脂质体阿霉素的药代学研究及临床优势PPT课件
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脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识39页PPT
脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发 性骨髓瘤的中国专家共识
1、纪律是管理关系的形式。——阿法 纳西耶 夫 2、改革如果不讲纪律，就难以成功。
3、道德行为训练，不是通过语言影响 ，而是 让儿童 练习良 好道德 行为， 克服懒 惰、轻 率、不 守纪律 、颓废 等不良 行为。 4、学校没有纪律便如磨房里没有水。 ——夸 美纽斯
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
55、
5、教导儿童服从真理、服从集体，养 成儿童 自觉的 纪律性 ，这是 儿童道 德教育 最重要 的部分 。—— 陈鹤琴
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
1、纪律是管理关系的形式。——阿法 纳西耶 夫 2、改革如果不讲纪律，就难以成功。
3、道德行为训练，不是通过语言影响 ，而是 让儿童 练习良 好道德 行为， 克服懒 惰、轻 率、不 守纪律 、颓废 等不良 行为。 4、学校没有纪律便如磨房里没有水。 ——夸 美纽斯
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
55、
5、教导儿童服从真理、服从集体，养 成儿童 自觉的 纪律性 ，这是 儿童道 德教育 最重要 的部分 。—— 陈鹤琴
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于奢靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究53页PPT
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
Hale Waihona Puke 谢谢！36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
药剂学脂质体介绍ppt课件
ABCD
制备方法
不同的制备方法可能导致脂质体具有不同的粒径、 电位和药物包封率，从而影响其稳定性。
介质性质
介质中的离子强度、pH值等因素可能影响脂质 体的稳定性。
提高稳定性策略
优化脂质组成
通过调整磷脂种类、胆固醇含量等脂质组成，提高脂质体的稳定性。
改进制备方法
采用更先进的制备方法，如高压均质、超声等，以获得更稳定的脂质体。
控制储存条件
在低温、避光、适宜pH值等条件下储存脂质体，以提高其稳定性。
添加稳定剂
向脂质体中添加适量的稳定剂，如表面活性剂、聚合物等，以提高其稳定性。
05
脂质体在药物研发中作用 与挑战
药物研发中作用
提高药物稳定性
脂质体作为药物载体，能够保护 药物免受外部环境（如pH值、温 度）的影响，从而提高药物的稳
超临界流体技术
利用超临界流体（如CO2）的高扩散性和低粘度特性，将 药物、磷脂、胆固醇等溶解于超临界流体中，然后通过减 压或升温的方式使脂质体析出。
04
脂质体稳定性评价与影响 因素
稳定性评价方法
粒径分布测定
通过动态光散射等方法测定脂质体的粒径及 其分布，以评估其稳定性。
电位测定
利用电位测定仪测定脂质体的电位，以判断 其稳定性及可能发生聚集的倾向。
制备过程演示
01
减压蒸发除去有机溶剂，得到胶态脂质体。
02
通过凝胶色谱法或超速离心法进行纯化。
3. pH梯度法
03
制备过程演示
利用药物在不同pH值下溶解度的差异， 将药物包载入脂质体内。
通常先将药物溶于酸性水溶液中，再 与碱性脂质体混合，通过pH梯度促使 药物包载。
结果观察与数据分析
脂质体阿霉素的临床应用
抗肿瘤药物心血管事件发生率
2016 ESC Position Paper on cancer treatmentsand cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for PracticeGuidelines
聚乙二醇化修饰的意义
普通脂质体多柔比星
•常规脂质体 结构特点
•平均粒径180nm
聚乙二醇化脂质体（多美素） •聚乙二醇化修饰的脂质体 •平均粒径90nm
•被网状内皮系统摄取
药代特点
•血浆半衰期短 •在血液循环中稳定性差
•不具有肿瘤组织靶向性
•不被网状内皮系统摄取 •血浆半衰期长：>55小时 •在血液循环中稳定性高，接近98%以脂质体包裹形 式存在 •具有肿瘤组织靶向性
多美素®半衰期和循环时间长
PLD聚乙二醇亲水性表面防止循环蛋白质和双层脂质体之间的相互作用，确保药物在血浆中 的稳定性，促使药物活性成分的缓慢释放。从而使其渗透入肿瘤组织的机会大大增加，并保 证较长的药物暴露时间。半衰期可以达到55-70H
Gabizon A, et al. Cancer Res. 1994;54:987-992
27
2.3-13 <1
1.7-20.1 1.6-4 07-1.2
2.7-19 7-11 4-8 2-4 0.2-2.7 0.2-1.5
1
11-25 2-5
<1 <1
药物治疗相关的左心室功能不全
化疗相关的心血管毒性
• 多柔比星累计剂量达到700mg/㎡时，发生率 18-48%
• 异环磷酰胺较低，发生率为0.5% • 紫杉醇普遍较低，发生率<1% • 脂质体蒽环可以达到较高的累积剂量而不增
脂质体阿霉素的药代学研究及临床优势
脂质体阿霉素对多种肿瘤细胞系具有杀伤作 用，并且在动物模型中显示出良好的抗肿瘤 效果。
这些药效学研究为脂质体阿霉素的 临床应用提供了有力的支持。
脂质体阿霉素与其他药物的相互作用
1
脂质体阿霉素与其他药物的相互作用可能涉及多 个方面，如药代动力学相互作用和药效学相互作 用。
2
例如，某些药物可能会影响脂质体阿霉素的吸收、 分布、代谢或排泄，从而影响其疗效或安全性。
研究目的和意义
01
研究脂质体阿霉素的药代学特性，了解其在体内的吸收、分布、 代谢和排泄过程。
02
比较脂质体阿霉素与传统阿霉素在药代学方面的差异，为临床
用药提供依据。
探讨脂质体阿霉素在临床治疗中的优势，为阿霉素的药代学研究
脂质体阿霉素的药代动力学特征
01
脂质体阿霉素的药代动力学特 征包括口服吸收良好，分布广 泛，主要通过肝脏代谢，并经 胆汁排泄。
提高生活质量
由于不良反应发生率降低，患者的生 活质量得到提高，能够更好地进行日 常生活和工作。
04
结论
研究成果总结
脂质体阿霉素在体内具有长循环特性， 能够显著提高药物的生物利用度，降 低药物毒性。
脂质体阿霉素在体内的药代动力学行 为与普通阿霉素存在显著差异，需要 重新评估其剂量和给药方案。
脂质体阿霉素在肿瘤组织中富集，能 够提高药物对肿瘤的靶向治疗效果。
02
与普通阿霉素相比，脂质体阿 霉素具有更高的血药浓度和更 长的半衰期，这有助于减少给 药频率和提高患者的依从性。
03
脂质体阿霉素的这些药代动力 学特征使其在临床应用中具有 潜在优势。
脂质体阿霉素的药效学研究
药效学研究显示，脂质体阿霉素在体外 和体内模型中均显示出抗肿瘤活性，其 作用机制与普通阿霉素相似，通过抑制 DNA和RNA合成来发挥细胞毒作用。
脂质体.ppt.pptx
5.作为基因工程载体 运载核酸至动物细胞 ,运载核酸至植物细胞 .
6.人造血液代用品----- 血红蛋白脂质体 血红蛋白脂质体是一种无抗原、无病毒而携氧、 可用于复苏的液体制品 , 目前正在动物模型上 开展其安全性、有效性及药物动力学研究。
七
给药途径
脂质体的给药途径主要包括 (1)静脉注射；(2)肌内和皮下注射；(3)口服给药；(4) 眼部给药；(5)肺部给药；(6)经皮给药；(7)鼻腔 给药。
五 脂质体的特点
1、靶向性和淋巴定向性：肝、脾网状内皮系统的被 动靶向性。用于肝寄生虫病、利什曼病等单核巨噬细胞系统疾病的防治。如肝利什曼原虫药 锑酸葡胺脂质体，其肝中浓度比普通制剂提高 了200～700倍。 2、缓释作用：缓慢释放，延缓肾排泄和代谢，从而 延长作用时间。 3、降低药物毒性：如两性霉素B脂质体可降低心脏 毒性。 4、提高稳定性：如胰岛素脂质体、疫苗等可提高主 药的稳定性。
3、免疫脂质体：脂质体表面联接抗体，对靶细胞进行识别， 提高脂质体的靶向性。如在丝裂霉素（MMC）脂质体上 结合抗胃癌细胞表面抗原的单克隆抗体3G 制成免疫脂质， 在体内该免疫脂质体对胃癌靶细胞的M85杀伤作用比游离 MMC提高4倍。 4、热敏脂质体：利用在相变温度时，脂质体的类脂质双分 子层膜从胶态过渡到液晶态，脂质膜的通透性增加，药物 释放速度增大的原理制成热敏脂质体。例如将二棕榈酸磷 脂（DPPC）和二硬脂酸磷脂(DSPC)按一定比例混合，制 成的3H甲氨喋呤热敏脂质体，再注入荷Lewis肺癌小鼠的 尾静脉后，再用微波加热肿瘤部位至42℃，病灶部位的放 射性强度明显的高于非热敏脂质体对照组。 5、pH敏感性脂质体：由于肿瘤间质的pH比周围正常组织细 胞低，选用对pH敏感性的类脂材料，如二棕榈酸磷脂或 十七烷酸磷脂为膜材制备成载药脂质体。当脂质体进入肿 瘤部位时，由于pH的降低导致脂肪酸羧基脂质化成六方 晶相的非相层结构，从而使膜融合，加速释药。 总之，脂质体作为药物载体是临床应用较早，发展最为成熟 的一类新型靶向制剂。目前，美国FDA批准上市的脂质体 产品有两性霉素B、阿霉素脂质体。批准进入临床试验的 脂质体有丁胺卡钠霉素。
脂质体阿霉素治疗乳腺癌的临床研究53页PPT
腺癌的临床研究
6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克 7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德
8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯
16、业余生活要有意义，不要越轨。——华盛顿 17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。——罗素·贝克 18、最大的挑战和突破在于用人，而用人最大的突破在于信任人。——马云 19、自己活着，就是为了使别人过得更美好。——雷锋 20、要掌握书，莫被书掌握；要为生而读，莫为读而生。——布尔沃
6、法律的基础有两个，而且只有两个……公平和实用。——伯克 7、有两种和平的暴力，那就是法律和礼节。——歌德
8、法律就是秩序，有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起，可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的，因为好人用不着它们，而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯
16、业余生活要有意义，不要越轨。——华盛顿 17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。——罗素·贝克 18、最大的挑战和突破在于用人，而用人最大的突破在于信任人。——马云 19、自己活着，就是为了使别人过得更美好。——雷锋 20、要掌握书，莫被书掌握；要为生而读，莫为读而生。——布尔沃
脂质体PPT精选课件
药物不良反应,但是它们
图3 长循环脂质体Doxil 示意图
在体内很容易被免疫系
Fig 3 Schema tic diagram of long2cir culating liposomes Doxil
统识别和吞噬,因此脂质
体可能还没有到达靶区, 就已经被机体清除掉了。长循环脂质体因表面
覆盖了聚乙二醇( polyethylene glycol, PEG) , 形成空间位阻和亲水保
13
相关文献分析 ——脂质体递药系统的临床研究进展
1965 年英国学者Bangham 和Standish 通过电镜 发现磷脂在水中自然形成多层囊泡并将其命名为 脂质体( liposome) 。经过近40 年的不断努力, 脂 质体递药系统也从最初的普通脂质体, 发展为长循 环脂质体、免疫脂质体和热敏脂质体等。 本文将简单介绍脂质体按结构、组成和功能分成 普通脂质体、多囊脂质体、长循环脂质体、热敏 脂质体和免疫脂质体5类, 综述其作为化学药物递 释系统的临床应用现状和临床研究进展。
热敏脂质体可以克服传统脂 质体所遇到的一些问题, 如 药物在肿瘤区释放太慢, 达 不到有效浓度, 可能导致肿 瘤的耐药性等。
3、抗菌药物载体：利用脂质体与生物细胞膜亲和力强 的特性 ,将药物包裹在脂质体内可提高抗菌效果。 庆大霉素脂质体和两性霉素B，可减少药物的耐药 性，降低心脏毒性。
4、激素类药物载体。
8
5.作为基因工程载体 运载核酸至动物细胞 ,运载核酸至植物细胞 .
6.人造血液代用品----- 血红蛋白脂质体 血红蛋白脂质体是一种无抗原、无病毒而携氧、 可用于复苏的液体制品 , 目前正在动物模型上 开展其安全性、有效性及药物动力学研究。
图2 多囊脂质体示意图 Fig 2 Schematic diagr am of multivesicular liposomes
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表阿霉素（EPI） 柔红霉素（DNR）
900mg/m2（用过ADM，< 500 mg/m2） 600 mg/m2
去甲氧柔红霉素（IDA） 93 mg/m2 阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT） 2000mg（ 用过ADM < 800mg ） 160 mg/m2 （用过ADM等药物，< 120 mg/m2 ）
被网状内皮系统摄取 血浆半衰期短 在血液循环中稳定性差 不具有肿瘤组织靶向性
Allen TM. Liposomes: opportunities in drug delivery. Drugs. 1997;54(suppl 4):8-14 Gabizon A. Liposomal anthracyclines. Hematol Oncol Clin North Am. 1994, 8:431-450 Martin FJ. Pegylated liposomal doxorubicin: scientific rationale and preclinical pharmacology. Oncology. 1997;11(suppl 11): 11-20 Amantea MA, Forrest A, Northfelt DW. et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegylated-liposomal doxorubicin in patients with AIDs-related Kaposi’s sarcoma. Clin Pharmacol Ther. 1997;61:301-311
脂质体阿霉素 vs. 多柔比星; N=7, 单次注射, 50mg/m2
长循环，第一相的半衰期为1-3小时，第二相的半衰期为30-90小时。 较小的分布容积和较大的AUC，50 mg/m2后的曲线下面积大约是同剂量游离药的300倍。 肿瘤靶向性：33%的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集 在人Kaposi’s肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的5.2－11.4倍。
多美素的药代学研究及临床
应用
1
目录
多美素结构及其药代动力学研究
多美素对比传统阿霉素的临床优势 多美素与竞品的差异化优势
多美素在临床中的主要争议与探讨动力学研究
多美素对比传统阿霉素的临床优势 多美素与竞品的差异化优势
多美素在临床中的争议与探讨
11
*Gabizon et al. Cancer Res. 1994: 987-92.
多美素®药代动力学特点
•长循环，T1/2为70小时
靶向 •平均粒径90 nm， EPR效应 •93%～98%的多 柔比星在血浆中以 脂质体形式存在
多美素
长循环
12
目录
多美素结构及其药代动力学研究
多美素对比传统阿霉素的临床优势 多美素与竞品的差异化优势
3
优秀的药物输送系统（DDS）——脂质体
脂质体具有类似生物膜的结构 主要成分是磷脂，磷脂分子中磷酸基团具有亲水性， 碳氢链具有非极性 脂质体直径分布0.025~10um
磷脂
磷脂双分子层
脂质体
4
聚乙二醇化脂质体阿霉素结构
多柔比星 粒径 90 nm
磷脂双分子层
聚乙二醇（PEG）
5
聚乙二醇化修饰的意义
多美素在临床中的争议与探讨
13
传统阿霉素影响临床使用的因素
心脏毒性——终身累计剂量、不可逆的、致死性的
骨髓抑制——影响化疗剂量、FN
脱发——女性患者的化疗意愿
恶心呕吐——影响依从性
14
蒽环类药物的终身累计剂量
蒽环类药物 最大累积剂量
阿霉素（ADM）
450 mg/m2 （放射或合并用药，< 350-400 mg/m2）
8
脂质体阿霉素®能向肿瘤组织靶向性富集
未注射PLD 刚注射PLD 注射后90 min
静脉注射90 min后，脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织血管周边富集。
9
Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000)
脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向性富集
组织分布：肿瘤组织最高，其次为肝、肾、脾、心脏、 肺等，在骨髓中分布最少 10
普通脂质体多柔比星 结构特点 • 常规脂质体 • 平均粒径180nm 聚乙二醇化脂质体（多美素） • 聚乙二醇表面修饰的脂质体 • 平均粒径100nm • 不被网状内皮系统摄取 • 血浆半衰期长：>55小时 • 在血液循环中稳定性高，将近98%以脂 质体包裹形式存在 • 具有肿瘤组织靶向性
药代特点
• • • •
15
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.
多美素不受终身累计剂量限制
脂质体阿霉素的累积剂量超过2000mg/m2
Median cumulative doxorubicin dose was more than 2,220 mg/m2 for MC versus 480 mg/m2 for AC (P ＜.0001, HR,5.04).
Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000)
脂质体阿霉素与传统阿霉素药代不同 ——临床研究
脂质体阿霉素在人体内的药-时曲线*
Plasma Doxorubicin (mcg/mL)
10
Doxorubicin
1 0.1
Liposomes
0.01 0 4 8 12 Time (Hours) 16 20 24
6
聚乙二醇化脂质体体内循环途径
脂质体阿霉素在血浆中以脂质体形式存在，24h后出现曲线分离 EPR效应：增强的滞留和储纳效应
7
多美素®能向肿瘤组织靶向性富集
正常血管内皮
肿瘤组织血管内皮
正常血管内皮细胞间隙只有2-8 nm
肿瘤新生血管内皮筛孔400-500 nm
多美素®不容易进入心脏组织！
Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000)
Seven patients continue to receive PLD after a median of 1680 mg/m2(1180–2460 mg/m2)