中间体衍生化法与新农药创制
多位植保相关人士入围中国工程院院士候选人名单
09/824要闻聚焦 在4月21日中国工程院公布的中国工程院2017年院士增选有效候选人名单中，此次共有533人进入候选名单，根据相关程序，院士增选最终将经过全体院士投票选举产生。
中化集团下属沈阳化工研究院总工程师刘长令、教授级高工程春生，中国农科院首席科学家万方浩、张友军，湖南省农科院教授柏连阳入选。
刘长令：中国新农药创制第一人。
丁香菌酯获正式登记，解决了果树腐烂病防治难题；发明苯嘧草唑填补了草甘膦抗性杂草防除领域空白；发明毒性比食盐还低的嘧啶胺类化合物，破解了困扰国际半个世纪的毒性难题。
刘长令教授是我国新农药科技在国际实现突破的代表人物，带领团队开创了我国制定创制农药FAO 标准的先河，并支撑起了我国在该领域的产业地位和国际影响力。
刘长令教授和团队创造性地提出了新农药创制新技术“中间体衍生化方法”，把新农药复杂的创新过程简单化，大大提高了发现候选品种的效率和成功率，为解决新农药创新难度大这一世界公认难题开辟了新路径。
程春生：在学科交叉的化工安全工程研究领域开拓创新，填补国内空白，负责完成国家重大科技成果转化项目2项，国家重点科技攻关项目3项，国际间重要合作项目3项，取得诸多技术创新和成果转化，并获得多项荣誉称号。
2009年以来，沈阳科创生产的三唑嘧啶酮，在为公司创造显著的经济效益的同时，更有效保护了大家的生命安全，创造了巨大的社会效益，程春生作为第一完成人，获得国家技术发明二等奖1项，省部级技术发明和科技进步一等奖5项。
万方浩：现任中国农科院创新工程生物入侵创新团队首席科学家，中国农业科学院植物保护研究所二级研究员。
长期从事生物入侵、生物防治及昆虫生态等方向研究。
创建了我国新型学科——入侵生物学；组建了一支国内从事生物入侵研究的国家团队；丰富与发展了入侵生物学理论，在入侵生物学学科建立与发展方面做出了卓越的贡献，提升了我国生物入侵领域在国际上的地位与影响。
先后获得国家科技进步二等奖2项、教育部自然科学一等奖1项、科学出版社突出贡献-优秀作者奖等成果近20余项，于2013年获得全国先进科技工作者称号。
新农药研究开发的思路途径-生物合理设计
新农药研究开发的思路途径-生物合理设计新农药研究开发的思路途径-生物合理设计一、生物合理设计的含义生物合理设计(biorationaldesign)是利用靶标生物体生命过程中某个特定的关键生理生化作用机理作为研究模型，设计和合成能影响该机理的化合物，从中筛选先导化合物，然后优化结构来开发新药的一条研究开发途径。
生物合理设计这个名词始见于70年代的文献，据说首先由Djerassi等人在1974年提出。
该词的中文译法，北京大学张宗炳教授建议用“生物合理设计”较妥，有“合乎生物机理的设计”之意。
生物合理设计的概念比较新，国外一些专家有不同的提法。
Henrick的定义是：“设计的化合物能模拟一个生物的或生物化学过程的完成”。
Geissbuhler 提出：“从特定靶标系统内的生物学信息所形成的工作假说来进行合理的试验探索”。
藤田稔夫认为；“设计的候选化合物应使其作用机理与自然界生物调节机理密切相关”。
英国Todd爵士说过一段话：“除非直到我们了解生命过程中所包含的酶系及其在不同生物体内易受攻击的部位，要开发合理的专效性农药几乎是不可能的。
有了这些了解，我们就能开始设计一些化合物，它们能干扰酶系，而且假如我们能够解决这些化合物在生物体内的稳定性和传导问题的话，就可能提供有效的专效性农药。
”这些专家尽管用词不同，但基本概念是接近的。
由于生物合理设计尚在发展初期，所以还没有公认的明确界定含义的定义。
二、生物合理设计的特点第一是逆向思维。
传统途径是先合变化合物然后筛选发现生物活性；生物合理设计则是先设定生物活性机理作为靶标然后寻找“合乎其理”的化合物，研究思路正好相反．第二是研究起点高。
生物合理设计要求化学、生物学和其他相关科学在比传统途径更高水平上的结合。
传统途径主要由合成化学与农业生物科学相结合，在比较宏观的生理学水平上进行研究。
生物合理设计则要求深入到微观的生物化学和分子生物学水平上进行研究。
第三是知识基础新。
新农药创制的方法PPT课件
1953年， 美国联合炭化公司研制，代谢物有致癌作用。
2021
11
呋喃丹 七十年代， 高毒性
灭多威 七十年代， 中毒
涕灭威 七十年代， 中毒
2021
12
丙硫克百威 七十年代， 中毒
丁硫克百威 七十年代， 中毒
2021
13
茚虫威
1992年杜邦公司开发 2001年正式上市
杀虫机理：钠离子通道 抑制剂 其它属于胆碱酯酶抑制 剂 低毒性、高活性
在美国、澳大利亚等国 家作为“降低风险产品”
2021
14
植物源农药—鱼藤酮的研究进展
• 来源：鱼藤属植物的根部，三大传统植物性杀虫剂之一 （发现于1848年）。作为杀虫剂、杀螨剂、鱼毒使用了 150年。类似物：至今发现近50种。
• 对昆虫尤其是菜粉蝶幼虫、小菜蛾和蚜虫具有强烈的触 杀和胃毒两种作用。鱼藤酮使害虫细胞的电子传递链受
环境影响
– 1992年有一报导，十二只怀孕的北极熊只有五只生产小熊。 北极熊的食物是海豹，海豹的食物是大鱼，大鱼的食物是小鱼， 小鱼吃虾，虾吃海藻，在这过程中，DDT、PCB和其它油溶性 化学药剂浓缩三十亿倍左右；
– 爱斯基摩人吃鱼和熊，因此是全地球人类体内化学污染最严重； 加拿大北岛的Innuit人，免疫功能已失效，儿童们长期耳炎， 经注射疫苗，如天花、麻疹、水痘，也无法产生抗体。
日本农化企业注重对各类农药作用机理及代谢机理的深入研究找出各种酶和作用底物的性质结构反应细胞的培养变异及农药代谢转换分解反应等多方面数据利用电脑虚拟结构设计的方法将高效的活性成分的化学结构异构体进行比对合成叶菌唑和很多除草剂的新品种都是通过作用机理的研究开发出来的
农药创新方法及要素
李玉峰
2021
SDHI类杀菌剂
年增长率为2.7%；除草剂、杀虫剂、杀菌剂均将有所增长，2015?2020年的复合年增长率分别为：2.6%、2.4%、3.4%。
其中，杀菌剂的增长最快。
转基因作物也将处于增长的态势中，2015?2020年的复合年增长率预计为2.5%。
2 国内外农药创制现状新农药创制依然是一个艰难的系统工程，无论是时间成本，还是资金投入，都是一个不菲的数据。
先正达的统计数据显示，上市一个新农药平均耗时9年，筛选14万个化合物，总投资2.60亿美元；巴斯夫的统计数据表明，成功上市一个新化合物，平均要筛选14万个化合物，耗时10年，需资2.00亿欧元。
而Phillips McDougall公司的最新调研数据显示，新农药的研发成本进一步增至2.86亿美元，平均要筛选16万个化合物，历时11.3年。
总之，新农药的创制难度越来越大。
尤其是到了后期的毒理学试验阶段，会淘汰掉相当多的前期筛选的化合物。
刘教授将新农药创制分成了6个层次：①从已知化合物和已知中间体出发的新用途创新；②专利范围内化合物的选择性发明（me too或me better）；③专利范围外化合物的创制??me too；④专利范围外化合物的创制??me better；⑤全新结构化合物的创制??me first/first in class；⑥全新作用机理化合物的创制??first in class。
他认为，国内的农药创制虽其他层次也有涉及，但大多处于第2层次；而跨国公司往往做专利范围外的化合物创制、全新结构和全新作用机理的化合物创制，从而难度很大。
总之，创制一个新化合物，投资越来越大，当然性价比和市场也会更好。
这也许就是新农药创制的魅力所在。
目前我国创制的农药品种约为50个，其中，杀菌剂20个，杀虫杀螨剂17个，除草剂7个，植物生长调节剂4个，抗病毒剂1个。
创制队伍不仅包括科研院校，还有“术有专攻”的农药公司，如沈阳化工研究院、南开大学、湖南化工研究院、华东理工大学、江苏省农药研究所、江苏扬农等。
新农药创制_一切从零开始_李禾
科技日报/2005年/12月/29日/第008版直击“攻关”新农药创制：一切从零开始记“新农药创制研究与产业化关键技术开发”课题组李禾课题描述：新农药创制研究与产业化关键技术开发点评专家：王龙根（中化化工科学技术研究总院副院长、高级工程师）李钟华（中化化工科学技术研究总院副总工程师、教授级高工）“如果没有农药，农作物第一年可能减产40%，第二年可能减产60%以至绝产。
全球使用农药后，挽回了35%的农作物损失。
”李钟华一脸凝重地告诉记者，虽然农药如此重要，我国农药产量也位居世界第二，但存在量大质次、品种老化、污染严重、更新乏力等问题。
“全世界目前经常使用的农药品种约有500余种，我国生产的有200多个品种。
产量较大的品种中，有机磷杀虫剂仍是大多数。
产品结构与以前相比有了很大的改善，但高毒、高残留品种仍严重危害着食品安全、人民健康和生态环境等。
”自主创新是必然选择我国是农业和人口大国，要用占全球7%的土地养活占全球22%的人口，粮食问题一直是关系国计民生的头等大事。
在耕地面积不能增加甚至逐渐减少的情况下，要解决我国粮食问题，只能依靠提高粮食品质和单产来实现。
要提高粮食品质和单产，农药的使用是不可缺少的。
但我国的农药工业是在仿制国外品种的基础上发展壮大的。
在“十五”之前，国内常年生产和使用的农药品种中具有自主知识产权的创制品种几乎为零。
在国内外知识产权保护力度逐步加大的今天，仿制必然要付出高额的专利费，这些费用最终将大大增加农民的经济负担；另外，把农药控制权交给外国，存在很大不安全因素，如果一旦国外停止供药或供药不及时，我国农业就可能遭受毁灭性打击；还有，如果等国外新品种过了专利保护期之后再去仿制，意味着至少要落后国际20年，而且由于使用多年，靶标已对这些农药产生抗性，再行仿制不但药效大打折扣、而且要解决相关问题也更加困难。
专家点评：从仿制到自主创新，不但是我国农药工业的必然选择，也迫在眉睫。
通过十多年的攻关，我国农药工业加快发展步伐，不但跟上了国际步伐，部分自主创新产品已迈入世界先进之列。
近年中国发明和开发的农药新活性分子
病 毒 的 防 治上 。
杀虫 ／杀螨剂
１ 、环氧 虫啶 （ ｃ ｙ ｃ ｌ ｏ ｘ ａ ｐ ｒ ｉ ｄ ），这个 烟碱 乙酰
（ ｓ ｔ ｒ ｏ ｂ ｉ ｌ ｕ ｒ ｉ ｎ ｓ ）杀菌 剂就 占了 ７个 。关键 性 杀虫
一 个拮 抗剂 由华 东理工大学钱 旭红博 剂如环 氧虫啶 （ ｃ ｙ ｃ ｌ ｏ ｘ ａ ｐ ｒ ｉ ｄ ）首次在 中国发 明之后 胆碱 受体的第一 初次露面 就进 入国际市场 。 中国开发 的一些关键性 的农药新活性成分： 士 的实验 室率 先发现 。Ｆ Ｍ Ｃ公司 从华 东理工 大学 和 上海 生农生化制 品有 限公 训获得在 中同 以外地 区开
－ 】 『
ｌ
ｌ科 技 与 产 品
近年 中国发 明和开发的农药新活性分子
中国过去对农药新分子的开发认识 是很不够 的， 杀菌剂 １ 、氟吗啉 （ ｆ ｌ ｕ ｍ ｏ ｒ ｐ ｈ ）是沈 阳化工研 究院刘长
但近 ２ ０年来随着 它 已成 为一些农药活性成分及其制
剂产 品的主要 生产 国家 ，对此 问题 的认 识有 了很大 令 博士 的实验 室合成 的第 一个获专利 权的 杀菌 剂， 的进 步和提 高 。１ ９ ８ ５年前 ，由于 中国没有专利法存 它 自 １ ９ ９ ９年起就 已成功地实现 了商品化。这不仅 是
的有效成分 。 刘 博 士 白２ ０ ０ ０年 起 运 用 此 技 术 已 发 现
药 公司在 新活性 成分发 现方面 将成 为一支 新 的推 动 ３ ０个 有 效 的 先 导 化 合 物 ， 其 中 有 ５个 （ 包 括
力量 。
ｃ ｏ ｕ ｍ ｏ ｘ ｙ ｓ ｔ ｒ ｏ ｂ ｉ ｎ ， ］ 广香 菌 酉 旨 ； ｐ ｙ ｒ ａ ｏ ｘ ｙ ｓ ｔ ｒ ｏ ｂ ｉ ｎ ，
农药专用中间体开发与生产方案(一)
农药专用中间体开发与生产方案一、实施背景当前全球农业生产面临着病虫害的严重威胁，而农药是保障农业稳产高产的重要手段。
随着环保意识的增强，高效、低毒、低残留的农药成为行业发展的主要趋势。
农药专用中间体作为农药生产过程中的关键原料，其开发与生产对于提高农药品质、降低生产成本具有重要意义。
二、工作原理农药专用中间体是指用于合成农药的关键中间产物，其工作原理涉及到有机合成化学、农药化学等多个领域。
通过特定的化学反应，将简单的原料转化为具有特定功能的农药中间体，再进一步合成最终的农药产品。
农药专用中间体的开发与生产需要考虑原料的易得性、反应的可行性、产物的纯度等多方面因素。
三、实施计划步骤1. 市场调研与分析：收集国内外农药专用中间体市场信息，分析市场需求、竞争格局与发展趋势。
2. 技术研究与开发：针对目标农药专用中间体，进行合成路线设计与优化，研究反应条件对产物的影响，开发高效、环保的合成方法。
3. 中试放大研究：在实验室研究基础上，进行中试放大研究，验证合成工艺的可行性与稳定性，确定最佳生产工艺参数。
4. 生产线建设与优化：根据中试放大研究结果，设计建设农药专用中间体生产线，进行生产工艺优化与设备改造，提高生产效率与产品质量。
5. 产品推广与市场开拓：积极开展产品宣传与市场推广工作，拓展销售渠道，提高产品在国内外市场的竞争力。
四、适用范围本方案适用于农药生产企业、化工原料供应商以及从事农药研发的科研机构。
通过本方案的实施，可以提高农药专用中间体的开发与生产能力，为农业生产提供更多高效、环保的农药产品。
五、创新要点1. 合成路线优化：通过对合成路线的深入研究与设计，开发高效、环保的合成方法，降低生产成本与能源消耗。
2. 绿色生产工艺：采用绿色化学原理，减少生产过程中的废弃物排放，提高产品质量与环境友好性。
3. 自动化生产技术：引入自动化生产线与智能化控制系统，提高生产效率与产品质量稳定性。
4. 产品研发与应用拓展：针对市场需求与发展趋势，不断开发新的农药专用中间体产品，拓展应用领域与市场范围。
腈转化酶生物催化制备农药及农药中间体(1)
COOH
奈韦拉平
Cl CH3 N O H N C
尼氟灭酸
COOH
米氮平
N N CH2OH
N
H N
CF3
N
N N CH3
4.腈转化酶生物催化在农用化学品创制中的实践
4.3 腈水解酶催化法制备(L)-草铵膦
z 草铵膦是世界第二大转基因作物耐受除草剂； z 我国尚未实现工业化生产；
O H 3C P HO O O nitrilase H 3C P HO
腈转化酶生物催化法创制农药及中间体
郑裕国
沈寅初
浙江工业大学
汇报内容
1.农用化学品中的氰基衍生物 2.腈转化酶生物催化反应的多样性 3.腈转化酶生物催化过程的方法学 4.腈转化酶生物催化在农用化学品创制中的实践
1.农用化学品中的氰基衍生物
z 氰基易作为“水稳定负碳离子”引入有机化合物，是一种重要的C1源
4.腈转化酶生物催化在农用化学品创制中的实践
4.3 腈水解酶催化法制备除草剂烟嗜磺隆中间体 ——2-氯烟酸
烟酸氮氧化、氯化、水解 烟酸氮氧化、氯化、水解
化学法 化学法
氰基吡啶氮氧化、氯化、水解 氰基吡啶氮氧化、氯化、水解 3甲基吡啶氰化、氧化 3甲基吡啶氰化、氧化
环境污染 环境污染 严重 严重 收率低 收率低
高效实现多种重要的氰基衍生化反应
继酯酶和脂肪酶之后又一重要的工具酶
3.腈转化酶生物催化过程的方法学
腈转化酶生物催化存在以下的方法学问题 z 新型腈转化酶催化剂的发现方法学； z 面向人工适应性改造的催化剂改良方法学； z 高效生物催化过程的调控方法学；
3.腈转化酶生物催化过程的方法学
高通量筛选模型的建立 高通量筛选模型的建立 新型腈转 新型腈转 化酶催化 化酶催化 剂的发现 剂的发现 方法学 方法学
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2019.03 中国农药 3
P述，目前新农药创制研 究仍处于“试错”的时代，类似不知锁头结构配钥匙（Lock and Key），只能多试，多总结，但如何做，才能使效 率更高？也就是如何做才能提高满足市场需求新农药的 创制成功率？如何使复杂问题简单化？
首先从市场角度分析，如果希望新农药的市场占有 率高，就必须具有独占市场的专利权和高性价比（高安 全性、高活性、低成本）优势。而专利授权必须具备的“三性” 即新颖性（首创性）、创造性（先进性）和实用性由化 学结构决定；性价比与性能和成本有关，其中性能如活 性和安全性也由化学结构决定，成本则与化学结构及其 制备所需要的原料（中间体）的价格、工艺或反应过程 有关，即农药的专利、性能与成本都与化学结构有关。
为什么新农药创制周期越来越长、成功率越来越低， 难度越来越大？新农药创制不仅包含方法创新和产品创 新，还有工艺过程创新和应用创新，其中产品创新最难， 通常说的原始创新也是指产品创新，新产品不仅要求效 果好，成本低，而且要比现有产品更安全。公众对安全 风险评估等要求越来越高，农药登记标准在不断完善、 不断提高，以及农业病虫草害种类繁多、繁衍与变异速 度快，分子靶标或受体结构很难确定，致使新农药创制 目前仍处于“试错”（trial-and-error testing）的时代， 据报道 1956 年 800 个化合物就可以筛选出一个产品， 之后 1970 年 8000 个化合物筛选一个产品，再后 1980 年 2 万个化合物筛选一个产品，尽管有计算机辅助设计 的帮助，目前仍需要 16 万个化合物才能筛选出一个“好” 产品。以上导致新农药研发周期越来越长，成功率越来 越低，难度亦越来愈大。也只有严格登记标准，才能确
果树腐烂病和水稻纹枯病等效果好，且安全环保，因此性价比优势显著，应用前景广阔。
2.2 中间体衍生化法的关键技术 中间体衍生化法创制新农药品种与现有方法不同之
处：在绿色农药分子设计之时，同步考虑开发，确保未 来产品的专利权稳定、性能与成本优势显著。
在研究之初就考虑开发，首先选用便宜易得、安 全环保的原料（中间体）（考虑成本与安全性），设计 现有专利保护范围之外的新农药分子或新化合物（确保 化学结构新颖），同时利用常规、易于工业化的化学反 应合成新化合物（确保制造成本低廉）；其次对合成的 新化合物按照农药研究程序进行测试（包括生物活性筛 选、安全性评价等），发现新的先导化合物；随后经多 轮 DSTA 即“设计 - 合成 - 测试 - 分析”优化研究，筛选 出安全性好，活性高的化合物（确保先进性和实用性）。 依照此方法筛选获得的化合物，具备了专利授权需要的 “三性”和性价比优势 [6,13,24-36]。利用该创新方法，
其次从化学角度分析，农药多属于小分子，分子量 大多在 150-500 之间，基于逆合成分析，农药品种的化 学结构则是由一个或几个原料（中间体）经化学反应得 到，因此选择适宜的原料或中间体是关键。
综上，通过 20 多年的研究实践，创建了“中间体衍 生化法”。
不仅可以进行“Me too”研究，也可以进行全新结构化合 物的研究，大幅度提高了新农药创制的成功率。
氯丁烷。丁香菌酯结构新颖，与现有农药品种结构显著不同，且防病效果好，因此获得多国
易得、安全，且采用的反应适宜于工业化，因此成本低
发明专利，专利授权范围较大，说明专利权稳定；其性能主要由化学结构决定，成本与结构
及廉其，相关加主上要原防料二治甲苹苯、果乙酰树乙腐酸乙烂酯病、邻和苯二水酚稻和氯纹丁烷枯的病价格等及效相关果反应好有，关（且见图 2安），全相关环原保料便，宜、因易此得、性安全价，比且采优用势的反显应适著宜，于工应业用化，前因景此成广本低阔廉。，加上防治苹
以丁香菌酯为例，逆合成分析见图 1，主要原料是 二甲苯、乙酰乙酸乙酯、间苯二酚和氯丁烷。丁香菌酯 结构新颖，与现有农药品种结构显著不同，且防病效果 好，因此获得多国发明专利，专利授权范围较大，说明 专利权稳定；其性能主要由化学结构决定，成本与结构 及其相关主要原料二甲苯、乙酰乙酸乙酯、间苯二酚和 氯丁烷的价格及相关反应有关（见图 2），相关原料便宜、
2 中间体衍生化法的创立
针对绿色农药品种原始创新重大科技难题，经过 20 多年的探索、实践与研究，创建了绿色农药分子设 计和品种创制的新方法“中间体衍生化法”，从市场和化 学角度出发，把新农药创制的复杂过程简单化，大量实 践结果表明，采用中间体衍生化法研制新农药品种，可 大幅度提高新农药创制成功率、降低研发成本。
保获准登记的新农药高效、安全性高、低风险，环境友好。 众所周知，以环境相容的天然产物为模版开展优化
研究，是实现农药绿色化的重要途径。肉桂酸、尿嘧啶、 香豆素等是广泛分布于植物界中的次生代谢物质，环境 相容性好，具有一定的生物活性，且毒性低、分子量小、 易于合成和结构多样化衍生。因此，以这些天然产物为 模板、中间体，或者以合成这些天然产物的原料为中间 体，进行化学反应与修饰，研制仿生新农药品种，不仅 可以提高活性并解决天然产物来源不易和不稳定如见光 分解等的难题，也有利于环境保护和持续发展。
建国 70 周年纪实
中间体衍生化法与新农药创制
刘长令 关爱莹 李淼 杨吉春 沈阳中化农药化工研发有限公司 新农药创制与开发国家重点实验室
1 我国绿色农药创制概况
绿色农药创制难度大，属原始创新，也是多学科交 叉的复杂系统工程，具有周期长、投资大、成功率低、 竞争激烈等特点，也正因如此，我国创制的农药品种数 量极少。目前世界常用的农药品种 600 余种，其中我 国发明的仅有 10 余种，致使我国高端农药品种基本依 赖进口，严重制约了有害生物防治水平，亟需创制具 有自主知识产权、安全高效的新农药品种。事实上，自 1985 年专利法实施后，创建绿色农药分子设计的新方 法，加速具有自主知识产权、安全、高效新农药品种的 创制，始终是我国重大科技攻关课题，也与农业生产安 全、农产品质量安全和生态环境安全等密切相关。2018 年绿色农药创制又被中国科协列为 60 个“硬骨头”重大 科技难题之一。
关于“中间体衍生化法”已经发表过多篇论文，也出 版过专著《新农药创制与合成》，如发表在 Chemical Review 上的综述，目前对其本身研究又有进展，特此 撰文，供参考！
2.1 中间体衍生化法的技术思路 农药创新与医药相似，如果能知道受体的三维结
构，设计化合物就相对容易了，但由于病虫草害种类繁 多，变异速度快，很难研究清楚受体的结构；即使搞清 楚受体的结构，由于施药方式的不同，计算机预测在细 胞或者分子水平有效的化合物，绝大多数在活体测试时