可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在PAH与CTEPH中的治疗研究进展

Riociguat 临床Ⅱ期研究
• 多中心，开放性，个体化剂量滴定研究。 • 主要目标: 通过观察外周收缩压，研究Riociguat
个体化滴定的安全性、耐受性、与可行性。
• 次要目标：评价Riociguat 的药效动力学与药代 动力学。
8
研究对象入选标准
• 肺动脉高压 II–III 级
– 动脉性肺动脉高压 （Pulmonary arterial hypertension PAH）
可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在PAH与 CTEPH中的治疗研究进展
Hossein-Ardeschir Ghofrani
University of Giessen Lung Center Kerckhoff Heart and Lung Center Bad Na
肺动脉高压中的信号通路
Grimminger et al., ERJ 2009
50
§
45
§
40
§ §
35
30
25
20
15
10
5
0
1 mg study group 2.5 mg study group
(n = 5)
(n = 10)
Cardiac index
7
BAY 63-2521 iNO
§p < 0.0001
BAY 63-2521 iNO
2
Riociguat: 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂
• 口服可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（soluble guanylate cyclase ，sGC) 。
• 不依赖于一氧化氮（Nitric oxide，NO)。 • 着眼于简化的sGC结构 。 • 提高sGC对低水平生物活性NO的敏感性。 • 在实验动物研究中已证实其抗血血管重塑
2
4
6
Weeks
8
10
12
10
剂量滴定安排
• 当谷值 SBP > 100 mmHg, 提高剂量 (+0.5 mg t.i.d.) • 当谷值 SBP 90–100 mmHg, 维持剂量 • 当谷值 SBP < 90 mmHg 但没有低血压症状，减少剂量(–0.5 mg
t.i.d.) • 当谷值 SBP < 90 mmHg 有低血压症状, 减少剂量(–0.5 mg t.i.d.) 24
特性。 • 在健康志愿者（临床试验阶段I）与肺动脉
高压患者中已证实其有效性及安全性 (概念 验证 。
Stasch JP et al. Nature 2001;410:212–15; Evgenov OV et al. Circulation 2004;110:2253–9; Dumitrascu R et al. Circulation 2006;113:286–95; Evgenov OV et al. Nat Rev Drug Discov 2006;5:755–68; Schermuly et al. Eur Respir J 2008 Jun 11; Frey et al. J Clin Pharmacol 2008;48:926–34
0
MCT Riociguat
NP M
– –
* *
NP M + –
*
NP M
+ –
†
†
NP M
+ +
MCT 21 days
MCT 35 days
*p < 0.05 versus control animals without PH; †p < 0.05 versus untreated animals with PH at day 35. N, non-muscularized; P, partially muscularized; M, fully muscularized. Schermuly et al., ERJ 2008
3
Riociguat: 作用机制
Riociguat提高了sGC对NO的 敏感性
Riociguat 直接激活不依赖于 NO 的sGC
Riociguat
NO
sGC*
cGMP
血管扩张（与抗增殖）
Riociguat的作用不仅限于低水 平NO状态（有别于PDE-5-I)
收缩 压力 流速
舒张 压力 流速
* native (intact)
5
BAY 63-2521的血流动力学改变: 肺血管阻力下降
Point estimate of decrease from baseline (%) Point estimate of decrease from baseline (%)
Pulmonary vascular resistance
1 mg study group 2.5 mg study group
小时后重新开始
1 mg t.i.d.
1.5 mg t.i.d.
(n = 5)
(n = 10)
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
‡
§
-45
*
‡
Grimminger et al., ERJ 2009
Systemic vascular resistance
1 mg study group 2.5 mg study group
(n = 5)
(n = 10)
– 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 （Chronic thromboembolic PH，CTEPH)
• 未治疗或使用过波生坦 • 在入选4周内行过右心导管检测 • 年龄在18–75 岁 • 体重指数在18–35 kg/m2
9
研究时间安排
Baseline
–4
–2
0
血流动力学 6分钟步行实验 功能分级
+ Riociguat 1–2.5 mg t.i.d.
0
-5
-10
-15
-20
-25
-30
-35
-40
§
-45
§
-50
§ §
BAY 63-2521 iNO
*p < 0.05 ‡p < 0.001 §p < 0.0001
BAY 63-2521 iNO
6
BAY 63-2521的血流动力学改变: 心指数提高
BAY 63-2521 – sGC Stimulator Point estimate of increase from baseline (%)
PDE-5-I = phosphodiesterase-5-inhibitor NO = mitroc oxide
Riociguat在大鼠肺动脉高压模型中的 抗血管重塑作用
血管肌化
100
*
*
80
†
Rats 20–70 µm percentage of
total vessel count
60
40 20