遗传性球形红细胞增多症
对新生儿遗传性球形红细胞增多症的概述
·综述·对新生儿遗传性球形红细胞增多症的概述孔庆琳，周 敏*（电子科技大学医学院附属妇女儿童医院，成都市妇女儿童中心医院血液肿瘤科，四川 成都 610091）[摘要]遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）是因患者的红细胞膜蛋白存在缺陷导致的一种慢性溶血性疾病。
HS新生儿的临床表现不一，且不典型，其最常见的临床症状是黄疸，可伴有贫血。
目前国内外关于新生儿HS的研究较少。
本文就新生儿HS的临床特点、诊断方法等进行综述，以便提高临床医生对新生儿HS的认知水平，促使其尽早识别新生儿HS。
[关键词]遗传性球形红细胞增多症；新生儿；红细胞膜蛋白缺陷；黄疸[中图分类号]R722.1 [文献标识码]A [文章编号]2095-7629-（2021）9-0011-03Overview of hereditary spherocytosis in neonatesKONG Qinglin, ZHOU Min *(Department of Hematoncology, Women’s and Children’s Hospital Affiliated to School of Medicine, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu Women’s and Children’s Central Hospital, Chengdu 610091) Abstract: Hereditary spherocytosis (HS) is a chronic hemolytic disease caused by defects in erythrocyte membrane proteins. The clinical presentation of neonates with HS is varied and atypical. The most common clinical symptom is jaundice, which may be accompanied by anemia. At present, there are few researches on neonatal HS at home and abroad. In this paper, the clinical features and diagnostic methods of neonatal HS are reviewed, so as to improve the cognitive level of neonatal HS among clinicians and promote their early recognition of neonatal HS.[Key words] hereditary spherocytosis; The newborn; Erythrocyte membrane protein deficiency; jaundice遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）是因患者的编码红细胞膜骨架蛋白基因突变导致的一种先天性慢性溶血性疾病。
遗传性球形红细胞增多症 病情说明指导书
遗传性球形红细胞增多症病情说明指导书一、遗传性球形红细胞增多症概述遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）是最常见的遗传性红细胞膜缺陷病。
本病主要由于红细胞膜骨架蛋白基因突变所致。
患者常见症状包括头晕、乏力、面色苍白、黄疸、茶色小便、脾大等。
遗传性球形红细胞增多症的治疗以药物和手术治疗为主。
多数患者，经积极诊治，预后较好；少数发生严重并发症者，预后较差。
英文名称：hereditary spherocytosis，HS其它名称：无相关中医疾病：暂无资料。
ICD 疾病编码：暂无编码。
疾病分类：造血系统疾病是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。
遗传性：本病为遗传性疾病，遗传方式主要为常染色体显性遗传（约75%），其余为常染色体隐性遗传（约25%）或新突变所致发病部位：全身常见症状：头晕、乏力、面色苍白、黄疸、茶色小便、脾大主要病因：主要由于红细胞膜骨架蛋白基因突变所致检查项目：体格检查、血常规、血涂片、血生化、红细胞渗透脆性试验（EOFT）、伊红-5-马来酰亚胺（EMA）结合试验、二代基因测序重要提醒：本病为最常见的遗传性红细胞膜病，确诊者应做好遗传咨询和产前诊断，以明确家族成员是否也存在 HS。
临床分类：遗传性球形红细胞增多症，根据患者血红蛋白、胆红素、网织红细胞计数等溶血相关指标，分为轻型、中间型、中重型和重型4种临床类型。
二、遗传性球形红细胞增多症的发病特点三、遗传性球形红细胞增多症的病因病因总述：遗传性球形红细胞增多症的病因主要是红细胞膜骨架蛋白基因突变，导致红细胞膜网状结构的竖向结构发生改变，使红细胞从正常的双凹盘形态变为球形，从而使得球形化红细胞的变性能力差，在通过脾脏时被破坏，患者出现溶血性贫血表现。
其中，显性遗传者以锚蛋白基因突变最为多见，而隐性遗传者多与-血影蛋白或4.2蛋白基因突变有关。
基本病因：暂无资料。
遗传性球形红细胞增多症6例报告
（上接 953 页）
流能清除腹腔内积聚的胆汁、胰液，避免进一步腐蚀肠管 及周围组织，将不可控制的肠瘘变为可控制的局限性外 瘘［6］。如果原腹腔引流管通畅，则可继续保留或改为双套 管持续冲洗，有作者报道使用 0.45%乳酸钠溶液持续冲洗， 也取得了一定的效果［7］；如果仍不满意应及时手术治疗。 再次手术时，由于局部炎症、水肿严重，组织脆弱，因此，不 应强行缝合瘘口，以免扩大瘘口。此时只能清理腹腔，可 自瘘口置软管于肠腔，并妥善固定；如果瘘口不明显，可在 可疑瘘口处放置多根引流管或双套管。如果因输入袢梗 阻所致残端瘘，输入袢、输出袢之间的侧侧吻合即可解决 梗阻［2］。首次手术时将胃管置入输入袢，也能预防输入袢 梗阻。
常，成熟红细胞大小不等，易见球形细胞，约占 30%以上。 使其寿命接近正常。Balague 等［3］报告脾切除术后红细胞
CT 均表现为脾脏增大，2 例伴胆囊结石。其中 5 例行脾切 的渗透性、脆性显著降低。手术力求清除脾组织，包括副
除术，合并胆囊结石者行胆囊切除术；1 例 4 岁病人转上级 脾在内，此为纠正术后贫血和防止复发的关键。目前脾切
医院治疗。
除的手术方法不断改进，可选择腹腔镜下脾切除术。近
经过调查，6 例病人系同一家族，连续 4 代发病，其中 2 来，有作者推荐对严重贫血需依赖输血的婴儿、儿童病人
例伴胆囊结石。详见表 1 及家系发病规律模拟图（图 1）。
进行腹腔镜下部分脾切除术，目的是缓解溶血和贫血状
态，且保留部分脾脏的免疫功能。这种手术还缺乏远期的
HS
1980 年 7 月
HS+胆囊结石
2000 年 8 月
HS
2007 年 12 月
HS+胆囊结石
2009 年 7 月
遗传性球形红细胞增多症
三、临床表现
1.家族史 半数有阳性家族史。 2.年龄 任何年龄均可发病，青壮年多见。 3.临床表现 反复发生的溶血性贫血、间歇性黄疸、不同程度的脾大。 由于遗传方式和红细胞膜骨架蛋白异常程度不同，病情异质性很大。
三、临床表现
4.常见并发症 胆囊结石（50%）。 5.少见并发症 下肢复发性溃疡、慢性红斑性皮炎、痛风、髓外造血性肿块。 6.其他 严重者常因感染诱发危象，如溶血危象、再障危象。 饮食中叶酸供给不足或机体对叶酸需求增加可诱发巨幼细胞性贫血危象。
遗传性球形红 细胞增多症
一、概念
遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis，HS）是一种遗传性红细胞膜缺陷导致 的溶血性贫血，其主要特征是间断出现的溶血性贫血、不同程度的脾肿大、外周血涂片可见球形 红细胞增多、红因和发病机制
多数呈常染色体显性遗传 少数呈常染色体隐性遗传 无家族史者可能由新的基因突变所致
五、诊断与鉴别诊断
（一）诊断 1.阳性家族史， 2.HS的临床表现和血管外溶血为主的实验室依据， 3.红系破坏过多和红系代偿性增生的证据， 4.外周血小球形红细胞增多（大于10%）， 5.红细胞渗透脆性增加。
五、诊断与鉴别诊断
（二）鉴别诊断 1.若家族史阴性，需排除自身免疫性溶血性贫血等原因造成的继发性球形红细胞增多。 2.部分不典型病人诊断需要借助更多实验，如红细胞膜蛋白组分分析、基因分析。
六、治疗
（一）脾切除 （1）术后90%的病人贫血及黄疸可改善，但球形细胞依然存在。 （2）严格掌握适应证：儿童重型HS，手术时机尽可能延迟到6岁以上；年长儿和成人HS，如病 情轻微无需输血，则无强烈手术指征。 （3）术式首选腹腔镜切脾，脾脏次全切除术也是一种选择。手术前、后需按期接种疫苗。 （二）其他 贫血严重时输注红细胞，注意补充叶酸，以防叶酸缺乏而加重贫血或诱发危象。
遗传性球形红细胞增多症的诊断及治疗
病因病理
• 正常红细胞寿命120天； • HS红细胞为4~14天，最多70天； • 正常红细胞在0.44%~0.42%的盐水中始有溶血，在0.32%盐 水中完全碎解； • HS病人的红细胞在0.46%或0.50%的盐水中即开始溶血，在 0.36%~0.34%的盐水中完全碎解。
大多数RBC体积很小，并且缺乏中部苍白的区 域，是球形红细胞。在遗传性球形红细胞增多 症中，因红细胞膜骨架蛋白缺乏，故膜通透性 增加，从而导致细胞处于球形。在实验室中， 可见渗透脆性增加。球形红细胞的寿命缩短。
病因病理
• 红细胞结构和功能异常，对钠离子的通透性增加，
Na+进入红细胞的速度加快，量增加。
• 为维持红细胞内钠离子浓度恒定，红细胞膜的钠泵作 用加强，以排出过多的Na+。ATP消耗增加，细胞内葡 萄糖酵解增加，还不足以排出过多的钠离子，引起细 胞渗透性肿大。使表面积和容积之比下降，红细胞呈
球形，可塑性下降，易在脾内滞留和遭破坏。
• 细胞膜化学成分发生变化，影响细胞膜的稳定性，造
成细胞形态发生改变，使其呈球形。
病因病理
• 正常红细胞为冥钱状，直径8μm，可变形，从脾 索通过由内皮细胞与基底膜形成的3 μm缝隙进入 脾窦； • 而HS患者球形红细胞直径可达20-80 μm，不可塑 形，通过脾索缝隙时遭到扣押，加之球形红细胞 脆性高，易于破裂而溶血。在脾索中红细胞被吞 噬，临床上出现黄疸、贫血。
预后
1. 2. 3. 术后无明显并发症； 贫血、黄疸改善，纠正； 红细胞膜的异常、球形红细胞和渗透压增加持久存在；
4.
红细胞的寿命几乎恢复正常。
谢谢!
用51Cr标记的正常红细胞注射给HS病人，示脾功能正常。
鉴别诊断
红细胞各阶段异常形态
红细胞各阶段异常形态
1. 球形红细胞：红细胞呈球形或近似球形，失去了正常的双凸面形态。
这种形态可能导致红细胞膜的脆性增加，易于破裂，从而导致溶血性贫血等疾病。
主要见于遗传性球形红细胞增多症。
2. 椭圆形红细胞：少数红细胞呈椭圆形。
主要见于遗传性椭圆形红细胞增多症。
3. 靶形红细胞：靶形红细胞见于地中海性贫血和缺铁性贫血。
4. 口形红细胞：口形红细胞主要见于遗传性口形红细胞增多症、DIC 和乙醇中毒。
5. 镰状红细胞：镰状红细胞主要见于镰状红细胞性贫血。
6. 红细胞形态不整：见于各种原因的溶血性贫血、巨幼细胞性贫血和DIC。
7. 低色素性红细胞：见于缺铁性贫血和某些血红蛋白病。
8. 嗜多色性红细胞：表示红细胞尚未完全成熟，如末梢血中大量出现，说明骨髓造血功能旺盛，见于各种增生性贫血，如急性大出血、溶血性贫血、巨幼细胞性贫血。
9. 嗜碱性点彩红细胞：点彩红细胞常见于工业中毒，铅中毒。
一家三代同患遗传性球形红细胞增多症
降， 但仍 高 于非脓 毒症组 ， 示 Ｃ 提 ＲＰ越 高 ， 危重程 度 其 越 高 ， 后 越 差 。 Ｓ ｐ ａ 等 人 也 报 道 Ｃ Ｐ 超 过 预 ｅｐ Ｒ ｌＯ ／ Ｏ ｍｇ Ｌ是 下 呼吸 道 感 染 患 者 死 亡 率 升 高 的独 立 危
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ｏ ｉ ｅｔ ｅ ｎｏａｄ ｉ Ｊ．Ｉ ｅｔ ｎ １ ９ ，４ １—７ ｆｎ ｃｉ ｄ ｃｒｉｓ ］ ｎ ｃｏ ，９ ７５ ：４１ ｆ ｖｅ ｔ［ ｆ ｉ
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家 三 代 同患 遗传 性 球 形 红细 胞增 多症
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中有 否相关 性有 待进 一步 观察 。
参 考 文 献
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遗传性球形红细胞增多症
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概述
1、发病率，世界范围内大概是十万分之二十 到三十，目前我国没有确切的统 计数据；
2、发病年龄段，任何年龄段都可以发病， 但大概三分之二的患者是在成年以后发病；
3、地域差异，白种人高发，北欧的发 病率高达两千分之一，在我们国家，没有 其他集中发病的区域。
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诊 断 实验室检查
酸化甘油溶血实验（acidified glyccrol lysis test AGLT）
2．参考值 正常人A GLT50 ＞290s 3．临床评价 遗传性球形红细胞增多症 AGLT50 明显缩短 （25 ～150s）。 自身免疫性溶血性贫血、 肾功能衰竭、妊娠等 AGLT50 也可 缩短。 4 ．评价 酸化甘油溶血实验灵敏度和特异度都优于OFT，但是容易收 到其它因素的影响，如叶酸缺乏可以时期敏感度降低，
酸化甘油溶血实验（acidified glyccrol lysis test AGLT）
1原理 当甘油存在于低渗溶液 氯化钠磷酸缓冲液时，可阻止其中的 水快速进入红细胞内，使溶血过程缓慢。但甘油与 膜脂质又 有亲和性，可 使膜脂质 减少。当红细 胞膜蛋 白及膜脂 质 有缺 陷时，它们在 pH6．85 的甘油缓冲液中比正常红细胞 溶解速度快，导致红细胞悬液的吸光度降至50 ％ 的时间 （A GLT50） 明显缩短。
目前研究的比较清楚的是锚蛋 白，它对应的是ANK1基因的 突变，会造成8号染色体短臂 的缺失。
其他膜蛋白致病基因的缺陷尚 不明确，所以发病机理相对比 较复杂
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02 临床表现 的机理
球形红细胞 变形能力差
1 .红细胞破坏增多，便 导致溶血性贫血 2. 大量血红蛋白分解生 成一种叫“胆红素”的物 质，可引起皮肤、巩膜 黄染 3. 脾脏也由于红细胞在 此破坏、刺激增生而越 来越大，然后继发肝脏 肿大，出现肝脾肿大
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遗传性球形红细胞增多症临床路径
（2017年版）
一、遗传性球形红细胞增多症临床路径标准住院流程（一）适用对象。
第一诊断为遗传性球形红细胞增多症
（二）诊断依据。
根据《血液病诊断及疗效标准》（第三版，科学出版社）
1 病史
应仔细询问病史，注意发病时年龄及家族调查，75%的病例有阳性家族史。
2临床表现
2.1 贫血轻重不等，于再生障碍危象或溶血危象时加重，多表现为小细胞高色素性贫血。
2.2 黄疸或轻或重，呈间歇性；详细询问病史，多自幼即反复发作。
2.3 脾脏可轻至重度肿大，多同时有肝肿大，常有胆囊结石。
2.4 约75%的病例有阳性家族史，多呈常染色体显性遗传。
3 实验室检查
3.1 具备溶血性贫血的实验室检查特点，红细胞MCHC增高。
3.2 外周血涂片可见胞体小、染色深，中心淡染区消失的小球形红细胞，多在10%以上（正常人＜5%），多可达70%，
也有约20%的患者缺乏典型的球形红细胞。
3.3 红细胞渗透脆性试验（OF）：正常人开始溶血0.42%~0.46%，完全溶血0.28%~0.32%。
本症多于0.50%~0.75%开始溶血，0.4%完全溶血。
3.4自溶试验（48小时）：溶血＞5%，温育前先加入葡萄糖或ATP可明显减少溶血。
3.5酸化甘油溶血试验（AGLT50）：阳性（150秒以内）。
3.6 SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳进行红细胞膜蛋白分析：部分患者可见收缩蛋白等膜骨架蛋白缺少。
3.7 伊红-5’-马来酰亚胺（EMA）流式检测
（三）进入路径标准。
1. 第一诊断符合遗传性球形红细胞增多症编码（ICD-10: D58.002）
2. 当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理，也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。
（四）标准住院日10天内。
（五）住院期间的检查项目。
1.必需的检查项目
1.1常规：血常规（含网织红细胞计数及白细胞分类）、外周血涂片瑞氏染色（观察成熟红细胞形态）、尿常规+尿Rous、大便常规+潜血、血型、输血相关检查（肝炎病毒全套、HIV
病毒、梅毒）。
1.2 溶血检查：
1.2.1血浆游离血红蛋白（FHb）、血浆结合珠蛋白
1.2.2 Coombs试验、冷凝集素试验（CAT）、
1.2.3 抗碱血红蛋白测定（HbF）、血红蛋白A2（HbA2）1.2.4 红细胞盐水渗透脆性试验（EOF）、酸化甘油溶血试验（AGLT50）、蔗糖高渗冷溶试验（SHTCL）
1.2.5 酸溶血试验（Ham）、蔗糖溶血试验、
1.2.6 红细胞酶测定
1.2.7异丙醇试验、变性珠蛋白小体试验、热不稳定试验1.2.8血红蛋白电泳、醋酸纤维膜蛋白电泳、红细胞膜蛋白电泳
1.2.9 EMA流式检测
1.2.10 PNH克隆测定
1.3 生化肝肾功能、乳酸脱氢酶及同工酶、电解质六项、空腹血糖、血清铁四项、血清铁蛋白、叶酸、维生素B12测定、促红细胞生成素水平、
1.4 免疫风湿3项（ASO、RF、CRP）、甲状腺功能、ENA 抗体谱、抗核抗体（ANA）、
1.5淋巴细胞亚群
1.6 凝血八项
1.7 特殊检查心电图、腹部B超、心脏彩超
1.8 骨髓检查骨髓穿刺、NALP、PAS、铁染色、巨核酶标、染色体、骨髓流式检查、骨髓活检病理
2.根据患者病情进行的检查项目
肿瘤标记物、地中海贫血基因测定、红细胞膜骨架蛋白基因测定，病毒(如微小病毒B19、单纯疱疹病毒及EB病毒) 筛查(拟诊溶血危象时)。
（六）治疗方案的选择。
1. 脾切除治疗为主要治疗方法，能减轻绝大部分患者贫血、网织红细胞接近正常，通常于5-9岁后进行手术治疗，如合并胆囊结石者，可考虑同时行胆囊切除治疗。
2. 褪黄治疗胆红素高者可应用改善胆红素代谢药物。
3. 常规补充叶酸治疗。
4. 溶血严重者或出现溶血危象时，应给予输悬浮浓缩红细胞治疗。
（七）出院标准。
1. 一般状况良好，
2.无需要住院处理的并发症和（或）合并症。
二、遗传性球形红细胞增多症临床路径表单
适用对象：第一诊断为遗传性球形红细胞增多症（ICD-10：D58.002）；患者姓名: 性别: 年龄: 门诊号: 住院号。