表观遗传学
表观遗传学(共20张PPT)
• 近几年来RNAi研究取得了突破性进展，被《Science》杂志评为2001年的十大科 学进展之一，并名列2002年十大科学进展之首。由于使用RNAi技术可以特异性剔 除或关闭特定基因的表达，所以该技术已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及 恶性肿瘤的基因治疗领域。
表观遗传学 EPIGENETICS
什么是表观遗传学？
表观遗传学是研究除DNA序列 变化外的其他机制引起的细胞表 型和基因表达的可遗传的改变。 表观遗传学调控真核基因表达， 与人类重大疾病，如肿瘤、神经 退行性疾病、自身免疫性疾病等 密切相关。
举两个例子~
在胚胎发育过程中，果蝇存在很多体节。对 Hox 基因来 说，在有些体节中表达，有些中不表达。一开始，这种表 达或不表达经不在了，由原来不 表达（Hox 基因）的细胞衍生的后代呢，这些基因仍然不 表达；表达那些 Hox 基因的细胞衍生的细胞，仍然表达。
• 最常见的DNA甲基化形式是将甲基加到胞嘧啶环的 5‘位置上，形成5’-甲基胞嘧啶。哺乳动物中大约有 5%的胞嘧啶被甲基化，而甲基化与否，基因的转录活 性相差了上百万倍。
• DNA甲基化的作用主要体现于抑制基因转录活性，而具 体的抑制机制还尚未明确
• MeCP1所结合的DNA序列常需要有10个以上的甲基化CpG, 这一蛋白广泛存在于许多组织。
工蜂和蜂王都由同种受精卵发育而来，如 果能吃到蜂王浆，就变成蜂后；吃不到就 变成工蜂。
与工蜂相比，蜂王的成熟期短平均在半
个月左右，而工蜂则需要二十天以上；
寿命长蜂王可以活几年，而工蜂则只有
几十天的寿命；有生殖能力蜂王每天可
蜂王
工蜂
以产下几百枚卵，而工蜂一般终生都不
表观遗传学
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
表观遗传学 (epigenetics)
3、遗传印记（迹）或基因印记（迹）
基因印迹是指二倍体细胞的一对基因（父本和母本） 只有一个可以表达，另一个因甲基化而沉默。 哺乳动物中相当数量的印迹基因与胎儿的生长发育 和胎盘的功能密切相关的。
4、染色质重塑
• 组成核小体的组蛋白可以被多种化学复合物所 修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白 的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变， 称为染色质构型重塑。 • X染色质出现与表观遗传修饰相关
4、神经精神疾病
精神分裂症和情绪障碍与DNMT基因相关。基因 高甲基化抑制脑组织中Reelin蛋白的表达，Reelin 蛋白是维持正常神经传递、大脑信息存储和突触可 塑性所必需的蛋白 。
小
结
• 掌握表观遗传学的概念 • 掌握表观遗传的主要现象
• 了解DNA甲基化与去甲基化、组蛋白乙酰 化和非乙酰化对基因的调控作用
表观遗的概念：是指DNA序列不发生变
化，但基因功能却发生了可遗传的改变。这种 改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传 物质发生的改变，且这种改变在发育和细胞增 殖过程中能稳定传递。
• 表观遗传(epigenetic inheritance)概 念：通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序
列信息的现象。
二、表观遗传现象或表观遗传修 饰机制
1、DNA甲基化
DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNMTs)的作 用下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM)为甲基供体， 将甲基基团转移到胞嘧啶和鸟嘌呤(CpG)二核 苷酸的胞嘧啶。
DNMT1 SAM
胞嘧啶
5-甲基胞嘧啶
胞嘧啶甲基化反应
基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5-mC会 阻碍转录因子复合体与DNA的结合.
DNA的去甲基化基因可重新激活。
表观遗传学
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。
其他修饰
非编码的RNA
无论DNA修饰还是组蛋白修饰，都是基因活性调节的中 间参与者；而真正诱导基因活性改变的最大可能者是功能 性非编码RNA。 非编码RNA在调节基因表达、基因转录、调整染色质结构 、表观遗传记忆、RNA选择性剪接以及蛋白质翻译中都发 挥重要的作用。 不仅如此，RNA在保护机体免受外来核酸的侵扰中也扮演 着重要的作用，被认为是最古老的免疫体系。
非编码的RNA
包括： siRNA miRNA
(以上两种是序列特异性转录后基因表达的调节因子）
siRNA
siRNA结构：21-23nt的双链结构，序列与靶mRNA有同 源性，双链两端各有2个突出非配对的3’碱基。
siRNA功能：是RNAi 作用的重要组分，是RNAi发生的中 介分子。内源性siRNA使细胞能够抵御转座子、转基因和 病毒的侵略。
1942年定义为生物学的分支，研究基因与决定表型的基 因产物之间的因果关系。 1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准确的描述 。
表观遗传学的特点
可遗传的，即这类改变是通过有丝分裂或减数分裂，能在 细胞或个体世代内遗传
可逆性的基因表达调节
没有DNA序列的改变，或不能用DNA序列变化来解释
至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与
基因的表达调控密切相关。 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修 饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能与 转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构
维持单元和基因表达的负控制因子。
表观遗传学
表观遗传学Epigenetics1.达尔文“自然选择”：过度繁殖、生存竞争、遗传和变异、适者生存2.表观遗传学：没有DNA序列的变化，可发生生物体表现型的可遗传的改变。
表观遗传学是在以孟德尔式遗传为理论基石的经典遗传学和分子遗传学母体中孕育的、专门研究基因功能实现的一种特殊机制的遗传学分支学科。
表观遗传研究进一步促进了遗传学和基因组学的研究。
3.染色质DNA或蛋白质的各种修饰（染色质水平的基因表达调控）DNA修饰；组蛋白修饰；RNA干扰；基因组印迹；X染色体失活。
4.DNA甲基化（DNA methylation）甲基化位点：CpG中胞嘧啶第5位碳原子。
DNA甲基转移酶。
甲基来源：一碳单位；S-腺苷蛋氨酸；环境和饮食因素：叶酸、B121)基因组DNA CpG：70％～80％甲基化状态，CpG甲基化与基因组稳定性相关。
2)CpG岛：CpG双核苷酸局部聚集，形成GC含量较高、CpG双核苷酸相对集中的区域。
CpG岛CpG多为非甲基化状态；CpG岛CpG甲基化与基因表达抑制相关。
3)CpG岛分类：转录起始点附近的CpG岛（TSS–CGIs），正常组织是非甲基化的，肿瘤组织发生甲基化，与转录抑制相关。
转录起始点外的CpG岛（non-TSS CpG），正常组织：通常呈高度的甲基化。
肿瘤组织：甲基化程度降低，程度与患病程度相关。
4)CpG岛的分析：长度大于200 bp、GC含量大于50％、CpG含量与期望含量之比大于0.6的区域。
5)DNA甲基化转移酶DNMT：DNMT1：催化子链DNA半甲基化位点甲基化，维持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性．DNMT3a和DNMT3b：催化从头甲基化，以非甲基化的DNA为模板，催化新的甲基化位点形成．6)甲基来源：S-腺苷蛋氨酸（胞嘧啶甲基化供体、蛋氨酸是必需氨基酸），一碳单位叶酸：参与一碳单位代谢，间接提供甲基。
补充Ｓ－腺苷蛋氨酸。
叶酸摄入不足时可导致DNA低甲基化。
7)DNA甲基化抑制基因转录的机制①直接抑制基因表达：启动子区CpG序列甲基化，影响转录激活因子与启动子识别结合。
表观遗传学的研究和应用
表观遗传学的研究和应用表观遗传学（epigenetics）指的是基因表达受影响的方式，并且这种影响是可逆转的。
表观遗传学是生态遗传学与发育生物学、生物化学和遗传学的结合，覆盖了一个复杂的、多层次的过程，包括高级生命体的分化发育、细胞信号与讯号传递以及对内外环境中化学、物理和机械刺激的反应。
表观遗传学的研究和应用有着广泛的领域，包括癌症、肥胖症、神经疾病等多种疾病治疗、食品安全以及植物种植等方面。
在本文中，我将探讨表观遗传学的研究和应用，以及它们对我们的生活和健康的影响。
一、表观遗传学理论的研究表观遗传学的研究在近年来得到了越来越多的关注。
科学家们发现表观遗传学对人类的健康和疾病的产生、发展和治疗中有关键的作用。
人们的基因组是由基因和非编码区域组成的，而表观遗传位点根据不同的生活经历、环境以及外在刺激的影响会发生变化，从而改变基因表达。
表观遗传位点在基因表达调控中发挥着关键的作用，而这种表观遗传位点的变化可以继承、槽位转移、可塑性或永久性。
表观遗传学对球形细胞的外形、大小和形态形成也起到了重大的影响。
二、表观遗传学的应用1. 它在生物医学中的应用表观遗传学在医学领域中应用广泛。
许多疾病的发生与基因的表达水平和DNA的甲基化有关。
例如，糖尿病、癌症、自闭症等疾病和衰老现象可以通过发掘表观遗传机制来研究。
同时，表观遗传学的响应也可作为恶性肿瘤和其他疾病的诊断和治疗的标志。
许多治疗方法都是通过改变表观遗传机制来开发。
例如，利用机械刺激改变细胞的表观遗传状态，以此激活一些潜在的治疗功能。
2. 它在植物学中的应用表观遗传学对植物生长和环境适应的影响同样重要。
表观遗传机制能够调节蛋白质的相互作用，并影响植物对外界环境的反应。
例如，干旱和高盐环境下，植物的DNA甲基化水平会发生变化，从而发挥出一些适应性特征。
表观遗传学的应用将有助于增强农作物的适应性，以缓解食品品质、生产和供应方面的问题。
三、表观遗传学对健康和生活的影响表观遗传学对于人类健康和生活有着深刻的影响。
表观遗传学(研究生课件)
染色质重塑的研究方法
• 研究染色质重塑的方法包括遗传学方法、生物化学方法以及显 微镜技术等。遗传学方法包括基因敲除和转基因技术等，可以 用于研究染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的功能。生物化学方法 包括蛋白质纯化和结晶化技术、质谱分析和代谢组学技术等， 可以用于研究染色质重塑酶和组蛋白修饰酶的相互作用和生物 化学性质。显微镜技术则可以用于观察染色质结构和动态变化。
基因组学方法
通过基因组学技术，研究非编码RNA的基因组位置、 序列和结构等信息。
转录组学方法
通过转录组学技术，研究非编码RNA的表达水平和转 录本信息。
蛋白质组学方法
通过蛋白质组学技术，研究非编码RNA对蛋白质表达 和功能的影响。
05
表观遗传学与疾病
表观遗传学与肿瘤
肿瘤表观遗传学
研究肿瘤发生发展过程中表观遗传机 制的改变，包括DNA甲基化、组蛋白 修饰和非编码RNA等。
表观遗传学的研究内容
总结词
表观遗传学的研究内容包括表观遗传修饰的机制、表观遗传与疾病的关系以及表观遗传修饰的干预策 略。
详细描述
表观遗传学研究DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控等机制，探讨这些修饰如何影响基因表达 和细胞功能。同时，研究表观遗传学与各种疾病的关系，包括癌症、神经退行性疾病和代谢性疾病等 。此外，还研究如何通过干预表观遗传修饰来治疗疾病。
表观遗传学的重要性
总结词
表观遗传学在理解生物学过程、疾病机制和治疗策略方面具有重要意义。
详细描述ห้องสมุดไป่ตู้
表观遗传学在理解细胞分化、胚胎发育和衰老等生物学过程中发挥关键作用。同时，表观遗传学与许多疾病的发 生和发展密切相关，为疾病的诊断和治疗提供了新的视角。此外，表观遗传修饰的可逆性为疾病治疗提供了潜在 的干预策略，有助于开发新的治疗方法和药物。
2024年表观遗传学课件
表观遗传学课件一、引言表观遗传学是研究基因表达调控机制的一门学科，它涉及到基因序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。
这种调控机制对于生物体的生长发育、细胞分化、疾病发生等过程具有重要作用。
本文将对表观遗传学的基本概念、调控机制及其在疾病中的应用进行详细阐述。
二、表观遗传学的基本概念1.基因表达调控：基因表达调控是指生物体通过一系列机制，控制基因在特定时间和空间的表达水平。
基因表达调控是生物体生长发育、细胞分化、环境适应等生命现象的基础。
2.表观遗传修饰：表观遗传修饰是指在基因的DNA序列不发生改变的情况下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等机制调控基因表达的过程。
3.表观遗传学的研究内容：表观遗传学主要研究基因表达调控的分子机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控等。
三、表观遗传学的调控机制1.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的催化下，将甲基基团转移至DNA分子的过程。
DNA甲基化通常发生在基因的启动子区域，抑制基因表达。
2.组蛋白修饰：组蛋白修饰是指在组蛋白分子上发生的一系列化学修饰，如乙酰化、磷酸化、甲基化等。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的结合状态，从而调控基因表达。
3.染色质重塑：染色质重塑是指染色质结构发生变化，使基因的表达状态发生改变的过程。
染色质重塑可以通过改变核小体结构、DNA甲基化、组蛋白修饰等方式实现。
4.非编码RNA调控：非编码RNA是指不具有编码蛋白质功能的RNA分子，包括miRNA、lncRNA、circRNA等。
这些RNA分子可以通过与mRNA结合、调控转录因子活性等方式调控基因表达。
四、表观遗传学在疾病中的应用1.癌症：表观遗传学在癌症研究中的应用主要涉及肿瘤发生、发展和治疗。
研究发现，癌细胞的表观遗传修饰模式发生改变，导致肿瘤相关基因的表达异常。
通过研究这些表观遗传修饰，可以为癌症的早期诊断、预后评估和治疗提供新靶点。
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尽管遗传学和表遗传学在许多方面存在着差异,但它们有
肿瘤发生中的表遗传因素
在基因组中除了DNA和RNA序列以外，还有许多调 控基因的信息，它们虽然本身不改变基因的序列，但 是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白质、DNA和其它 分子的相互作用，而影响和调节基因的功能和特性， 并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传。 表遗传学1939年由Waddington首先提出，目前认 为表遗传学是研究没有DNA序列变化，可遗传的基因 表达(活性)的改变。
3.免疫缺陷增加了肿瘤的发病率： 许多免疫缺陷疾患都有严重的或显著的免疫 抑制现象，从而增加了某些肿瘤的发病率。在 这类免疫缺陷疾患中，遗传因素通过影响致癌 因子的代谢，免疫反应的调节，干扰素的分泌 水平或对病毒感染的反应等诸方面去影响对癌 症的易感性。
4.单核苷酸多态与肿瘤易感性： 人类基因组计划研究结果证明，不同个体的 基因99.9%都是一样的，但在序列上有极小 （0.1%）的遗传差异，其中主要是单核苷酸 多态（SNP)。SNP是指特定的核苷酸突变在 人群中出现的频率大于或等于1%，存在于整 个基因组中，而小于1%称为种系突变 （germline mutation)，多发生于编码区。
6.癌基因种系突变和抑癌基因种系突变： 通常情况下癌基因和抑癌基因处于动态平衡， 使细胞处于正常的发育生长和分化状态中，一 旦抑癌基因有遗传缺失，癌基因活性异常，细 胞过度生长则倾向肿瘤的发生。
肿瘤分子遗传学新进展
DNA水平的研究： 1． 定位克隆癌基因和抑癌基因 利用各种DNA多态性标记对癌基因或抑癌基因进 行染色体定位进而克隆该基因。 2． 比较基因组杂交（comparative genomic hybridization,CGH） 比较基因组杂交是将荧光素分别标记在去除了重复 序列的肿瘤及正常细胞基因组DNA上，然后分别与正 常染色体进行原位杂交，对该两种不同探针与各个染 色体杂交后的信号进行比较，以了解该肿瘤中细胞在 不同染色体上缺失或扩增的状态。
遗传易感性实际上是个体遗传变异对环境致癌 因素的敏感程度。遗传易感性是能够代代遗传 下去的。由于各种易感基因的功能不同构成了 不同的遗传因素，带有不同遗传因素的个体对 环境因子的易感性有所不同。有遗传易感性的 个体比不具有遗传易感性的个体，其肿瘤发病 率高10-100倍。
决定肿瘤遗传易感性的遗传因素
5.DNA修复缺陷和基因组不稳定性： 环境因素是肿瘤发生的始动因素，而个人的 遗传特征决定肿瘤的易感性。化学致癌物可以 致使细胞基因发生突变，但正常的细胞具有 DNA监控修复系统，保证细胞内基因的正确 修复和稳定。一旦这些修复系统有遗传缺陷， 则无法修复而导致突变的存在，所以DNA修 复能力缺陷或低下是化学致癌的重要机制之一。
3． 代表性差异分析（representional difference analysis,RDA） 可用于检测两种不同DNA群中所存在的序列上 的差异。
RNA水平的研究： 1．消减杂交（subtractive hybridization） 2．差异显示PCR （differential display PCR,DD-PCR） 3．cDNA代表性差异分析（ cDNA-RDA ） 4．DNA芯片与探针微列阵
肿瘤的发生是一个多基因多途径的复杂多阶段 过程。 肿瘤的发生是遗传和环境因素相互作用的结果， 遗传决定了个体的遗传易感性，而环境因素决 定了什么样的易感个体患癌。
传统的由多途径多步骤的基因突变引起肿瘤 的观点日益受到挑战。约翰霍普金斯大学的研 究者认为，肿瘤最早的发生可能源自干细胞阶 段的表遗传学改变（epigenetic alterations）。
1.代谢酶系统： 体内致癌物代谢基因多态性与肿瘤易感性有 密切关系，如细胞色素P450酶、亚甲基四氢 叶酸还原酶（MTHFR)、丝氨酸羟甲基转移酶 （SHMT)等。
2.染色体不稳定、结构重排和癌基因的激活： 染色体的不稳定性使染色体易发生自发或诱 发的断裂与裂隙，染色体的脆性部位是一种随 机发生断裂的特殊点，预示着染色体的不稳定 性。在已定位的75个脆性位点中有16个是可 遗传的。脆性部位是肿瘤细胞染色体重排的易 感部位，是致癌因子敏感的位置，化学致癌原 及辐射照射都在脆性位点处使染色体断裂，染 色体缺失和重排也往往发生在这些脆性部位。
一些人类基因能继发的导致肿瘤发生，这些基 因遗传状态使某些组织发生生长调控异常，然 后这种组织再经历另一次突变而导致肿瘤发生。 如：神经纤维瘤、多发性结肠息肉症、甲状腺 髓样癌等。 有些罕见的隐性癌基因在纯合状态下导致染色 体不稳定性（如发生断裂等），致使宿主具有 肿瘤发生易感性。
肿瘤的遗传易感性
肿瘤发生中的遗传因素
遗传是指亲代将一种性状经遗传物质传递给下 一代的过程，是研究生物遗传和变异的科学。
变异指的是遗传变异；也就是一种性状受遗传 影响而产生变异的可能值范围。
现有的一些资料或证据不仅在细胞水平上 而且在群体及家系水平上支持肿瘤的发生与遗 传有关。
在人群中常可观察到一些癌家族或某种癌有家 族聚集特征，提示某种癌的显性遗传。 许多遗传性免疫缺陷的个体中肿瘤发生率明显 升高，可能与遗传因子有关。
领导此项研究的Andrew Feinberg教授说， 我们并非反驳肿瘤发生发展中发生了基因改变 的观点，但我们认为，表遗传学上亦发生了改 变而且来的更早些。Feinberg教授更提出了包 含表遗传学改变的肿瘤发生的三个过程，在传 统的二次打击理论之前加上了表遗传学改变这 一重要步骤。许多尚未发现基因突变的细胞却 往往有了肿瘤细胞的特性，而现在的研究发现 这些原代细胞经常带有表遗传学的改变。