2020年中药提纯工艺验证方案参照模板

编号：

提取工艺验证方案

目录

1 引言

1.1 验证小组人员责任

1.1.1 验证小组人员

1.1.2 验证小组成员及责任

1.1.3 验证工作中各部门责任

1.2 概述

1.3 工艺流程图

1.4 验证目的

1.5 验证依据及采用文件

1.5.1 验证依据

1.5.2 采用文件

2 验证项目、评价方法及标准

2.1 人员

2.1.1 培训

2.1.2 健康检查

2.2 生产环境

2.2.1 操作间温度和湿度

2.2.2 操作间相对压差

2.2.3 操作间清洁、清场

2.3 公用介质

2.3.1 饮用水

2.4 原辅料

2.4.1 质量

2.4.2 贮存条件

2.5 设备

2.5.1 设备清洁

2.5.2 设备维护保养和运行状况

2.6 工艺文件

2.6.1 工艺文件的正确性

2.6.2 生产指令的正确性

2.7 前处理提取中药材洗涤工艺变量2.8 前处理提取中药材切制工艺变量2.9 前处理提取中药材干燥工艺变量2.10 前处理提取煎煮工艺变量

2.11 前处理提取浓缩工艺变量

2.12 前处理提取浸膏喷雾干燥工艺变量2.13 前处理提取中药材灭菌工艺变量2.14 前处理提取中药材粉碎工艺变量2.15 质量保证

2.15.1 文件完整

2.15.2 正确的检验方法

2.15.3 检验结果正确

3 进度安排

3.1 验证批次

3.2 时间安排

4 拟订日常监测程序及验证周期

5 验证结果评定与结论

6 附件

1 引言

1.1 验证小组人员责任

1.1.1 验证小组人员

1.1.2 验证小组成员及责任

验证小组-组长负责方案起草、验证方案实施全过程的组织和验证全过程的组织和完成验证报告；负责验证协调工作；以保证本验证方案按预定的规定项目顺利实施。

验证小组组员-分别负责方案实施中各工艺控制点的确认，负责收集各项验证记录，最终完成工艺验证方案的实施工作。

1.1.3 验证工作中各部门责任

验证委员会-负责验证方案的批准；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责验证证书的发放。

生产技术部-参加会签验证方案、验证报告、验证结果的会审会签、提供工艺验证方法，负责对工艺验证全过程实施监控。

质量保证部-负责组织验证方案、验证报告、验证结果的会审会签，负责协助验证小组进行有关验证协调工作，负责对验证全过程实施监控，负责建立验证档案，及时将批准实施的验证资料收存归档。

质量控制部-负责验证过程中的取样、检验、测试及结果报告，起草有关的检验操作规程和岗位操作规程。

设备动力部-参加验证方案、验证报告、验证结果的会审会签；负责保证验证过程中设备的运行和速度符合验证方案要求，负责设备的维修保养及清洁符合验证方案要求，保证满足验证过程所需各种工器具。

生产车间-负责保证工艺验证期间各操作室清洁卫生符合要求，负责做好验证的各项配合工作。

供应部-为验证过程提供物质支持。

1.2 概述

1.2.1产品概述

1.2.1.1 品名：

1.2.1.2 拼音：

1.2.1.3 剂型：胶囊剂

1.2.1.4 性状：本品为胶囊剂，内容物为棕色的颗粒；气微，味微苦。

1.2.1.5 规格：

1.2.1.6 功能主治：。

1.2.1.7 用法与用量：口服。一次6粒，一日3次。4周为1疗程，或遵医嘱。

1.2.1.8 贮藏：密封

1.2.1.9 生产批准文号：

1.2.1.10 有效期：二年

1.2.2 处方和依据

1.2.2.1. 处方依据

国家医药管理局国家标准

）

1000粒1.2.2.2 法定处方

矮地茶300g 400kg

百部120g 160kg

穿破石120g 160kg

五指毛桃120g 160kg

白及120g 160kg

桑白皮60g 80kg

共制成360粒480,000粒

制成

1.2.2.3 制法：即得。

1.2.3背景

本公司于1999年10月完成了KKKK胶囊生产用厂房、设施、主要生产设备的验证工作，空气净化系统、主要生产设备均符合设计要求以及生产工艺的要求。

1.3 工艺流程图（见下页）

前处理工艺流程图

图例

300000级

温度：18-26℃

相对湿度：45-65% 提取工艺流程图

图例

温度：18-26℃

相对湿度：45-65%

1.4 验证目的

1.4.1 工艺验证是在设备验证与系统验证合格的基础上进行的全过程的投料验证，以证明产品符合预定的质量标准。

1.4.2 通过对KKKK胶囊前处理、提取的工艺验证，确认该工艺是有效的、可重现的。

1.4.3 经过预先设计的条件作合适的测试，确认按规定的生产工艺生产的最终产品，符合有效性和安全性的所有出厂要求。

1.4.4 验证过程严格按本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证委员会批准。

KKKK胶囊前处理提取验证项目审批表（附件2）

1.5 验证依据及采用文件

1.5.1 验证依据

1.5.1.1 药品生产质量管理规范（1998年修订）

1.5.1.2 药品生产质量管理规范（1998年修订）附录

1.5.2 采用文件KKKK胶囊工艺规程

1.5.

2.1 KKKK胶囊中药材质量标准及其检验操作规程

1.5.

2.2 KKKK胶囊中间产品质量标准及其检验操作规程。

1.5.

2.3 相关设备的操作规程及维护保养规程。

1.5.

2.4 相关的设备清洁规程。

1.5.

2.5 相关的岗位标准操作规程及管理规程。

2 验证项目、评价方法及标准

2.1 人员列出参加生产操作人员及检验的所有人员进行规定项目的健康检查评价其培训及健康情况是否符合GMP及操作要求

2.1.1 培训

2.1.1.1 评价方法

查阅培训档案，确认是否对有关操作工进行了相关培训，包括：

GMP及药品管理法培训；

安全防护规程；

微生物基础及微生物污染的防范培训；

所在岗位相关设备的清洁维护保养规程；

进出生产控制区更衣技术培训

生产过程质量控制培训。

前处理提取车间岗位人员职责

2.1.1.2 标准：

上岗操作人员已经接受了相关性的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。

2.1.2 健康检查

2.1.2.1 评价方法：

查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查。

2.1.2.2 标准：

参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康证在有效期内。（见附件3）

2.2 生产环境

2.2.1 目的：确认操作间温湿度控制符合产品工艺要求。

2.2.2 评价方法：在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每间隔2小时记录一次温度和相对湿度。

2.2.3 标准：温度和相对湿度应在要求限度之内，温度18～26℃，相对湿度45～65%。

2.2.4 操作室压差

2.2.4.1 目的

确认操作室压差控制符合GMP及标准规定的要求。

2.2.4.2 评价方法

生产操作前及生产操作过程中，每2小时在自动空气压差表上读取并记录一次控制区与其它区域的空气压差。

2.2.4.3 标准：在生产操作过程中，洁净区应始终对一般生产区域保持相对正压，静压差应大于10帕，产尘室对其它操作室保持相对负压，并且应大于5帕。

2.2.5 操作室清洁、清场

2.2.5.1 目的：

确认操作室的清洁、清场能够有效防止污染与交叉污染。

2.2.5.2 评价方法：

在每批产品生产操作前，按照“清场管理规程”检查相应更衣室、气闸室、操作室等清洁、清场情况。

2.2.5.3 标准

所有相关房间内应清洁、干燥，无无关的任何物料与文件以及前一批产品的残余物。

生产环境检查情况（见附件4）

2.3 公用介质

2.3.1 饮用水

2.3.1.1 目的

确认饮用水质量符合质量标准要求。

2.3.1.2 评价方法

审查并记录下述各使用点的饮用水质量。

2.3.1.2 标准：开始验证前连续2周中的检验结果符合饮用水质量标准要求，饮用水质量稳定。（见附件5）

2.4 原辅料

2.4.1 质量

2.4.1.1 目的：

确认验证生产的原辅料符合质量标准的要求。

2.4.1.2 检查KKKK胶囊使用原辅料是否有既定的质量标准，能否严格按照质量标准及检验操作规程进行质量控制。

2.4.1.3 标准

所有原辅料均有符合法定要求的质量标准，验证所用原辅材料按标准进行检验并符合质量标准要求。

2.4.2 贮存条件

2.4.2.1 目的：确认原辅料贮存条件符合规定的要求

2.4.2.2 评价方法：检查各种物料特别是原辅料的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。

2.4.2.3 标准：各种物料按正确的条件贮存。（温度18-26℃相对湿度45-65%）

生产KKKK胶囊所用主要设备确认表（见附件6）

2.5 设备

2.5.1 设备清洁

2.5.1.1 确认WQY240型切药机、XYJ-700型滚筒式洗药机、DW1.2×6B型带式干燥机、脉动真空蒸汽灭菌柜型号MG-0.6、粉碎机型号：TF450、ZLPG-25型中药浸膏喷雾干燥机、TQXV3、TQXV1型多功能提取罐、SJN-1000B型三效节能浓缩器TCS300型电子秤、BGX500A型高压水喷射式洗净机清洁状况能够有效防止污染与交叉污染。

2.5.1.2 评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、工具的清洁情况并记录。

2.5.1.3 标准：所有设备、容器、工具等清洁干燥，无前一批产品的残留物。

2.5.2 设备维护保养和运行状况

2.5.2.1 目的：确认设备维护保养情况符合标准规定要求，运行情况良好。

2.5.2.2 评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备维护保养情况及维护保养记录。

2.5.2.3 标准：物料质量贮存条件及设备维护保养情况检查记录（见附件7）

2.6 工艺文件

2.6.1 工艺文件的正确性

2.6.1.1 目的：确认工艺文件的正确性

2.6.1.2 验证方法：核对前处理提取生产工艺规程是否是现行批准的文件，并已正确签发（核对批号）。

2.6.1.3 标准：前处理提取生产工艺规程是现行批准的文件，并已正确签发。

2.6.2 生产指令的正确性

2.6.2.1 目的：确认生产操作指令的正确性。

2.6.2.2 评价方法：审核生产操作过程中，对照操作工的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。

2.6.2.3 标准：载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作工能够如实地遵守。

与KKKK胶囊生产主要文件确认检查记录（见附件8）

2.7 前处理提取中药材洗涤工艺变量

2.7.1 目的

评价中药材洗涤工艺的稳定性。

2.7.2 评价方法

所用生产设备：洗药机型号XYJ-700型，设备编号：4-I-A-TQ-3

工艺条件：包括洗涤速度、洗涤时间、洗涤量、洗净程度等。

取样：在相同条件不同时间内分别取样，共取样3个，每个样品10g。

检测项目：目测各种中药材是否洁净。

2.7.3 标准

目测洗涤各种中药材，每次洗涤量1.5-8㎏，每次洗涤时间5-20min，洗涤水澄明度澄清。（见附件9）

2.8 前处理提取中药材切制工艺变量

2.8.1 目的

评价切制工艺的稳定性。

2.8.2 评价方法

所用生产设备：切药机型号WQY-240型设备编号4-I-A-TQ-5

工艺条件：包括铺料厚薄、中药材切制的饮片厚薄及长短、收率等。

取样：在相同条件不同时间内分别取样，共取3个样，每个样品10g。

检测项目：按制定的工艺规程中药材切制成饮片的厚薄、长短及收率

2.8.3 标准

检查切制后的中药材饮片厚薄（长短）2~3cm铺料厚薄2-5cm收率15-17%（见附件10）

2.9 前处理提取中药材干燥工艺变量

2.9.1 目的

评价中药材干燥工艺的稳定性，确认按制定的操作规程干燥的中药材能够达到质量标准的要求。

2.9.2 评价方法

所用生产设备：带式干燥机型号DW-1.2×6B设备编号：4-I-A-TQ-9

所用称量器具：电子秤型号TCS-300型设备编号：4-I-A-TQ-10

工艺条件：包括蒸汽压力、干燥温度、输送速率、铺料厚度、水分含量、干燥时间

取样：在相同条件不同时间内分别取样，共取3个样，每个样品10g。

检测项目：质量控制部检测干燥后中药材水分含量、外观。

2.9.3 标准

检测中药材干燥时输送速率2-5转/min、铺料厚度10-50mm、水分含量≤10%、干燥温度1段80℃±5℃、2段70℃±5℃、三段60℃±5℃、50℃±5℃，外观合格（见附件11）

2.10 前处理提取煎煮工艺变量

2.10.1 目的

评价煎煮工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程煎煮后的提取液能够达到质量标准的要求。

2.10.2 评价方法

所用生产设备：多功能提取罐型号TQXV3型、TQXV1型；

设备编号：4-I-B-TQ-12、4-I-B-TQ-13、4-I-B-TQ-14、4-I-B-TQ-15、4-I-B-TQ-16

工艺条件：包括煎煮时蒸汽压力、投料量、加水量、收率

检测项目：目测煎煮部分蒸汽压力、加水量、收率

2.10.3 标准

目测煎煮部分蒸汽压力0.05-0.25 MPa、加水量8倍、6倍、6倍、收率15-20%做为参考依据（见附件12）

2.11前处理提取浓缩工艺变量

2.11.1 目的

评价浓缩工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程浓缩后的浓缩液能够达到质量标准的要求。

2.11.2评价方法

所用生产设备：多功能三效节能浓缩器型号SJN-1000B设备编号：4-I-A-TQ-29

工艺条件：真空度、温度、收尾密度等。

检测项目：检测真空度、温度、收尾密度、收率。

2.11.3 标准

按制定的工艺规程检测真空度：1效0.01-0.03MPa、2效0.03-0.05MPa 、3效0.05-0.08MPa；温度：1效80℃（±5℃）、2效70℃（±5℃）、3效60℃（±5℃），密度：1.08 （60-80℃热测）符合质量标准（见附件13）

2.12 前处理提取中药浸膏喷雾干燥工艺变量

2.12.1 目的

评价中药浸膏喷雾干燥的稳定性，确认中药浸膏喷雾干燥机设备按设定的运行条件干燥的中间产品能够达到质量标准的要求。

2.12.2 评价方法

所用生产设备：中药浸膏喷雾干燥机型号ZLPG-25型；

设备编号：4-I-A-TQ-78

工艺条件：包括蒸汽压力、进风温度、喷雾频率、输送速率。

取样：在相同条件不同时间内分别取样，共取3个样品，每个样品取10g。

检测项目：检查水分含量、菌检、收率

2.12.3 标准

按设定的干燥条件进行干燥：进风温度180℃±5℃、变频调速55Hz、输送速度250r/min。干燥后的中间产品检查水分含量≤2%、细菌小于100个/g、霉菌小于10个/g、大肠杆菌不得检出、活满不得检出、收率15-17%应符合质量标准的要求。（见附件14）

2.13 原辅料灭菌工艺变量

2.1

3.1 目的：评价灭菌工艺的稳定性，确认脉动真空蒸汽灭菌柜设备按设定的运行条件能够达到质量标准的要求。

2.1

3.2 评价方法

所用生产设备：脉动真空蒸汽灭菌柜型号MG-0.6；设备编号4-I-A-TQ-80；所用称量器具：电子称型号TCS-300；设备编号：4-1-A-TQ-83

2.1

3.3 工艺条件：包括灭菌温度、时间、干燥时间

2.1

3.4 取样：设定不同时间内分别取样，共取样3个，每个样品10g

检测项目：检测灭菌温度、时间、干燥时间、微生物限定检查

2.1

3.5 标准：按制定的工艺规程检测灭菌温度℃、灭菌时间min 干燥温度℃、干燥时间min、菌检：细菌小于

个/g、霉菌小于个/g、大肠杆菌不得检出、活满不得检出符合质量标准。（见附件15）

2.13 中药材粉碎工艺变量

2.1

3.1 目的：评价粉碎工艺的稳定性、水分、微生物限定检查等

2.1

3.2 评价方法水份、微生物限定检查等。

所用生产设备：粉碎机型号：TF-450B设备编号：4-1-A-TQ-82

所用称量器具：电子称型号：TCS-300设备编号：4-1-A-TQ-83

2.1

3.3 工艺条件：包括粉碎速度、粉碎时间、筛片目数

2.1

3.4 取样：设定相同条件不同时间内分别取样，共取样3个，每个样品g

检测项目：检测水份、微生物限定检查、粒度分布等。

2.1

3.5 标准：按制定的工艺规程检测水份%、细菌小于个/g、霉菌小于个/g、大肠杆菌不得检出、粒度分布过100目筛符合质量标准（见附件16）

2.14 质量保证

2.14.1 文件完整

2.14.1.1 目的：评价生产过程中文件的形成及控制。

2.14.1.2 评价方法：审核生产过程中质量保证部检查结果是否正确并记录成正确文件。

2.14.1.3 标准：全部质量保证部文件均完整、正确。

2.14.2 正确的检验方法

2.14.2.1 目的：评价检验方法的正确性。

2.14.2.2 评价方法：审核所有检验过程是否均按检验操作规程规定的检验方法进行。

2.14.2.3 标准：所有检验方法均与检验规程一致。

2.14.3 检验结果正确

2.14.

3.1 目的：对生产过程中各种结果进行评价。

2.14.

3.2 评价方法

审核生产过程中检验结果是否在规定的标准范围内（若有任何不符合规定的结果均应查明原因，并由质量总监签署意见）。

2.14.

3.3 标准：所有检验结果均符合标准要求。

3 进度安排

3.1 验证批次：本验证试验应连续进行3批

3.2 时间安排

4 拟订日常监测程序及验证周期

验证小组组长负责根据工艺验证情况，起草验证报告，拟订再验证周期，报验证委员会审核。

验证周期：一年

5 验证结果评定与结论

验证小组负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证报告，报验证委员会。

验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书（见附件17），确认再验证周期。对验证结果的评审应包括：

验证试验是否有遗漏？验证记录是否完整？

验证过程中验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？

验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？

生产工艺是否稳定，按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品？

有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤？

生产过程中有无需要增加的检测、控制项目？

起草批生产记录。

6 验证报告及验证记录见（附件1-附件17）

附件1

验证方案修改变更申请及批准书

附件2

KKKK胶囊前处理提取验证项目审批表

附件3

人员情况评价表

附件4

生产环境检查记录