毒理学绪论

对于有机氟乙醇和酸的毒性研究，可了解糖 和脂类的基础代谢
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三、管理毒理学
主要职责和任务是根据描述和机制毒理学的 研究资料进行科学决策，协助政府部门制定 相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确 保化学物、药物、食品等进入市场足够安全。
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其他特殊研究领域
法医毒理学（forensic toxicology)：是分析化学与 基础毒理学原理结合而形成的一门交叉学科，主要 任务是协助确定死亡原因，明确尸检结果。
根据研究对象和学科领域，分为药物毒理学、食品毒 理学、临床毒理学、分析与法医毒理学、环境毒理学、 职业毒理学……
根据毒物的不同性质，分为农药毒理学、金属毒理学、 有机溶剂毒理学、纳米毒理学、放射毒理学……
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二、从整体动物实验到替代试验
由于公众舆论压力和经济上的考虑，动物实验逐渐减 少，替代法（alternatives)又称“3R”法，refinement, reduction, replacement
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二、启蒙时代毒理学
法国内科医生、诗人、和剧作家Grevin被誉为现代 生物毒理学之父，在他的著作中进一步发展了化学生物学相互影响的重要概念
工业革命的快速发展导致许多职业病发病率的升高 意大利内科医生Ramazzini首先描述了岩石工矽肺病、
陶器工坐骨神经痛、镀金工眼炎和铅中毒
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二、启蒙时代毒理学
Kobert对洋地黄甙和麦角生物碱进行了研究
上述研究体现了毒理学与药理学的相互联系、互为 补充
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三、现代毒理学
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三、现代毒理学
通常认为20世纪初叶是现代毒理学开始发展的标志， 在第二次世界大战时期得到了快速发展，
19世纪末美国许多“专利”药品的使用造成了多起中 毒事件，许多化学品生产商开始建立企业内部的毒理 学研究实验室；1906年通过了第一个《美国食品与药 品法》；1914年建立了工业卫生部
毒理学基础 绪论
刘云儒 海南医学院 公共卫生学院
（综合实验楼南楼318室）
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什么是毒理学？
毒理学是研究环境因素对生物系统的损害 作用、毒作用机制、安全性评价与危险性 分析的科学
毒理学是现代医学和药学重要的基础学科
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医学
环境卫生学
职业卫生与职业医学
营养与食品卫生学
预防医学 儿少卫生学
随着有机化学的发展，Magendie、Orfila和Bernard 等真正开始了实验毒理学的创新性研究工作，为药 理学、实验治疗学和职业毒理学奠定了基础
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二、启蒙时代毒理学
19世纪末20世纪初许多德国科学家为毒理学的发展 做出了巨大贡献。
Schmiedeberg研究了不同动物物种肝脏马尿酸的合 成和肝脏的解毒机制；Lewin研究了尼古丁和其他 生物碱的慢性毒性，并开展了对甲醇、甘油、丙烯 醛和氯仿毒性的早期研究
描述毒理学研究还可为机制毒理学研究提 供重要线索
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二、机制毒理学
机制毒理学研究的重点是外源因素对生物 系统产生损害作用的细胞、生化、和分子 机制。
在危险度评定中，机制毒理学研究资料主 要有以下四方面用途：
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二、机制毒理学
1. 证实与人类直接相关的实验动物中所观 察到的损害作用。
分析流行病学 研究： 验证病因假说， 明确因果关系
体内实验结果 外推 体外实验结果 到人
人体观察结果
流行病学研究结果
危险度评价
毒理学的科学性与艺术性
Toxicology, like medicine, is both a science and an art.
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毒理学的科学性与艺术性
其科学性体现在观察和收集资料方面，而其艺术性体 现在利用这些资料预测人群和动物种群的暴露结局方 面
流行病学 卫生统计学
临床医学 毒理学
基础医学
第一节 毒理学概述
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毒理学（toxicology)的定义
传统定义：是研究外源化学物（xenobiotics)对 生物体损害作用的学科。
现代定义：是研究所有外源因素（如化学、物 理、和生物因素）对生物系统的损害作用、毒 作用机制、安全性评价与危险性分析的科学。
例如：有机磷杀虫剂毒作用机制研究
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二、机制毒理学
2. 验证可能与人类无关的发生于实验动物 中的有害效应。
例如：糖精钠
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二、机制毒理学
3. 设计和生产较为安全的化学物以及合理 治疗化学中毒和临床疾病。
例如：沙利度胺（反应停，thalidomide)
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二、机制毒理学
4. 进一步加深对基础生理学、药理学、细 胞生物学和生物化学的了解。
出版，至今已4版；1997年《Comprehensive
Toxicology》出版，共13卷
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三、现代毒理学
我国毒理学研究起步较晚。50年代前苏联专家在北京 举办毒理学讲习班，劳动卫生工作者开展了工业毒理 学研究。60、70年代，开展了环境毒理学研究，部分 医学院校开设了卫生毒理学课程。
80年代成立了中华预防医协会卫生毒理学分会，中国 环境诱变剂学会（CEMS)，创刊了《卫生毒理学杂志》 和《癌变●畸变●突变》
1993年成立中国毒理学会，下设18个专业委员会
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三、现代毒理学
毒理学教材
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第三节 毒理学展望
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毒理学展望
从高度综合（集化学、生命科学和基础学科知识为一 体）到高度分化（形成多个交叉分支学科）
从体内试验（in vivo)到体外试验（in vitro) 从构效关系（structure-activity relationship, SAR)到定
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一、古代与中世纪毒理学
我国古代 《神农本草》，黄帝《内经》 古埃及 Ebers 文稿，其中记载了700多种毒
物和药物（如毒芹，乌头，鸦片，硫磺，铅， 铜 古印度 Susruta出版了一本外科学教科书，其 中第五章叙述了毒理学，绝大多数是有关解毒 剂的介绍。 古希腊 认为医药学既是一门艺术，又是一 门科学。他们对植物毒物、金属毒物和解毒剂 有着深入广泛的了解。
英国著名职业医学与毒理学家、外科医生Pott描述 了扫烟囱工人患阴囊癌
意大利内科医生、生物学和博物学家Fontana进一 步发展了靶器官毒性概念，提出中毒症状是毒物作 用于特殊器官的结果
十九世纪掀起了工业和政治革命的浪潮，1800年出 现了有机化学，1825年合成了光气和芥子气，被用 于第一次世界大战
量构效关系（quantitative structure-activity relationship, QSAR) 从观察现象、探明机制到科学规范管理
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一、从高度综合到高度分化
1. 靶器官毒理学（肺毒理学、血液毒理学、免疫毒理 学、生殖毒理学、皮肤毒理学…...)
2. 机制毒理学形成许多分支，如分子毒理学、细胞毒 理学、遗传毒理学、生化毒理学、受体毒理学……
体外毒性试验研究领域快速发展，美国、欧洲、日本 等国家成立了相应的动物实验替代中心或研究机构
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三、从阈剂量到基准剂量
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四、从构效关系到定量构效关系
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毒理学的研究领域
描述毒理学（descriptive toxicology) 机制毒理学（mechanistic toxicology) 管理毒理学（regulatory toxicology)
Hale Waihona Puke 12一、描述毒理学 描述毒理学关注的是毒性鉴定，为安全性 评价和危险度管理提供信息。
采用实验动物进行毒性试验
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二、启蒙时代毒理学
他的著名格言：
All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose that makes a substance a poison.
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一、古代与中世纪毒理学
在中世纪，有关毒物研究的新贡献较少，主要源于 伊斯兰教国家的医生和炼金术士。他们首次发现氯 化汞的作用特征，应用三氧化二砷代替三硫化二砷 制备毒药，在毒理学发展史上产生了深远影响
文艺复兴前，Malinodides在他的著作《毒物及其 解毒剂》中详细记载了有关昆虫、蛇和狂犬咬伤的 抗毒疗法，以及矿物中毒的催吐和导泻疗法
十三世纪，医学教授Petrus撰写了《关于中毒》， 列举了所有已知毒物的中毒症状及治疗方法
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二、启蒙时代毒理学
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二、启蒙时代毒理学
Paracelsus是中世纪后期科学和医学史上一位 重要人物，被誉为弗洛伊德学说的先驱、化学 解剖学家、药物化学创始人和现代化学疗法的 教父。
他阐述了许多革命性的观点，成为现代毒理学、 药理学和治疗学中的重要组成部分
1937年的“磺胺事件”促使了1938年Copeland 议案的通过，并制定了FDCA( food, drug and cosmetic act)
20世纪40年代前后，机制毒理学研究加深了对 许多化学物毒作用的了解并研制出许多解毒剂
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三、现代毒理学
20世纪50年代，在Lehman指导下，FDA对毒理学的职 能加强，1955年，出版了《食品、药品和化妆品中化 学物的安全性评价》。还首次提出了安全系数（SF)的 概念，WHO根据SF提出了ADI的概念
20世纪70年代到80年代，涉及毒理学的相关法规、杂 志和新的协会快速增加，机制毒理学研究有了突破， 基因在代谢激活和解毒方面的作用成为毒理学研究的 前沿