晚期乳腺癌解救治疗的实践与思考

晚期乳腺癌解救治疗的实践与思考宋三泰解放军第307医院乳腺癌的内科药物治疗近年来有了明显的进步，但是对于局部晚期或复发转移的乳腺癌患者来讲，任何一种药物，任何一个方案，都不可能是百分之百的有效；有效的治疗也不可能一次完成，还需要长期用药；即使长期用药也不可能永远有效。

在众多的药物及方案之间并没有绝对的明显优劣之分，也没有人在做系列的头对头的临床试验。

解救治疗既没有明确的共识，更没有完整的标准方案，充满着变数及争议。

国内不同专业医生的解救治疗思路及策略更是迥然有异。

所以早期术后乳腺癌更强调“规范化”的要求，而晚期乳腺癌则更重视“个体化”的特点。

个体化的特点就是体现在，解救治疗一定要“跟着自己的疗效走”。

我们见到一篇发表在核心期刊上的，学习解读《指南》的继续教育辅导教材。

其中关于“复发”的部分，提供了一个根治术后、化疗后，正在服他莫昔芬（TAM）的病例，这次因胸壁复发而住院。

作者设计了5种方案，问大家应该如何选择。

这5种方案有一个共同特点，那就是离不开局部的手术切除或放射治疗。

接着作者强调了，对于局部复发来讲，能切除的应尽可能切除，切除后再加放疗，最后再做全身药物治疗。

那么这样做对不对呢，其实我们都知道，局部复发即预示着远处转移的风险。

国外有7个研究的数据汇总，总共有1049例的局部复发患者，在5年的时候50%的患者出现了全身的远处转移。

也就是说，这个胸壁的复发病灶很可能是全身播散病变的局部表现。

单用局部治疗无法控制播散病变，可能会按了葫芦起了瓢。

虽然在局部处理后也都进行了药物治疗，但在目标病灶消失后再用全身药物治疗，就会陷入盲目用药的尴尬境地。

我们的常规做法是，不做切除活检，但要通过粗针穿刺活检，明确病理，并根据本次复发转移病灶的ER、PR、HER2状态，制定有针对性的治疗方案。

然后就留着病灶，当作观察疗效的指标及窗口。

我们希望通过有效的药物治疗，看到具体病灶的消失，其他部位的亚临床病灶也不发展，争取再一次的长期无病存活。

即使对骨转移患者也这样，如果没有长骨骨折、脊髓压迫的征兆，也不要急于先局部放疗，而应先做有抗癌作用的全身药物治疗。

我们曾分析过345例骨转移患者，其中累及内脏的有211例，达到61.2%。

如果我们通过有效的抗乳腺癌的内分泌治疗或化疗，在病灶钙化修复的基础上，推迟内脏转移的出现时间到6个月以上，那么他们的中位生存时间从33个月，延长到74个月。

而这种推迟内脏转移的作用，不可能由目前国内通行的放疗来完成；也不可能由手术、核素或二膦酸盐治疗来完成的。

而这种先做局部治疗，还是先做全身治疗的争议，还表现在其他转移病灶，例如恶性胸水的处理上。

假如患者无呼吸困难，并不急于马上抽水，而应当首先采用有抗癌作用的全身药物治疗，让恶性渗出慢慢吸收，其他临床或亚临床病灶也能得到控制。

但是经常见到的做法是，见水就抽，然后在胸膜腔里注入免疫制剂，但它并没有抗癌作用，却可以造成胸膜腔的粘连，使肿瘤病灶与胸膜腔里的纤维结缔组织混杂在一起，给病情的判断及疗效的评价带来困难，也会给患者增添胸部压迫紧憋的症状。

有不少同仁告诉我，在他们地区的职称考试中，如果回答：“先做全身治疗。

”那就会扣分的。

其实“摸着石头过河”是一个普遍的工作法则，如果将目标病灶先行手术切除或局部放疗，然后再做全身药物治疗，很可能让全身的亚临床病灶，在一个痛苦的、昂贵的，实际上是无效的全身治疗中不断蔓延进展。

所以为了让解救治疗能够更好地“跟着自己的疗效走”，我们在临床上必须做好四件事。

第一，要有明确的目标病灶。

我们一定要清楚肿瘤标记物的升高，它不是目标病灶。

一定要找到真正的目标病灶才能开始解救治疗。

一定要有新病灶，或原有老病灶的扩大或恶化，才能更改下一线的治疗。

最近我审稿发现一篇文章，他们做了1000例的乳腺癌患者的标记物检测，最后的结论是，如果4项指标联合检测，才可以提高敏感性。

其中第一种情况，术前患者102例，标记物联合检测阳性率56.7%，还有小一半未发现异常，难道就能不手术处理吗。

第二种是术后无病存活患者700例，却已有26.5%见到异常升高，弄得患者终日惶恐不安。

而第三种情况，198例肯定诊断的晚期复发转移患者，但是其中5%的患者标记物检测还完全正常。

正因为在决定治疗的时候，标记物的检查不能得到“有病灶”还是“无病灶”的结论；也不能做出“需要治疗”还是“不需要治疗”的建议，所以NCCN指南是明确表示，在乳腺癌的随访中不查标记物。

但在我们国家各级医院几乎所有患者次次就诊都在重复检查。

其实，新药临床试验的RECIST评价标准也专门讲到，标记物不能作为评价疗效的根据。

只是在CR患者中，如果疗前有标记物的升高，那么在疗后一定降到正常才能评为CR。

除此之外，在治疗过程中标记物无规律的升高或降低都是无足轻重的。

当然在临床的实践中也确有这样的经验，极其个别的患者，假如标记物持续陡然升高，那还是要努力寻找隐藏病灶的，而PET-CT是一种较好的大海捞针的方法。

“跟着自己疗效”做好解救治疗的第二件事，要通过合适的检查手段进行定期检查。

其中骨转移的诊断及评价最为混乱。

我们经常看到很多患者拿了张骨扫描图，或者带着一大摞的MRI片子到处会诊骨转移的治疗。

其实骨扫描既不能诊断骨转移，更不能评价药物治疗的效果，它只能起个粗筛的作用，还需要通过进一步的检查才能确认。

虽然MRI能发现早期骨髓病变，也能了解椎体转移患者是否伴有脊髓压迫。

但是MRI最大的缺陷及不足是，它不能显示骨性结构，因此不能明确是否有骨质破坏，也无法作出溶骨性还是成骨性转移的鉴别，更无法评价药物治疗后是否有钙化修复的效果。

有的医生又自行增加了增强扫描，殊不知病灶增强后，与周围界限反而更不清楚，连部位都很难判断。

但医生及患者却都总认为MRI比CT钱贵，理应诊断价值高，又没有射线，还更乐于接受。

中国的骨转移专家共识，及中国乳腺癌诊治规范中的骨转移部分，也都把MRI列在CT及X线检查之前，其实并不合适。

这样写会继续误导目前普遍存在的错误做法。

多数医生因为无法判断骨转移结果，就放弃了检查及治疗，把患者推到放疗科去处理。

我们要特别强调，只有CT及X线片才能诊断骨转移的溶骨或成骨类型，也只有这两种手段才能评价骨转移治疗后是否有修复钙化的效果。

另外，还需要进一步说清楚的是，在CT检查中，也唯有骨窗扫描才能达到这一目的，其他诸如肺窗、纵隔窗或软组织窗都无助于判断。

椎体的骨窗扫描图应当把椎体放大在片子中央的主要位置上，以便能更清晰地观察及分析病变。

对于肋骨及胸骨的病灶，通过CT图像的三维重建才能直观地显示病变的范围及程度。

PET-CT的优势在于能够及早发现全身不易察觉的隐蔽病灶。

但它价格昂贵，检查结果并不显示肿瘤体积大小，不能与现今的评效体系接轨。

另外，PET-CT中的CT是“定位CT”,只是显示代谢增高的病灶在什么部位。

又因为PET-CT是全身扫描，放射剂量不能太高，也不能要求患者憋气拍摄，故胸部图像模糊，“定位CT”的片子质量远不如普通的“诊断CT”好。

鉴于上述情况，应当跟患者讲清楚，在PET-CT发现目标病灶后，还要立即再补拍一份针对该部位的常规诊断CT，留作基线记录，以备后用。

有了合适的检查手段，还需要定期的检查。

一般医生都会治疗后2～3个周期复查，就是国际多中心的临床试验也是这么规定的。

甚至有一些大医院的门诊医生，会对远道而来的患者开出6个周期的化疗，让其做完后再来复诊。

其实只要是有效的患者，治疗一个周期后就能看到疗效，不只是软组织病变是这样，即使内脏转移，甚至骨转移都还能看到明显的钙化修复。

如果拖到2～3个周期复查，对你医生而言，在你的行医生涯中，就少了一些早期有效的经验及体会。

但是对病变一个周期就恶化的患者来讲，就会耽误时机，浪费金钱，耗费体力，将根本无用的治疗还要拖到2个、3个，甚至6个周期才能考虑新的方案。

做好解救治疗的第三件事，那就是排除既往，选择用药。

曾经有人提出某例复发转移患者，既往辅助治疗用过蒽环类药物，现停止治疗13个月，请问若再用蒽环加紫杉醇是否合适。

在讨论时很多人认为是合适的，因为他们用一年做标准，如果一年以内复发的就不再用蒽环类，一年以后转移的还可以再用。

其实一年以内复发与一年零一天或一年零一月复发，并没有本质的区别，这只是新药临床试验中的一个人为界限。

例如在紫杉类或希罗达等新药在国外上市前，都会拿已经上市的蒽环类药物作为对照进行临床试验，看新药是否好于老药。

但明确规定蒽环失败的患者，不管是辅助失败，还是解救失败，都不能入组。

看来很严谨，但是“失败”的定义却是仁者见仁，智者见智，大相径庭。

例如有一个作者说，辅助治疗停药后6～12月复发叫失败；6月以内复发叫耐药。

另一个作者说，12个月以内的叫原发耐药；12个月以上的叫继发耐药。

又有一个作者说，辅助治疗过程中进展复发叫原发耐药；停药后12个月以内复发叫继发耐药。

我们不难发现，同样一个“12个月以内复发”，第二个作者叫原发耐药，第三个作者却称为继发耐药。

也就是说这种人为的分类并没有很多的临床意义。

解救失败的定义也有自相矛盾的。

如有的作者说，解救有效，离最后次治疗12个月内进展为失败；6个月内进展叫耐药。

另外一个人说，治疗中进展是原发耐药；如果是治疗中曾有效，后又进展叫继发耐药。

第三个作者又这么规定，解救中进展，无论开始是否有效都叫耐药。

第四位说，治疗后三个月内进展叫耐药。

第五个又说，4周期解救仍是SD叫失败；解救从未好转过的PD 叫耐药。

进而人们就认为，超过12个月或6个月的失败，就不算蒽环类的耐药或抗拒，就可进入对照组继续应用这类药物进行研究。

其实并不合理，不仅化疗这么说，内分泌治疗也这么说；不仅试验报告这么说，发表文章这么说，甚至指南也这么说。

2006年NCCN指南规定，既往用过辅助TAM的，但停药1年以上者，不管是绝经前，还是绝经后的，都还可以再用TAM做解救治疗。

而三个芳香化酶抑制剂（AIs）做一线解救临床试验时，也都让停用辅助TAM一年，甚至半年的复发转移患者，随机入组，将他们分配到AIs组或TAM组。

其中只有弗隆的P025试验最负责任，交代了他们的疗效。

未用过辅助TAM的，用TAM做一线解救的有效率是23%；既往用过辅助TAM的，但停药一年以上再用TAM做一线解救的有效率仅为8%。

而不管用过还是没用过TAM的，弗隆的有效率是29%及31%。

经中美专家商量后，在2007年的中国版NCCN指南中做了相应的修改。

所以我们提出在解救治疗中，第一，不用既往辅助治疗用过的药物；第二，不用既往解救未能控制病变的药物；第三，也不用既往解救一度有效，但继续应用又无效的药物。

如果真是既往解救有效，只是因为药物反应太重、患者失访、经济困难、或医生自己误停医嘱等等非病变进展原因停药的，那还尚可考虑再用。