沉积等也与血管重构密切相关。
三、血管重构的信号传导途径血管重构的发生是一个复杂的过程，涉及多个信号传导途径的激活和调控。
其中，血管收缩剂及血管扩张剂通过对血管平滑肌的影响而调节血管重构。
血管生成过程中，VEGF、bFGF等多种血管生长因子的信号通路起到重要作用。
此外，Wnt、Notch、TGF-β等信号通路的失调也与血管重构相关。
四、血管重构的细胞类型在血管重构过程中，多种细胞类型参与其中。
内皮细胞是血管壁的重要组成部分，通过释放多种生物活性物质参与血管重构的调控。
平滑肌细胞是血管壁的主要成分之一，其增生和迁移是血管重构的重要步骤。
纤维细胞通过合成胶原、纤维素等来加固血管壁结构。
此外，炎症细胞、血小板等也在血管重构中发挥重要作用。
五、讨论与展望血管重构的发病机制涉及多个调控因子、信号通路和细胞类型的复杂网络。
其深入研究对于疾病的治疗具有重要意义。
肿瘤血管新生学说
肿瘤血管新生学说
肿瘤血管新生学说是指肿瘤细胞可以诱导新的血管形成，以实现对其所需的营养物质和氧气的供应。
这一过程被认为是肿瘤的生长和转移的关键因素之一。
以下是关于肿瘤血管新生学说的详细介绍：
1. 血管生成的过程
肿瘤血管新生是一种复杂的过程，包括一系列细胞因子、生长因子和细胞信号的调控。
这些因子可以促进新的血管形成并维持其生长。
其中，vEGF（vascular endothelial growth factor）是一种最重要的因子之一，它可以增强血管通透性和促进毛细血管的形成。
其他的因子还包括bFGF（basic fibroblast growth factor）和PDGF（platelet-derived growth factor）。
2. 血管生成与肿瘤发展的关系
肿瘤细胞可以分泌上述的细胞因子，从而诱导周边的毛细血管发生物化反应。
通过这种方式，肿瘤细胞可以获得所需的养分和氧气，从而不断生长和繁殖。
此外，新形成的血管也可以为肿瘤细胞的转移提供便利。
3. 抑制血管生成的治疗方法
由于血管生成是肿瘤发展的一个重要的驱动力，人们开始研究抑制血
管生成的方法。
一种常见的方法是使用抗血管生成药物，如西妥昔单
抗和曲妥珠单抗，这些药物可以靶向肿瘤细胞表面的vEGF受体（VEGFR），从而抑制vEGF的信号传递，减少新的血管的形成。
4. 结论
肿瘤血管新生学说是对肿瘤生长机制的一次重要突破性探索。
通过研
究肿瘤血管新生的机制和方法，人们可以更好地了解肿瘤的发展过程，并制定出更加有效的治疗方法。
血管新生ppt课件
VEGF受体
目前发现的有三种：
VEGF R-1，即Flt-1(fms-like tyrosine kinase-1,VEGFR-1) VEGF R-2, 即KDR(kinase domain region,VEGFR-2) VEGF R-3，即flt-4 三者均属酪氨酸激酶受体 VEGF R-2是早期成血管细胞发育所必需，取出该基因的胚胎不仅 成血管细胞缺失，造血肝细胞也缺失。 VEGF R-1的作用则稍后，使成血管细胞组织成血管。
Flt只在肿瘤细胞内皮细胞上表达，在肿瘤细胞中 表达不明显。 KDR不仅在肿瘤血管内皮细胞上表达，而且在肿 瘤细胞中也表达。
去除2条染色体中的一条VEGF基因，则胚鼠会死 于宫内，2条VEGF基因都去除，则出现更早期的血 管发育障碍。 早期胚胎发育时，VEGF受体所受的刺激可能来 自母体的VEGF获VEGF类的其他因子。
1. 初期 许多体内外的刺激使得促血管生成因子分泌增加，在局部 积聚，诱导血管新生。能引起这一变化的刺激有血管损伤、创伤、 缺氧、肿瘤生长、局部炎症反应和某些细胞因子。 2. 增生侵入期 蛋白酶降解细胞外基质(extracellular matrix ECM), 松解内皮细胞与周围组织的粘附，内皮细胞增生、迁移和浸润。
影响VEGF产生的因素
活化的癌基因产物Src蛋白 NO
缺氧 （最明显），据报道，细胞在无氧条件下，VEGF的合成可增加 12倍。其机制：
缺氧 缺氧诱导因子（HIF-1） VEGF基因转录
(HIF-1:hypoxia inducible factor-1)
有人推测暖箱中早产儿氧中毒时的视网膜血管异常增生，可能是 发生在出暖箱后（停止输氧），相对缺氧，VEGF分泌增多所促成的。
2.成纤维细胞生长因子
血管内皮祖细胞与血管新生的研究进展(一)
血管内皮祖细胞与血管新生的研究进展(一)【关键词】血管内皮祖细胞；血管新生血管内皮祖细胞(endothelialprogenitorcells，EPCs)是一类能分化为成熟血管内皮细胞的前体细胞，不仅参与人胚胎血管生成，同时也参与出生后血管新生和内皮损伤后的修复过程。
大量的研究显示，动员和移植的EPCs可提高缺血组织的血管新生能力，促进损伤血管的修复和再内皮化，这为治疗以坏死性血管炎为主要病理改变的一类疾病带来了新的希望。
因此EPCs已成为目前的研究热点之一，本文就血管内皮祖细胞与血管新生的关系及其在治疗性血管新生中应用的研究进展作一综述。
1内皮祖细胞的来源内皮祖细胞（EPCs）是近年来研究较多的一类细胞。
1997年Asahara等〔1〕首次从成人外周血单个核细胞中分离得至CD34+细胞，因其在体外可向内皮表型细胞分化，表达内皮细胞标志物并且参与血管形成，故将此命名为EPCs。
EPCs也叫成血管细胞，是一种多能干细胞，能循环、增殖并分化为成熟血管内皮细胞的前体细胞，缺乏成熟内皮细胞的特征性表型，不能形成管腔样结构。
EPCs起源于胚外中胚层卵黄囊血岛，由位于血岛外层的造血/成血管细胞（又称原血干细胞，是造血干细胞和内皮祖细胞的共同起源）分化发育而来。
目前，许多研究证明，EPCs在成人外周血，人脐带静脉血和骨髓中均有分布，且人外周血、脐带血的EPCs均来自于骨髓。
EPCS的来源还有多潜能成体祖细胞(multipotentadultprogenitorcells，MAPCs)、骨骼肌〔2〕。
Lin等〔3〕发现骨髓来源的EPCs增殖能力明显高于成熟循环内皮细胞，两者体外扩增能力之比为50:1。
在骨髓内EPCs与造血干细胞和骨髓基质细胞之间存在着密切联系，造血干细胞和骨髓基质细胞可影响EPCs的发育、增殖、动员和迁移。
Murahara 等〔4〕用免疫磁珠分离法从脐血中成功地分离出EPCs，这些细胞经培养可以摄取as-LDL，释放NO，表达VE-cadherin、CD31和vWF。
血管内皮生长因子生物学功能及中医药治疗研究进展
•前沿进展•血管内皮生长因子生物学功能及中医药治疗研究进展刘炳男1，周霞1，张文倩2，刘韦成2，胡夏晓2【摘要】 血管新生是机体重要的生理、病理过程之一，与多种疾病的发生发展密切相关。
近年研究发现，血管内皮生长因子（VEGF ）通路可调节血管新生，且VEGF 在营养及保护神经、肿瘤靶向治疗、增加血管通透性、促进血管新生、促进子宫内膜修复、促进创伤愈合、凝血、血细胞分化等方面具有重要作用。
中医药可通过多靶点、多途径地调节VEGF 而发挥治疗作用。
本文主要综述了VEGF 的生物学功能及中医药治疗研究进展。
【关键词】 血管内皮生长因子；血管新生；中医药；生物学功能；综述【中图分类号】 R 341 【文献标识码】 A DOI ：10.3969/j.issn.1008-5971.2019.05.004刘炳男，周霞，张文倩，等.血管内皮生长因子生物学功能及中医药治疗研究进展［J ］.实用心脑肺血管病杂志，2019，27（5）：12-15.［ ］LIU B N ，ZHOU X ，ZHANG W Q ，et al.Progress on biological function of vascular endothelial growth factor andtreatment of traditional Chinese medicine ［J ］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease ，2019，27（5）：12-15.Progress on Biological Function of Vascular Endothelial Growth Factor and Treatment of Traditional Chinese Medicine LIU Bingnan 1，ZHOU Xia 1，ZHANG Wenqian 2，LIU Weicheng 2，HU Xiaxiao 21.The Second Affiliated Hospital of Shandong Traditional Chinese Medicine University ，Jinan 250001，China2.College of Traditional Chinese Medicine ，Shandong Traditional Chinese Medicine University ，Jinan 250014，China Corresponding author ：ZHOU Xia ，E-mail ：lusy2000@【Abstract 】 Angiogenesis is one of vital physiological and pathological processes ，and it is closely correlated with theoccurrence and development of dozens of diseases. Recent researches found that ，vascular endothelial growth factor （VEGF ）pathway may adjust the angiogenesis ，moreover VEGF play important roles in neurotrophy ，neuroprotection ，targeting therapy of tumor ，increase of vasopermeability ，promotion of angiogenesis ，promoting recovery of endometrium and wound healing ，blood coagulation ，hematopoitic cell differention and so on. Traditional Chinese medicine may come into play through adjusting VEGF by multiple targets and pathways. This paper mainly reviewed the progress on biological function of VEGF and treatment oftraditional Chinese medicine.【Key words 】 Vascular endothelial growth factors ；Angiogenesis ；Traditional Chinese medicine ；Biologicalfunction ；Review1.250001山东省济南市，山东中医药大学第二附属医院2.250014山东省济南市，山东中医药大学中医学院通信作者：周霞，E-mail ：lusy2000@血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF ）最初被命名为血管通透因子（vascular permeability factor ，VPF ），具有促进血管内皮细胞增殖、迁移及存活等作用。
microRNAs_心血管疾病重要的调控因子
ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ：心血管疾病重要的调控因子朱 霓１，秦永文１，荆 清２＊（１上海长海医院心内科， 上海２００４３３； ２中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所，上海２０００２５）摘 要：微ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）是一类内源性１９－２５个核苷酸大小的非编码ＲＮＡ分子，在进化中具有高度保守性，并且能够通过碱基匹配原则识别靶基因３＇非翻译区的靶位点，从而抑制编码蛋白靶基因的翻译或（和）降解靶基因。
目前的研究表明，ｍｉＲＮＡ在生物体发育、心血管疾病以及肿瘤发生等过程中起重要作用。
本文对ｍｉＲＮＡ在心血管系统生理病理中的作用做一综述。
关键词：ｍｉｃｒｏＲＮＡ；血管生成；心肌肥厚；心力衰竭；心律失常中图分类号：Ｑ５２２；Ｒ５４１ 文献标识码：ＡmicroRNAs: important regulators in cardiovascular diseasesZHU Ni 1, QIN Yong-wen 1, JING Qing 2*(1 Department of Cardiology, Shanghai Changhai Hospital, Shanghai 200433, China; 2 Institute of Health Sciences,Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200025, China)Ａｂｓｔｒａｃｔ： ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ ａｒｅ ａ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ １９－２５ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ． Ｔｈｅｙ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｙ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｒ／ａｎｄ ｍＲＮＡ ｃｌｅａｖａｇｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｓｅ－ｑｕｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ３＇－ＵＴＲｓ ｏｆ ｔａｒｇｅｔ ｍＲＮＡｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｄｉｎｇ ｇｅｎｅｓ． Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｉｎｄｉｃａｔｅｄ ｔｈａｔ ｍｉＲＮＡｓ ｐｌａｙ ｐｉｖｏｔａｌｒｏｌｅｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｓｍｓ， ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａ－ｎｉｓｍ ｏｆ ｍｉＲＮＡｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｙｓｔｅｍ．Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｍｉｃｒｏＲＮＡ； ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ； ｃａｒｄｉａｃ ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ； ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ； ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ文章编号 ：１００４－０３７４（２００８）０２－０２１８－０４收稿日期：２００７－０９－０７基金项目：“９７３”项目２００５ＣＢ７２４６０２２００７ＣＢ９４７００２）；国家自然科学基金面上项目（３０５７０３９７， ３０６７０４３７，３０７７０４５７）； 浦江人才计划（０５ＰＪ１４１０５）＊通讯作者：Ｅ－ｍａｉｌ： ｑｊｉｎｇ＠ｓｉｂｓ．ａｃ．ｃｎ随着人类基因组计划的完成，生命科学进入了后基因组时代。
中药抗肿瘤血管新生的研究进展
中药抗肿瘤血管新生的研究进展许婕【摘要】血管新生在肿瘤的生长、浸润和转移等过程中发挥着重要的作用.抗肿瘤血管新生已成为治疗肿瘤的趋势,中医药在抗肿瘤血管新生方面有着一定的优势.该文详细介绍了中西医分别对抗肿瘤血管新生研究的最新理论与实验结果.在抗肿瘤血管新生方面,传统中医药(如蟾毒灵)具有多靶点的整体调节作用,对多种诱导因子抑制显著,同时具有较好的抗耐药性.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)007【总页数】4页(P1274-1277)【关键词】肿瘤;血管新生;中药【作者】许婕【作者单位】上海中医药大学附属普陀医院普外科,上海200062【正文语种】中文【中图分类】R285肿瘤医学血管新生是指从已存在的血管床产生新血管的过程，其在胚胎发育、生殖、创伤修复及女性生理周期等正常生理过程中发挥重要作用；它同时也是肿瘤、糖尿病视网膜病变、风湿性关节炎、动脉粥样硬化、慢性炎症等血管增生性疾病的重要病理特征之一。
相反，如果血管生成不足则导致缺血性心肌病、溃疡不易愈合等病理表现。
1971年，哈佛大学的Folkman[1]教授提出肿瘤的生长和转移有赖于血管生成，通过阻断其血管生成可治疗肿瘤的假说。
从此，肿瘤血管新生的机制得到了深入的研究。
中医药在血管相关疾病的治疗中积累了丰富经验，研究表明，无论是单味中药还是复方均能通过影响血管新生达到抗肿瘤的目的[2]。
现就中药抗血管新生的研究进展进行综述。
恶性肿瘤的生长与异常血管新生密切相关，而肿瘤血管新生是个复杂的过程，受诸多血管内皮因子的调控。
血管内皮细胞暴露于血流中，使得药物能够直接发挥作用。
中医药在治疗此类疾病方面有着悠久的历史和坚实的理论，具有一定的优势。
1.1 肿瘤血管新生的过程肿瘤血管新生是一个细胞与细胞、细胞与基质之间相互作用、涉及多种因子的复杂过程，与肿瘤的生长、转移、复发密切相关。
血管能携带氧气、血细胞、氨基酸、电解质等营养物质[3]。
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血管新生概念及其调控因子网络
1.1病理性血管新生与治疗性血管新生
任何组织损伤后的修复都离不开血管生成，血管生成是组织修复的中心。
血管生成过程包括血管新生、血管发生和原已存在的血管剪切重构形成的成熟毛细血管网。
血管新生，是指毛细血管从原血管以出芽方式形成新血管床的过程。
通常存在于胚胎形成和产后组织正常生长的过程中，成年女性生殖系统子宫内膜血管的周期性反复重建和组织受损后正常的修复也有血管生成的参与。
在这些过程中，血管生成的启动受到多种因素的控制，仅随刺激信号的出现开启短暂时间，然后即被关闭。
所以，体内血管的生长与抑制处于动态平衡，以保持相对静止状态，当这一状态一旦被打破，即导致许多疾病的发生[5]。
在创伤、缺血、炎症、伤口愈合、肿瘤生长、糖尿病性视网膜病、风湿性关节炎、牛皮癣等许多病理条件下亦可发生新的血管形成。
血管新生包括以下几个过程[6]：①小血管(常常为毛细血管后静脉)基底膜和基质的降解，参与这一过程的有胶原酶、尿激酶型纤溶酶原激活物等；②内皮细胞在趋化因子的作用下发生迁移，bFGF、VEGF、IL-8等对这一过程均具有促进作用；③内皮细胞增殖；④在内皮芽生的基础上形成管腔；⑤芽生的管腔相互融合成环状血管分支，形成三维管状结构，允许血流通过；⑥血管周细胞进一步构建血管结构；⑦血管周围基膜的形成。
血管新生性疾病即指与微血管异常生长有关的疾病，表现为血管生成的过度与缺陷。
自1971年Folkman[7]提出：“三维生长的肿瘤
2mm×2mm×2mm之后是绝对血管生成依赖性”的观点后，血管生成的研究受到了广泛的关注，并取得飞速进步。
探讨血管生成发生机理和研制逆转血管生成病变的治疗方法和药物是近年医学研究的热点课题。
其中，抑制血管新生（抗病理性血管新生）研究与肿瘤的治疗密切相关；而对促进血管新生（治疗性血管新生）的研究多围绕冠状动脉侧枝循环的治疗展开。
冠状动脉粥样硬化和渐进型冠状动脉闭塞常能形成侧枝循
环以改善心肌血液供应，但极少能完全补偿因血管闭塞造成血流量的减少； Carmeliet 等[8]提出了治疗性血管新生的概念，即通过某些干预，在缺血心肌上调促血管生长的细胞因子或受体，促进新的小血管生长，建立能够有效供血的侧支循环，达到恢复缺血心肌血供、改善患者症状和预后的目的，也可以形象地称它为“药物促进的心脏自身搭桥”。
另一方面，国内学者观察抗肿瘤药物康莱特，考虑其抑制血管生成（抗病理性血管新生）从而抗肿瘤的可能机制有[9]：①抑制血管内皮分裂和迁移，细胞周期研究发现康莱特具有使细胞周期阻滞于G2+M期，DNA合成期(S期)比例减少的作用；②抑制肿瘤细胞释放血管生成正向调控因子；③以抗体的形式阻断血管生成正向调控因子或它的受体；④干扰内皮细胞分化成为完整毛细血管、防止新生血管与宿主血管之间的吻合形成。
近年来，部分中药的抑制血管新生的作用有了相关报道，白花蛇舌草等抗肿瘤药物在鸡胚CAM上有减少局部血管生成的作用[10]；在动脉环体外培养形成微血管样结构的测定中，证实青蒿琥酯亦可以抑制血管内皮细胞的迁移而抑制新生血管的生成[11]。
另一方面，中药对血管生成障碍性疾病的治疗上也取得了较好的效果，邱幸凡等[12]研究发现傅氏生化汤能促进大鼠下肢缺血模型的CD34抗原蛋白的表达，增加缺血区骨骼肌组织的微血管密度，从而证实了祛瘀生新法可以促进缺血区的血管新生；桃红四物汤通过提高骨折断端骨痂组织内VEGF表达，并在其达到表达峰值后减缓下降趋势，使断端局部始终维持高表达环境，从而刺激骨折早期骨痂新生微血管的增生形成，加速骨折后期骨痂内微血管改建完善，从而促进骨折愈合过程[13]。
以上研究表明，中医药对血管的作用是双向调节，既有促进其新生的一面，又有抑制其生成的一面。
1.2血管新生调控因子网络
血管生成过程受到血管生成刺激因子和血管生成抑制因子的双重调节，即“血管形成的开关平衡假说” [14]。
正常组织中由于缺少血管生成刺激因子或者血管生成刺激因子被高水平血管生成抑制因子严格控
制，血管生成的开关处于关闭状态；当生长因子浓度上升，或者血管生成抑制因子浓度下降，都会打破血管生成的调节平衡，使开关处于开放状态引起血管生成过程。
血管新生中涉及到较多细胞因子的作用，概括起来有以下两类。
1.2.1血管生成促进因子
①VEGF
在肺损伤时，VEGF是参与内皮细胞修复和促进新生血管形成的重要细胞因子之一。
VEGF是血管内皮细胞特异的有丝分裂原，特异地促进内皮细胞的分裂和增殖。
其受体只存在于内皮细胞，属酪氨酸激酶受体，与血管生成有关的是VEGFR1和VEGFR2。
VEGFR1主要促进血管内皮的分化，而VEGFR2主要与新生血管塑型成熟有关。
博莱霉素诱导的小鼠纤维化肺中成纤维细胞VEGF的染色增强，且血清VEGF水平与发生肺纤维化的几率成正相关。
Kaner等[15]报告，在肺泡急性炎症期VEGF即呈高表达，提示VEGF的高表达与炎细胞溶出增多有关，而且可能意味着VEGF参与急性炎症损伤肺组织的修复。
Leung等[16]亦证实，VEGF不仅具有促进内皮细胞修复和促进新生血管形成的作用，还具有明显的促成纤维细胞增殖、分泌胶原等细胞外基质的作用。
显然VEGF激活多种细胞增殖作用是损伤的肺泡结构修复的重要基础之一。
②Ang
Ang-1、Ang-2和其受体Tie1、Tie2对血管的形成和稳定起着重要的调控作用[17]。
Ang1通过受体Tie2促进外周细胞聚集于新生血管周围，影响内皮细胞和外周细胞的相互作用，增加血管稳定性，防止渗漏。
Ang-2/Tie2通路是Ang-1的拮抗剂，通过降低内皮细胞与其支持细胞的紧密联系，降解细胞外基质的作用，刺激不成熟的肿瘤血管(外周平滑肌细胞贫乏)生长。
Ang-2的促血管形成作用依赖于所处环境，它与VEGF 协同作用可刺激血管的出芽生长，形成新生血管，但是当VEGF缺乏时引起内皮细胞凋亡和血管退化[18]。
③TGF-β
大量研究指出，肺纤维化中TGF-β水平升高。
除了促进成纤维细胞增生，细胞外基质沉积外，TGF-β还是一种促血管生成因子。
它可能不直接作用于血管内皮细胞，而是趋化激活巨噬细胞释放一系列促血管生成因子起作用[19]。
TGF-β通过自分泌或旁分泌作用，协调与其他细胞因子的作用，促进细胞增殖和ECM沉积，在肺纤维化发生过程中起着关键性作用。
TGF-β可以趋化单核细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等，从而促使IL-1、TNF-α、PDGF等细胞因子合成增加[20]。
我国学者采用免疫组织化学方法观察实验性大鼠肺纤维化肺组织内TGF-β及其受体(TGF-βR)和PDGF及其受体(PDGF-R)表达的变化[21]，结果提示PDGF的主要来源是巨噬细胞，在肺纤维化的早、中期发挥重要作用，而TGF-β主要由间质细胞自身产生，在肺纤维化的中、后期发挥重要作用，促细胞外基质合成，使肺纤维化进行性进展。
1.2.2血管生成抑制因子
抑制血管生成的因子有IFN、IL-12、ELR-CXC趋化因子、TSP
等[14]。
IFN-α、β、γ都有抑制血管生成的作用，但主要是IFN-γ。
其机制有：诱导ELR-CXC趋化因子的产生，间接抑制血管生成；减少FGF 在内皮细胞的结合；下调基质金属蛋白酶的表达，抑制内皮基底膜降解。
综上所述，血管新生细胞因子调控是一个复杂的网络，在这个网络中任何一种平衡的改变都可能会引起远端靶点结构或功能的改变，这与中医学络脉生理分布的多层次性、广泛性、网络性具有同一性。
由于络病的发生是以络脉为载体，其功能结构与西医学微循环变化高度相似。
各细胞因子相互制约、相互调节并形成网络，参与机体免疫和炎症；如果细胞因子网络调节平衡机制被打破，血管内皮、平滑肌细胞受到损伤，这就启动了络脉损伤的病理过程。