组蛋白赖氨酸去甲基化与基因调控
组蛋白修饰与基因转录的调控
组蛋白修饰与基因转录的调控最近几年来，生物学领域中的一项研究，引起了人们的广泛关注，那就是组蛋白修饰对基因转录的调控。
在细胞生物学中，组蛋白修饰是一个研究的热点，因为它们是影响基因表达的关键因素。
组蛋白修饰是指对组蛋白的化学修饰，包括去乙酰化、乙酰化、甲基化、磷酸化等一系列反应，通过调控基因的表达，实现细胞分化、生长、细胞周期等生命过程中的基本功能。
组蛋白是核染色体最主要的蛋白质作用，它们通过包裹DNA，使得染色体能够在有序的结构中紧密地组织。
不同的化学修饰可引起DNA沉默或者激活基因表达的变化，而这些修饰对基因的表达和遗传信息的传递起着重要的调控作用。
组蛋白修饰的种类与作用甲基化甲基化修饰是指DNA或者组蛋白N端赖氨酸的甲基化，主要作用是沉默或激活基因表达。
具体来说，在DNA甲基化中，甲基化的目标位点通常是DNA的胞嘧啶（C）残基，如果一个基因区域甲基化得越多，那么这个基因就越可能被沉默。
而组蛋白N端赖氨酸的甲基化则决定了染色质的组装状态。
如果组蛋白N端的赖氨酸被甲基化，其正面电荷就会减弱，导致染色质的紧密程度增加，因此相应地该区域基因表达较少。
反过来，如果组蛋白被甲基化的位置解除，则可加强基因表达。
乙酰化乙酰化修饰是指酰化基团（-COCH3）的加入，主要作用是激活基因表达。
组蛋白乙酰化的作用是增强核小体染色质在基因座区域的可及性，即根据染色体水平上的空间构型而有选择性地激活或沉默特定的区域。
去乙酰化去乙酰化与乙酰化是相反方向的反应，去乙酰化是指从组蛋白中去除Ac基团。
组蛋白去乙酰化导致核小体结构紧密化，加强了凝固，从而沉默特定区域的基因表达。
磷酸化磷酸化修饰可以在组蛋白N端、C端及其中间的不同区域上发生，主要作用是激活或沉默基因表达。
组蛋白的N端被磷酸化之后，组蛋白与核心小体就会分离，导致核小体染色质松弛，因此转录因子会容易进入到染色质中，从而激活基因表达。
总结总之，组蛋白修饰与基因转录调控是生物学很重要的一个领域。
组蛋白的修饰及其在基因调控中的作用
组蛋白的修饰及其在基因调控中的作用组蛋白是染色体结构的重要组成部分，它们能够与DNA分子形成核小体。
组蛋白能够通过一系列的化学修饰来调节染色体结构和功能，影响DNA的转录和表达。
在这篇文章中，我们将探讨组蛋白的修饰以及它在基因调控中的作用。
一、组蛋白的修饰组蛋白的修饰主要包括翻译后修饰和核糖体蛋白（histone variant）替代。
翻译后修饰是指组蛋白通过化学修饰改变蛋白质的性质，包括乙酰化、甲基化、泛素化、磷酸化和丝氨酸/苏氨酸磷酸化等。
这些化学修饰能够改变组蛋白的电荷、结构和亲和力，调节染色体的结构和功能。
乙酰化是最常见的一种组蛋白修饰方式。
乙酰化改变组蛋白的电荷，使其变得更为亲水性，从而影响组蛋白的结构和功能。
甲基化则是另一种重要的修饰方式，它通过添加甲基基团改变组蛋白的结构和电子表现。
甲基化能够产生不同的效应，包括启动基因转录、沉默基因表达、维持基因沉默等。
除了翻译后修饰，核糖体蛋白（histone variant）替代也是组蛋白修饰的一种方式。
核糖体蛋白与核小体结构紧密相关，由于它们的不同序列和独特的性质，它们能够影响染色体的结构和功能。
二、组蛋白的修饰对基因调控的作用组蛋白的修饰对基因调控有着重要的作用。
在 DNA 转录和表达过程中，组蛋白修饰是一个重要的关键步骤。
不同的组蛋白修饰方式会对基因的转录和表达产生不同的影响。
例如，乙酰化能够促进染色体开放，使 RNA聚合酶更容易接触到需要转录的 DNA和核小体。
相反，去乙酰化能够使染色体更加紧密，阻碍基因的表达。
这就是为什么组蛋白乙酰化和去乙酰化在细胞增殖、凋亡和分化过程中发挥关键作用的原因之一。
组蛋白的甲基化是另一个影响基因调控的重要因素。
高度甲基化的组蛋白通常与基因沉默有关，而低度甲基化则通常与基因启动有关。
甲基化水平的变化可以调节基因表达的程度，影响细胞的分化和功能。
最近有研究表明，组蛋白衍生物在恶性肿瘤和其他疾病的发展中起着重要的作用。
组蛋白去甲基化和基因表达的调控机制
组蛋白去甲基化和基因表达的调控机制细胞内的基因表达是由不同类型蛋白质的相互作用调控的。
其中，组蛋白蛋白质在基因调控中扮演着至关重要的角色。
组蛋白可以与DNA紧密结合，形成染色质结构，并影响基因的可读性，因此组蛋白修饰对于基因表达调控起着关键的作用。
其中，蛋白质的甲基化和去甲基化是组蛋白修饰过程中非常关键的生物学机制。
本文将重点探讨组蛋白去甲基化的作用及其调控机制。
组蛋白去甲基化是指将组蛋白上的甲基氨基酸基团去除，从而使组蛋白失去甲基化修饰。
这一修饰过程可以在转录因子结合区的组蛋白上发生，从而影响基因的可读性，进而影响基因的表达水平。
组蛋白去甲基化是基因表达调控的重要机制之一。
组蛋白去甲基化研究的历史可以追溯到20世纪50年代。
当时，科学家发现了一种酶叫做DNA甲基转移酶（DNMT）。
这种酶可以将甲基团添加到DNA碱基中的胞嘧啶（C）上，从而形成5-甲基胞嘧啶（5-mC）。
随后，研究人员发现了一种酶叫做去甲基化酶（Tet），它可以将DNA上的甲基团去除，从而实现DNA去甲基化。
除了DNA甲基化和去甲基化外，组蛋白也可以发生甲基化和去甲基化。
组蛋白的甲基化通常发生在赖氨酸（K）和精氨酸（R）上，目前已经发现至少有9种不同的组蛋白甲基转移酶以及3种去甲基化酶。
组蛋白去甲基化的酶组蛋白去甲基化酶在去甲基化过程中起着关键作用。
目前，已经发现了许多不同的去甲基化酶，它们的功能也各不相同。
其中，TET家族的去甲基化酶被认为是组蛋白去甲基化的主要酶。
TET酶家族共有三种成员：TET1、TET2和TET3。
这三种酶都可以将5-甲基胞嘧啶转化成5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），随后，5-hmC可以被进一步氧化形成5-甲酰胞嘧啶（5-fC）和5-羧甲基胞嘧啶（5-caC）。
这些被氧化的甲基化修饰可以被另外一种去甲基化酶TDG（thymine DNA glycosylase）清除，最终实现组蛋白的去甲基化修饰。
组蛋白去甲基化调节基因表达的机制组蛋白去甲基化是基因表达调控的重要机制之一。
组蛋白修饰与基因调控的关系
组蛋白修饰与基因调控的关系组蛋白是细胞核内最基本、最重要的染色质蛋白质之一，它不仅是染色体的重要组成部分，还承担着染色质的紧密程度调节、基因表达及DNA修复等生命活动的重要功能。
组蛋白可通过多种修饰方式改变其自身结构及与其他蛋白质的相互作用，以影响染色质的结构和功能。
在这些组蛋白修饰中，翻译后修饰、乙酰化、甲基化和泛素化等修饰方式在基因调控中尤为重要。
翻译后修饰是指磷酸化、乳酸化、酰化、氨基甲酸化等修饰，在转录调控中发挥极其重要的作用。
例如，磷酸化组蛋白H3S10（H3K14Ac）可以增强RNA聚合酶II的转录活性，促进基因的转录；H2A.XSer139的磷酸化可以催化DNA双链断裂的修复等。
通过改变这些基础性质，翻译后修饰可以直接影响DNA与其他核酸因子之间的相互作用，进而对基因表达及转录调控产生重要影响。
乙酰化是指在组蛋白上乙酰化基团的加入和脱除。
在基因转录过程中，乙酰化修饰可以通过增加组蛋白上电荷，使核糖体子单位、转录因子及转录辅助因子等结合更容易，促进基因转录。
例如，H3的乙酰化（H3K9Ac、H3K14Ac和H3K18Ac等）与基因表达强烈相关，这些乙酰化修饰可以通过与蛋白去乙酰化酶的相互作用来调控基因表达。
甲基化是指甲基基团加入组蛋白分子所引起的一种修饰方式。
甲基化修饰可以最大程度地影响基因表达的稳定性。
例如，在乳腺癌中，甲基化修饰在锁定乳腺细胞生长抑制基因BRCA1的表达中起着重要作用。
BRCA1的甲基化修饰可以促使其基因沉默，从而尚未发病的健康女性也会被细胞突变所困扰。
此外，对丝氨酸、组氨酸和赖氨酸等位置的甲基化修饰亦会对操作基因产生影响。
泛素化是指泛素蛋白（Ubiquitin）结合于基因组蛋白上的修饰过程。
泛素化修饰还可以促使组蛋白和其他转录相关蛋白之间产生相互作用，在转录调控中发挥作用。
例如，泛素化修饰可以促进某些基因的转录终止，而对其他基因的转录没有明显影响。
总之，组蛋白修饰过程对基因调控来说至关重要，特别是在转录调控中。
组蛋白修饰和DNA甲基化的调控机制
组蛋白修饰和DNA甲基化的调控机制在细胞内，DNA经历着不断的复制和修饰，以维持细胞的正常功能。
其中一个重要的细胞过程是基因表达，这是调控细胞功能和特性的关键环节。
然而，基因的表达受到多种不同的调控机制的影响。
本文将着重探讨组蛋白修饰和DNA甲基化这两种调控机制。
组蛋白是构成染色质的主要蛋白质之一。
在细胞中，组蛋白可以形成不同的组合来调控基因表达。
组蛋白的N末端可以修饰，例如酰化、甲基化等，这些化学修饰可以影响组蛋白的电荷和结构，从而影响组蛋白在染色质中的局部结构和整体结构。
组蛋白修饰的种类和位置非常复杂，但大多数修饰起到调控基因表达的作用。
例如，乙酰转移酶可以在组蛋白N末端加入乙酰基，这会使组蛋白形成一种开放的结构，促使转录因子能够与启动子结合并启动基因的表达。
磷酸化、泛素化等修饰也可以改变组蛋白结构及其在染色质中的位置，进而影响基因表达。
组蛋白的乙酰化、甲基化等复杂的化学修饰不仅影响特定基因的表达，而且还可以影响整个染色质区域的转录水平。
DNA甲基化是另一个广泛使用的调节机制。
甲基化是指在DNA分子上添加甲基基团，这一过程通常发生在Cytosine（C）和Guanine（G）连接形成的CpG二聚体。
在人类基因组中，70% - 80%的CpG二聚体都被甲基化了。
甲基化通常会导致基因沉默，从而阻止其在特定组织或细胞类型中的表达。
这一现象最早被称为“DNA印迹”，即每一种细胞类型都有其特有的DNA甲基化模式。
DNA甲基化通过迫使转录因子和转录机器与DNA分子结合的方式来影响基因表达。
对于那些位于甲基化突变区域的基因，它们的表达可能会受到彻底的抑制。
最新的研究表明，除了传统的基因剂量效应外，甲基化还可以影响基因的空间结构，如染色质的拓扑结构和其中的某些核小体的位移，进而影响基因表达的空间位置特异性。
然而，组蛋白修饰和DNA甲基化并不是单独运作的调控机制。
实际上，它们通常是协同作用的。
组蛋白乙酰化状态的改变可以导致DNA区域的去甲基化，而DNA甲基化状态的改变也会影响组蛋白修饰模式。
组蛋白修饰及其在基因转录调控中的作用
组蛋白修饰及其在基因转录调控中的作用组蛋白修饰是指在染色质中对组蛋白进行化学修饰的过程。
组蛋白修饰可以通过加/去乙酰化、甲基化、磷酸化等方式改变组蛋白与DNA之间的相互作用，从而调控基因的转录过程。
组蛋白修饰在基因转录调控中起着重要的作用。
一、组蛋白修饰类型及其作用1.加/去乙酰化加乙酰化是指通过添加乙酰基（Ac）到组蛋白上，可以通过开放染色质结构，促进基因的转录。
去乙酰化是指去除组蛋白上的乙酰基，可以使染色质更加紧密，抑制基因的转录。
这种修饰通常由组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）来催化。
2.甲基化甲基化是指在组蛋白上加入甲基基团（CH3），可以影响染色质的结构和稳定性。
染色质区域的甲基化通常与基因的沉默有关，例如，DNA甲基化可以导致基因启动子区域的甲基化，进而抑制基因的转录。
3.磷酸化磷酸化是指在组蛋白上加入磷酸基团（PO4），可以改变组蛋白和DNA之间的亲和性。
磷酸化组蛋白可以吸引其他蛋白质结合，从而形成组蛋白修饰复合物，参与基因的转录调控。
1.染色质重塑2.转录因子识别3.基因沉默组蛋白修饰可以参与染色质去乙酰化和DNA甲基化，导致基因的沉默。
例如，在基因启动子区域的组蛋白上发生乙酰化较少，DNA甲基化较多，可以抑制基因的转录。
这种基因沉默现象在胚胎发育、细胞分化和干细胞转录调控中起着关键作用。
4.灵敏度和稳定性综上所述，组蛋白修饰在基因转录调控中具有重要作用。
通过改变组蛋白与DNA之间的相互作用，组蛋白修饰可以调节染色质结构和亲和性，影响基因的转录过程。
这种修饰方式可以通过染色质重塑、转录因子识别、基因沉默、灵敏度和稳定性等途径参与基因转录调控。
深入理解组蛋白修饰在基因转录调控中的作用机制，对于揭示细胞命运决定、疾病发生机制以及开发相关药物具有重要意义。
个人整理：组蛋白甲基化在真核基因中的调控作用
组蛋白甲基化在真核基因中的调控作用1 组蛋白修饰的结构基础在真核生物中，核小体是染色质的基本结构单位，是由DNA和组蛋白共同构成。
组蛋白分子分为H1、H2A、H2B、H3和H4等5种。
核心组蛋白足由H2A、H2B、H3、H4各2个分子形成的八聚体，与其上缠绕的146 bp DNA双螺旋分子构成了核小体的核心颗粒，核小体的核心颗粒之间再由约60个碱基对DNA和组蛋白H1连接起来形成串珠样结构。
组蛋白富含带正电荷的精氨酸和赖氨酸，可以与带有负电荷的DNA分子紧密结合。
每个核心组蛋白由一个球形结构域和暴露在核小体表面的N端尾区组成，其N端氨基末端会发生多种共价修饰，包括磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、糖基化、碳基化等。
2 组蛋白修饰、组蛋白密码与表观遗传学组蛋白翻译后修饰包括乙酰化与去乙酰化、磷酸化与去磷酸化、甲基化与去甲基化、泛素化与去泛素化等。
这些修饰可能通过两种机制影响染色体的结构与功能：改变组蛋白的电荷，因此改变了组蛋白与DNA结合的特性；产生蛋白识别模块的结合表面，因此能募集专一蛋白复合物到它们的表面起作用。
单一组蛋白的修饰往往不能独立地发挥作用，一个或多个组蛋白尾部的不同共价修饰依次发挥作用或组合在一起，形成一个修饰的级联，它们通过协同或拮抗来共同发挥作用。
这些多样性的修饰以及它们时间和空间上的组合与生物学功能的关系可作为一种重要的表观标志或语言，也被称为“组蛋白密码” (histone code)，在不同环境中可以被一系列特定的蛋白质或者蛋白质复合物所识别，从而将这种密码翻译成一种特定的染色质状态以实现对特定基因的调节。
组蛋白修饰与DNA 甲基化、染色体重塑和非编码RNA 调控等，在基因的DNA序列不发生改变时，使基因的表达发生改变，并且这种改变还能通过有丝分裂和减数分裂进行遗传，这种遗传方式是遗传学的一个分支，被称为“表观遗传学”。
组蛋白密码扩展了DNA序列自身包含的遗传信息，构成了重要的表观遗传学标志。
组蛋白甲基化与去甲基化
组蛋白甲基化与去甲基化的机制及功能研究摘要：组蛋白修饰是真核生物中最重要的控制基因转录调节的表观遗传修饰之一。
其中，组蛋白甲基化和去甲基化又是组蛋白最主要的并且研究较为清楚的修饰种类。
经典的分子生物学和基因工程工具为组蛋白甲基化和去甲基化提供了很有利的研究手段。
在此，我们回顾了一下此方面成就和进展，对组蛋白甲基化和去甲基化的机制和功能进行了较为详细的介绍。
关键词：组蛋白甲基化去甲基化机制功能核小体是染色质的基本组成单位，是由4种核心组蛋白(H3、H4、H2A、H2B)叠加构成的一种八聚体复合物，同时也是DNA的载体，其外盘绕着核酸链。
4种组蛋白结合紧密，但其N端“尾部”却伸向核小体外侧，是各种组蛋白修饰酶的作用靶点，这些修饰在基因的转录调控中发挥着重要作用：一方面它们能够改变染色质的结构状态而影响转录；另一方面，它们也可作为某些转录因子的识别位点和结合平台，从而募集基因转录的调控因子[1]。
组蛋白修饰有很多种，如：甲基化、乙酰化、范塑化等。
组蛋白修饰可以发生在不同的位点，同一位点也可以发生不同的组蛋白修饰，这些修饰通过影响组蛋白-DNA和组蛋白-组蛋白的相互作用而改变染色质的结构。
单一的组蛋白修饰往往不能独立地发挥作用，一种修饰的存在可以指导或抑制同一组蛋白上另一修饰的存在，形成一个修饰的级联。
这些修饰可以作为一种标志或语言，也被称为“组蛋白密码”[1]，组蛋白密码大大丰富了传统遗传密码的信息含量。
组蛋白甲基化是目前研究相对清楚的一种组蛋白修饰。
组蛋白甲基化是由组蛋白甲基化转移酶（histone methylation transferase，HMT）完成的，可以发生在赖氨酸和精氨酸两种氨基酸残基上。
赖氨酸可以分别被一、二、三甲基化，精氨酸只能被一、二甲基化，这些不同程度的甲基化极大地增加了组蛋白修饰和调节基因表达的复杂性。
其中，组蛋白H3的K4、K9、K27、K36、K79、H4的K20和H3的R2、Rl7、R26及H4的R3均可被甲基化。
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却未发现有 LSD1同源物存在 。
2 组蛋白赖氨酸去甲基化酶的生物学作用
Hale Waihona Puke 图 1 LSD1的结构域及其同源系 [3 ]
最近 , Tsukada 等 [ 4 ] 通过酵母的培养与纯化 , 发现 Jm jC蛋白家族具有去甲基化酶活性 。Jm jC结 构域属于金属酶中的 cup in 超家族 , 通过基因分 析 , 从原核生物到真核生物 , 有 100 多个含 Jm jC 结 构 域 的 蛋 白 。目 前 发 现 Jm jC 蛋 白 JHDM1、 JHDM2、JMJD2 3个亚家族中的许多成员都具有组 蛋白赖氨酸去甲基化酶活性 。Jm jC 蛋白去甲基化 酶活性依赖于 Jm jC结构域的完整 , 功能上是高度 保守的 , 如 Jm jC 结构域的一个点突变 ( H305A ) 就完全失去其酶活性 [ 4 ] 。但仅有 Jm jC 结构也不能 完成一个去甲基化催化过程 , 还需要有另外不同的 结构域共同作用才能发挥去甲基化的催化反应 。如 JHDM2 亚 家 族 在 人 和 鼠 发 现 有 JHDM2A、 JHDM2B、JHDM2C 3 个成员 , 分子结构中除 Jm jC 外 , 还有 1个锌指区 。这 2个结构域均与组蛋白赖 氨酸去甲基酶活性有关 (图 2) 。
【Key words】 histone lysine; demethylase; LSD1; Jm jC p rotein; gene regulation
组蛋白 N 端的氨基酸残基可通过多种共价修 饰调控基因表达 [ 1 ] 。目前发现组蛋白 H3、H4 有 6 个赖氨酸位点甲基化与基因表达有密切关系 。组蛋 白赖氨酸甲基化一直被认为是一种不可逆的过程 。 最近发现 , LSD1和 Jm jC蛋白家族能够特异性脱去 组蛋白赖氨酸上的甲基基团 , 在基因表达调控中起 重要作用 。
H istone L ysine D em ethyla tion and Gene Regula tion
PENG Zhengliang, CAO Renxian, W EN Gebo Institu te of C lin ica l R esea rch, the F irst A ffilia ted Hospita l of N anhua U n iversity, Hengyang, 421001, Ch ina
医学分子生物学杂志 , 2006, 3 ( 6) : 4462449 J Med Mol B iol, 2006, 3 ( 6) : 4462449
组蛋白赖氨酸去甲基化与基因调控
彭正良 , 曹仁贤 , 文格波
南华大学附属第一医院临床医学研究所 湖南省衡阳市 , 421001
【摘要 】 随着组蛋白赖氨酸去甲基化酶的发现 , 证实组蛋白赖氨酸甲基化是一个可以逆转的组蛋白表遗 传修饰 。赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 1 ( lysine specific demethylase 1, LSD1) 是一个 FAD依赖性胺氧化 酶 , 它能够特异性脱去单甲基化和二甲基化 H3K4和 H3K9位点上的甲基基团 。Jm jC蛋白 JHDM1、JHDM2、 JMJD2 3个亚家族都具有组蛋白赖氨酸去甲基化酶活性 。目前证实组蛋白甲基化与去甲基化失平衡与肿瘤 发生相关 。组蛋白赖氨酸去甲基化酶有可能成为一个新的抗肿瘤治疗靶标 。 【关键词 】 组蛋白赖氨酸 ; 去甲基化酶 ; 赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶 1; Jm jC蛋白 ; 基因调控 【中图分类号 】 Q786
1 组蛋白赖氨酸去甲基化酶
最初研究发现 , 精氨酸脱亚氨基酶 - PAD I4 / PAD4能够将组蛋白 H3和 H4位点上的单甲基化的
作者简介 : 彭正良 , 男 , 1979年生 , 硕士研究生 通讯作者 : 曹仁贤 (电话 : 073428279392, E2mail: caorenxian@ hot2
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医学分子生物学杂志 , 2006, 3 ( 6) : 4462449 J Med Mol B iol, 2006, 3 ( 6) : 4462449
的 、动态的调控过程 , 这其中有多个 LSD1相关的 正向和负向调节因子的参与 , 包括 HDAC、 CoR2 EST和 BHC80。这种动态调控对生理和病理情况 下的基因表达水平有重要的影响 [ 10211 ] 。
Tsukada等 [ 4 ]通过去甲基化酶阵列分析结合色 谱分析技术 , 纯化并定义了第一个含 Jm jC 结构域 的去甲基化酶 (Jm jC domain2containing histone dem2 ethylase 1, JHDM1) , 它特异性作用于 H3K36M e2。 JHDM2A 能够脱去单甲基化或二甲基化的 H3K9位 点上的甲基基团 [ 5 ] 。 JHDM1A 和 JHDM2A 都表现 出严格的底物特异性 , 它们不但选择性作用于特定 的赖氨酸残基 , 而且受特定的赖氨酸甲基化状态限 制 , 它们对三甲基化的赖氨酸甲基化无作用 。
图 2 JHDM2亚家族及同源系 [5 ]
JMJD2亚家族有 4 个成员 JMJD2A、 JMJD2B、 JMJD2C和 JMJD2D (也有将 JMJD2E、 JMJD2F 包 括的报道 ) 都具有组蛋白赖氨酸三甲基化去甲基 化酶活性 [ 6 ] 。通过 SMART分析 , 该家族成员均含 有 Jm jN 和 Jm jC结构域 , 除 JMJD2D 外 , 其它 3个 成员还含有 2个 PHD 和 2个 Tudor结构域 。有研究 发现 , JMJD2A 不仅具有组蛋白赖氨酸去甲基化酶 活性 , 其分子结构中 Tudor结构域能特异性结合 H3K4M e3和 H4K20M e3[ 7 ] 。
Jm jC蛋白是通过氧化羟化机制催化组蛋白去 甲基 化 作 用 , 其 催 化 反 应 依 赖 Fe2 + 和 a2KG[ 15 ] 。 C loos等 [ 14 ]对 JMJD2C去甲基化反应的机理进行了 研究 , 发 现 Fe2 + 首 先 结 合 到 JMJD2C 催 化 中 心 H is190 、 Glu192和 H is288 氨 基酸 位点 。随 着 a2KG 结 合 , Fe2 +再与氧结合使 a2KG氧化脱羧产生二氧化 碳 , 琥珀酸盐和 Fe ( Ⅳ) = O , Fe ( Ⅳ) = O 进 一步羟化甲基化的 K9产生甲醛 , 最后组蛋白和琥 珀酸盐离开 JMJD2C分子 , 完成组蛋白去甲基化反 应过程 。
LSD1是一个 FAD 依赖性胺氧化酶 , 它能够特 异性脱去单甲基化和二甲基化的组蛋白赖氨酸残基 上的甲基基团 [ 8 ] 。LSD1 首先通过胺氧化反应氧化 结合在底物上的 2CH 基团 , 形成一个亚胺中间产 物 , 这个反应需要 FAD 的参与 。中间产物亚胺再 被水解生成氯苯吡醇胺 , 这个基团不稳定 , 被降解 后释放甲醛 [ 9 ] 。LSD1 只能脱去单甲基化或二甲基 化的赖氨酸或精氨酸残基上的甲基基团 , 这是因为 中间产物亚胺的形成需要一个质子化的氮 , 因而三 甲基化的赖氨酸不能作为胺氧化酶的底物 。LSD1 介导的组蛋白去甲基化反应是一个逐步的 、精细
精氨酸残基通过催化脱亚氨基而转为瓜氨酸 , 这种 反应是一个有效的组蛋白去甲基化反应 , 但其对未 甲基化的精氨酸也同样作用 , 不受精氨酸是否甲基 化的限制 [ 2 ] 。尽管这不是真正意义上的组蛋白去 甲基化酶 , 但这个发现让人们意识到组蛋白甲基化 也是能够被逆转的 。寻找组蛋白去甲基化酶经历了 一个漫长的路程 , 胺氧化酶一直被认为具有潜在的 去甲基化酶作用 。直到 Shi等 [ 3 ]通过实验发现赖氨 酸特异性组蛋白去甲基化酶 1 (LSD1 ) 才验证了 这一假说 。LSD1是 KIAA0601编码的一个蛋白质 , 图 1显示了 LSD1的结构域及其同源系 。LSD1的 C 端 2 /3与 FAD 依赖性胺氧化酶有高度的序列同源 性 。其 N 端含一个 SW IRM 结构域 , 该结构域的功 能是作为蛋白 2蛋白相互作用基序 。 SW IRM 结构域 使得 LSD1及其家族与传统的胺氧化酶有所不同 。 通过对蛋白质数据库的同源性搜索 , 人类还发现一 个 LSD1样蛋白 —AOF1。但酿酒酵母 S1cerevisiae中
mail1 com ) Author’s brief introduction: PENG Zhengliang, male, born in 1979, Graduate student for master degree Corresponding author: CAO Renxian ( Tel: 86273428279392, E2mail: caorenxian@ hotmail1com )
【Abstract】 The discovery of the histone lysine demethylases has strongly demonstrated that his2 tone lysine methylation is a reversible ep igenetic modification1 LSD1 is a FAD 2dependent am ine oxi2 dase and can specifically demethylate H3K4me2 /m e1 and H3K9me2 /me11 Jm jC p rotein, including JHDM1, JHDM2 and JMJD2 subfam ily, has been recently reported to have histone lysine dem ethy2 lase activity1The imbalance of histone methylation has been linked to tumorigenesis1 Therefore, his2 tone lysine demethylases m ay serve as a new target for anti2cancer therapy1