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forms of pulmonary hypertension (PH): chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) and pulmonary arterial hypertension (PAH). Riociguat constitutes the first drug of a novel class of sGC stimulators. 参考文献:
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产品名: Riociguat 修订日期: 6/30/2016
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Riociguat
625115-55-1
422.42
C20H19FN8O2
BAY 63-2521; BAY 632521
Riociguat (BAY 63-2521; BAY 632521) is a novel drug that is currently in clinical development by Bayer. Riociguat (BAY 63-2521; BAY 632521) is a stimulator of soluble guanylate cyclase (sGC). At the moment Phase III clinical trials investigate the use of riociguat as a new approach to treat two
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硝酸酯类药物耐药问题
摘要: 硝酸酯类物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，其耐药现象有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面。
本文综述近年来此类药物的可能机制和方面的一些问题。
有机硝酸酯是心血管领域中应用较早和较广泛的药物，虽然治疗心绞痛急性发作有效，但连续应用24-72h或频繁给药容易产生耐药，上表现为抗心肌缺血效应和血液动力学效应迅速减弱或完全消失[1]。
近20多年来，心绞痛、急性心肌梗死（AMI）、充血性心力衰竭（CHF）和高血压病人（EHD）应用硝酸酯类药物逐渐增多，硝酸甘油（TNG）、硝酸异山梨醇酯（ISDN）、单硝酸异山梨醇酯（ISMN）连续应用（静脉输注、口服或经皮贴片）都有发生耐药的报道[2]，从而限制了该药物的临床应用，其发生耐药的机制引起人们的重视。
硝酸酯类药物耐药机制复杂，争论颇多[3]。
最近第14届北美硝酸酯治疗会议对此进行了一次专题讨论，本文结合这次会议近年的研究对硝酸酯类发生耐药的可能机制和预防对策的进展作一综述。
硝酸酯类临床作用和机制细胞机制[2，4] 有机硝酸酯的基本作用是舒张食管、血管和子宫的平滑肌，临床上主要是舒张血管平滑肌。
硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。
目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。
形成NO的可能步骤为[5]：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。
NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。
鸟苷酸环化酶激活剂维利西呱在心力衰竭治疗中的研究进展
鸟苷酸环化酶激活剂维利西呱在心力衰竭治疗中的研究进展聂子凡;李波
【期刊名称】《中国实用医药》
【年(卷),期】2024(19)2
【摘要】随着对心力衰竭(心衰)发病机制及治疗方法的研究不断深入,近年来许多新型药物取代以往“强心、利尿、扩血管”的心衰传统治疗理念,采用神经内分泌调控为理论基础的治疗药物。
维利西呱是一种新型的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂,它也可以通过一氧化氮(NO)-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环磷鸟嘌呤核苷(cGMP)通路,最终产生增加心肌细胞内cGMP浓度的效应,从而发挥治疗慢性心衰的功效,同时维利西呱对于心衰合并症例如慢性肾功能不全(CKD)的治疗也有所帮助。
目前维利西呱正逐渐成为治疗心衰的热点药物。
本文对于维利西呱的相关研究进展及其作用机制和临床应用展望进行综述。
【总页数】4页(P169-172)
【作者】聂子凡;李波
【作者单位】山东省滨州医学院第一临床医学院;山东省滨州医学院附属淄博市中心医院心血管内科
【正文语种】中文
【中图分类】R54
【相关文献】
1.可溶性鸟苷酸环化酶激动剂治疗射血分数保留性心力衰竭的研究进展
2.维利西呱在心力衰竭治疗中的研究进展
3.维利西呱在心力衰竭治疗中的研究进展
4.非血红素依赖的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂研究进展
5.可溶性鸟苷酸环化酶–维利西呱用于心力衰竭的机制
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可溶性鸟苷酸环化酶的调节机制及与心血管疾病治疗关系
可溶性鸟苷酸环化酶的调节机制及与心血管疾病治疗关系关文龙;窦豆;高远生【期刊名称】《生理科学进展》【年(卷),期】2011(042)006【摘要】一氧化氮(NO)介导的心血管效应主要是通过激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)实现的,NO通过结合于sGC的β1亚单位的血红素Fe(Ⅱ)使sGC激活.新近有研究表明,sGC的激活机制分两步:低浓度的NO直接作用于血红素基团,使sGC 部分激活；而高浓度的NO通过与sGC的半胱氨酸巯基结合形成巯基-NO加合物,使sGC完全激活.近年来开发了多种血红素依赖的sGC激活剂(如YC-1、BAY 41-2272等)和非血红素依赖的sGC激活剂(如BAY 58-2667等).BAY 58-2667是目前发现的第一个能保护无血红素sGC免受降解同时又能激活sGC的激活剂,有望成为治疗多种心血管疾病的新药物.【总页数】6页(P431-436)【作者】关文龙;窦豆;高远生【作者单位】北京大学医学部生理学与病理生理学系,100191;北京大学医学部生理学与病理生理学系,100191;北京大学医学部生理学与病理生理学系,100191【正文语种】中文【中图分类】R363【相关文献】1.新型可溶性鸟苷酸环化酶激动剂sGC003对内皮素诱导的心肌细胞肥大的作用[J], 刘可;颜玲娣;雍政;宫泽辉;苏瑞斌2.可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的研究进展 [J], 林春瑜;郑志兵;贾娴;李松3.二花脸猪卵巢卵泡发育过程中可溶性鸟苷酸环化酶和\r一氧化氮合酶活性变化及其定位 [J], 丁威;邢军;周燕芬;刘晨;魏全伟;石放雄4.可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的心血管保护作用研究进展 [J], 王喜梅;吴永健5.可溶性鸟苷酸环化酶激动剂治疗慢性心力衰竭临床应用进展 [J], 陆军;金杰妮;王慧;胡静静;俞晴;蔡兆斌因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
维利西呱在心力衰竭治疗中的研究进展
基金项目：国家自然科学基金（８２２７０２４３）通信作者：吴钢，Ｅ ｍａｉｌ：ｗｕｇａｎｇｍｄ＠１６３．ｃｏｍ维利西呱在心力衰竭治疗中的研究进展居昊 吴钢（武汉大学人民医院心内科，湖北武汉４３００６０）【摘要】全球现有６０００多万人罹患慢性心力衰竭，尽管针对这类患者的药物研究不断取得突破，但射血分数降低的心力衰竭患者的死亡和住院风险仍很高。
在心力衰竭发生过程中，ＮＯ ｓＧＣ ｃＧＭＰ通路活性降低是疾病进展的重要机制。
新型药物维利西呱直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，修复ＮＯ ｓＧＣ ｃＧＭＰ通路，从而保护心脏，改善心力衰竭患者的症状和预后。
现就维利西呱的机制及目前的应用现状做一综述。
【关键词】维利西呱；慢性心力衰竭；ＮＯ ｓＧＣ ｃＧＭＰ通路【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ ０８ ０１０ＶｅｒｉｃｉｇｕａｔｉｎＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅＪＵＨａｏ，ＷＵＧａｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ４３００６０，Ｈｕｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｍｏｒｅｔｈａｎ６０ｍｉｌｌｉｏｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｏｒｌｄｗｉｄｅａｒｅｓｕｒｆｅｒｒｅｄｆｒｏｍｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．Ａｌｔｈｏｕｇｈｄｒｕｇｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｐａｔｉｅｎｔｓｈａｓｍａｄｅａｍａｊｏｒｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ，ｔｈｅｒｉｓｋｏｆｄｅａｔｈａｎｄｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｄｕｃｅｄｅｊｅｃｔｉｏｎｆｒａｃｔｉｏｎｉｓｓｔｉｌｌｈｉｇｈ．Ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＮＯ ｓＧＣ ｃＧＭＰｐａｔｈｗａｙｄｅｃｒｅａｓｅｓ，ｗｈｉｃｈｄｏｅｓｄａｍａｇｅｔｏｔｈｅｈｅａｒｔａｎｄｂｌｏｏｄｖｅｓｓｅｌｓ．ＴｈｅｎｅｗｄｒｕｇｃａｌｌｅｄｖｅｒｉｃｉｇｕａｔｄｉｒｅｃｔｌｙｓｔｉｍｕｌａｔｅｓｓＧＣａｎｄｒｅｐａｉｒｓｔｈｅＮＯ ｓＧＣ ｃＧＭＰｐａｔｈｗａｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｔｈｅｈｅａｒｔａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｓｙｍｐｔｏｍｓａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．Ｎｏｗ，ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｃｕｒｒｅｎｔａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓｏｆｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｖｅｒｉｃｉｇｕａｔ；Ｃｈｒｏｎｉｃｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ；ＮＯ ｓＧＣ ｃＧＭＰｐａｔｈｗａｙ 心血管疾病目前仍是全球范围内损害人体健康的主要原因。
可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心血管病中的研究进展
可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心血管病中的研究进展张国贤1,彭 瑜2,张 钲2摘要 一氧化氮-鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷通路参与机体多种生理和组织作用,被认为和心血管疾病关联密切㊂可溶性鸟苷酸环化酶激动剂因具有良好的药动学㊁较高的安全性,被不断地研究并应用于临床㊂现将可溶性鸟苷酸环化酶激动剂的作用机制㊁药理㊁临床应用研究进展及药物安全性进行简述,以期为临床用药提供指导㊂关键词 心血管病;可溶性鸟苷酸环化酶激动剂;维利西呱;利奥西呱;环磷酸鸟苷;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2024.02.017 一氧化氮(nitric oxide ,NO )-可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase ,sGC )-环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate ,cGMP )通路在心血管功能调节中起着重要作用,包括抑制因心肌损伤而引起的炎症反应㊁细胞肥大和纤维化,促进血管舒张㊁改善冠状动脉血流,继而改善心室-动脉耦联㊁血管纤维化和心肌缺血再灌注损伤,从而产生多维保护效应[1-2]㊂sGC 激动剂通过其独特的作用机制和安全稳定的药理学特性引起广大研究人员关注㊂现就可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心血管病中的研究进展进行简要介绍㊂1 sGC 激动剂的作用机制及药理NO -sGC -cGMP 通路正常发挥作用至关重要㊂NO 是一种半衰期短的高挥发性分子,由内皮细胞产生,并作为第一信使发挥作用㊂当NO 扩散到底层的平滑肌细胞时会与其靶酶sGC 的血红素基团结合㊂sGC 是一种细胞内酶,其存在于血管平滑肌和血小板中,也存在于心肌细胞等其他类型的细胞中㊂sGC 是α1亚基和β1亚基组成的异源二聚体㊂β1亚基的前体Apo -sGC β1亚基与热休克蛋白90(heat shock proteins ,HSP90)结合,当细胞内翻译后成熟的含Fe 2+血红素插入Apo -sGC β1亚基后,HSP90脱落,sGC β1亚基和sGC α1亚基结合形成具有功能性sGC ㊂只有含Fe 2+血红素的功能性sGC 二聚体才能对NO 作出反应,催化鸟苷酸(GTP )转变为cGMP [3]㊂cGMP 作为细胞内重要的第二信使,最后激活蛋白激酶G (protein kinase G ,PKG )㊂cGMP 与cGMP 依赖的PKG ㊁磷酸二酯酶和cGMP 介导的离子通道等3种蛋白相互作用,在通路下游介导多种生理和组织保护作用[4-5],具体机制见图1㊂当体内存在的活性氧化物(reactive oxygen species ,ROS )过多时,sGC 血红素中的Fe 2+被氧化成Fe 3+,就不再被NO 激活,也更容易从sGC 中分离出来,最终造成功能障碍[6]㊂图1 sGC 的作用机制及sGC 激动剂的作用模式基金项目 甘肃省心血管病临床医学研究中心课题(No.18JR2FA005);兰州大学第一医院院内基金(No.ldyyyn2020-49)作者单位 1.兰州大学第一临床医学院(兰州730000);2.兰州大学第一医院(兰州730000)通讯作者 张钲,E -mail :****************引用信息 张国贤,彭瑜,张钲.可溶性鸟苷酸环化酶激动剂在心血管病中的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(2):302-306.sGC激动剂的作用机制独特且药理学特性稳定㊂sGC激动剂通过激动sGC发挥作用,其表现出双重作用模式:1)其与内源性NO产生协同作用,更重要的是可以独立于NO直接刺激天然形成的酶,使cGMP产生增加;2)sGC激动剂能够激活功能障碍的无血红素的sGC,使cGMP产生增加[7],作用模式见图1㊂利奥西呱(riociguat)是第一个被食品药品监督管理局(FDA)批准上市的口服sGC激动剂,但是其半衰期短,需每日3次给药,限制了其应用㊂维利西呱(vericiguat)在利奥西呱的基础上延长了半衰期,优化了药动学,成为了最新的口服sGC激动剂㊂当维利西呱与食物一起服用时,其绝对生物利用度为93%㊂维利西呱的蛋白质结合率(主要为血清白蛋白)约为98%,1h后血药浓度达到顶峰,在服药6d后达到稳定的血药浓度,在心力衰竭病人中的半衰期为30h[8]㊂维利西呱主要通过鸟苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶1A9(UGT1A9)㊁次要通过鸟苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶1A1(UGT1A1)进行葡萄糖醛酸化反应代谢,除此之外还通过细胞色素P450途径代谢(<5%)㊂在人体药物代谢研究中,健康志愿者服用被放射性元素14C标记的维利西呱后有53.1%由尿液排泄,45.2%由粪便排泄,清除量为1.6L/h[9]㊂在健康志愿者的Ⅰ期临床试验中,维利西呱联合阿司匹林㊁华法林㊁沙库巴曲缬沙坦等药物时,未观察到其药代动力学变化㊂但是10mg维利西呱与西地那非联用时志愿者的平均动脉压降低5.4mmHg,这可能与磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂(phosphodiesterase-5inhibitor,PDE-5i)抑制了cGMP增加有关[10]㊂因此,禁止口服sGC激动剂与PDE-5i联用[8,11]㊂2临床应用2.1sGC激动剂在心力衰竭中的研究及应用研究表明,sGC激动剂参与心力衰竭发生㊁发展最相关的病理生理机制是sGC损伤和由此导致的NO 生物利用度降低㊂恢复足够的NO-sGC-cGMP信号被认为是心力衰竭重要的治疗靶点㊂因此,在心力衰竭治疗中研究者对sGC激动剂的使用进行了不断的探索㊂SOCRATES-REDUCED试验(NCT01951625)是一项随机㊁双盲㊁安慰剂对照㊁剂量探索研究,其目的是确定sGC激动剂维利西呱治疗慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)恶化和射血分数降低心力衰竭(HFrEF)病人的最佳剂量和耐受性[12]㊂该试验共纳入456例HFrEF病人[条件为:纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ~Ⅳ级㊁射血分数<45%㊁需住院或门诊静脉注射利尿剂的病人],分为维利西呱组和安慰剂组㊂初步分析中,基线和12周后氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)几何平均数分别为:维利西呱组为2890pg/mL和1932pg/mL;安慰剂组为3955pg/mL 和2988pg/mL(几何平均数比率为0.885,90%CI0.73~ 1.08,P=0.15)㊂维利西呱亚组剂量分析表明,剂量越大,NT-proBNP水平下降越明显,存在剂量-反应关系(P<0.02)㊂且维利西呱10mg组的不良事件发生率更低㊂该试验结果表明虽然病人对维利西呱表现出良好的耐受性,但12周维利西呱治疗不能降低HFrEF病人的NT-proBNP㊂SOCRA TES-PRESERVED试验研究(NCT01951638)是一项随机㊁双盲㊁安慰剂对照试验,主要目的是评估sGC激动剂维利西呱对CHF伴射血分数保留心力衰竭(HFpEF)病人生活健康状况的影响[13]㊂该研究共纳入477例HFpEF病人(条件为:NYHAⅡ~Ⅳ级㊁射血分数>45%),分为维利西呱组和安慰剂组㊂健康状况采用堪萨斯城心肌病问卷(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire,KCCQ)和欧洲五维健康量表(EQ-5D)评估㊂治疗12周后,与安慰剂组相比,维利西呱10mg组的KCCQ得分取得了临床意义的改善(82.0%比59.0%,P=0.0052)㊂12周后维利西呱10mg组EQ-5D US指数为0.064ʃ0.167,安慰剂组为-0.009ʃ0.195(P=0.0461)㊂该试验结果表明高剂量维利西呱(10mg)与HFpEF病人的生活质量改善相关[13-14]㊂VICTORYIA研究(NCT02861534)是一项多中心㊁随机㊁双盲㊁安慰剂对照试验,目的是评估sGC激动剂维利西呱对基础治疗下心力衰竭病人的影响[15]㊂为使研究人群更具代表性,研究纳入5050例HFrEF病人(条件为:有心力衰竭症状㊁NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级㊁射血分数<45%㊁入组前6个月内有利尿剂治疗或心力衰竭住院史),随后1ʒ1随机分配到维利西呱组(10mg/d)和安慰剂组,10.8个月的中位随访时间后得到最终的试验结果:心血管死亡(CV)或首次因心力衰竭住院(主要终点)维利西呱组897例(35.5%),安慰剂组972例(38.5%);心血管疾病死亡㊁全因死亡和心力衰竭住院人数有降低的趋势,但差异无统计学意义㊂此外还发现维利西呱组症状性低血压发生率较高(9.1%比7.9%,P=0.12),晕厥发生率较高(4.0%比3.5%,P=0.30)[16-17]㊂VITALITY-HFpEF研究(NCT03547583)是一项多中心㊁随机㊁双盲㊁安慰剂对照试验,其目的是评价口服sGC激动剂维利西呱对HFpEF病人的影响㊂该试验共纳入789例HFpEF病人(条件为:NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级㊁射血分数>45%),随机分为维利西呱10mg/d㊁维利西呱15mg/d或安慰剂3组,治疗24周,主要结局评估KCCQ体能极限评分(physical limitation score,PLS)和6min步行距离(6-minute walking distance,6MWD)㊂基线和24周后KCCQ PLS得分为:维利西呱10mg/d组57.3分和69.0分,维利西呱15mg/d组60.0分和68.3分,安慰剂组59.0分和67.1分,组间比较差异无统计学意义㊂基线和24周后6MWD为:维利西呱10mg/d组292.1m和318.3m,维利西呱15mg/d组295.0m和311.8m,安慰剂组295.8m和311.4m,组间比较差异无统计学意义㊂症状性低血压㊁晕厥的病人比例在各组中分别为:维利西瓜10mg/d组4.2%㊁0.8%,维利西瓜15mg/d组6.4%㊁1.5%,安慰剂组3.4%㊁0.4%[18]㊂该研究表明sGC激动剂维利西呱治疗24周未能改善HFpEF病人的体能评分,但不良反应的占比低,维利西呱具有更好的安全性㊂心力衰竭的高发病率和高死亡率证明了寻找新的治疗药物的必要性,尤其VICTORYIA试验研究结果证明对有较高住院风险的HFrEF病人加用维利西呱治疗的有效性[1,17,19]㊂维利西呱已在2021年1月19日被正式批准用于治疗CHF[8]㊂而且在2022年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/美国心衰学会(HFSA)心力衰竭管理指南中10mg维利西呱被建议用于治疗C期HFrEF且出现心力衰竭恶化的病人, COR(2b)级,LOE(B-R)级[20]㊂2.2sGC激动剂在肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)中的研究及应用PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)是以肺血管进行性退化和重塑为特征的疾病,其特征是肺血管阻力增加导致后负荷增加㊁右心肥厚,最终导致右心衰竭㊂NO-sGC-cGMP信号通路及其产物被证明能有效降低肺血管阻力㊂Koress等[11]研究表明,sGC 激动剂的安全性㊁耐受性和疗效都与现有治疗PAH的口服药相似,是一种可单一治疗PAH的药物,同时也可与非静脉前列腺素联合治疗PAH㊂利奥西呱是第一个获得FDA批准的用于治疗PAH和CTEPH的sGC激动剂㊂对于CTEPH,虽然外科手术仍是其治疗的金标准,但是对于那些因并发症和其他原因不能行外科手术的CTEPH病人,利奥西呱能以剂量依赖的方式显著改善病人肺血流动力学并增加心排血量[21]㊂在使用利奥西呱治疗的同时也会降低全身血压,因此已经低血压的PAH或CTEPH病人不建议使用sGC激动剂㊂2.3sGC激动剂在高血压中的研究及应用细胞内cGMP的增加会显著松弛平滑肌细胞,有利于发挥心血管系统内的自分泌/旁分泌作用,抵消高血压病人的心血管重构过程㊂sGC激动剂通过其独特作用机制主动增加cGMP,从而舒张血管,降低血压[22]㊂在动物实验中,对比安慰剂,维利西呱能够改善肾性高血压犬的主动脉波反射参数,降低主动脉压力[23]㊂有研究表明在动物模型中sGC激动剂能中度降低血压[24]㊂在心力衰竭合并高血压病人中,sGC激动剂联合血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitors,ARNi)能主动舒张血管,降低血管压力,可能适用于难治性高血压和心力衰竭合并高血压病人,在未来需要更多的试验测试和证明[25]㊂2.4sGC激动剂在肾功能损伤中的研究及应用既往研究表明cGMP缺乏与慢性肾脏病(chronickidney disease,CKD)的发病机制有关,sGC激动剂能催化cGMP的形成,被证明减少了肾血管等组织重塑并对肾功能恢复有益[26]㊂在动物实验中,与未治疗的对照组试验动物相比,急性肾小球肾炎大鼠使用sGC激动剂后可显著降低尿蛋白和收缩压,从而减轻肾功能不全[24]㊂其原因可能是sGC激动剂提高了系膜细胞的cGMP水平,减少了系膜细胞的增殖和基质的生成㊂在VICTORIA临床试验中纳入了轻度和中度肾功能不全病人,基线估算的肾小球滤过率(eGFR)水平并未影响病人从维利西呱治疗中的获益(降低HFrEF病人的心血管原因死亡率和心力衰竭再住院率)㊂这表明相较于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻滞剂对肾脏功能的损害,sGC激动剂或许能够更好地治疗心力衰竭合并严重肾功能不全的病人[27]㊂这种新药有可能为那些使用目前指南推荐的治疗方案无效并因此面临快速进展为终末期肾病的病人提供更好的替代方案㊂但需要更多的临床试验来证实这些临床前的发现并将其推广到临床㊂2.5sGC激动剂在老年血管纤维性疾病中的研究及应用衰老伴随着氧化应激增加和晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)的积累,是纤维化的主要危险因素㊂纤维化也是动脉粥样硬化血管重塑的关键特征之一㊂在动物实验时,机体AGEs 增加减少了NO的产生,从而影响了NO-sGC-cGMP 信号通路,使cGMP减少,导致大鼠的成纤维细胞增生,这表示NO-sGC-cGMP信号通路与炎症依赖性纤维化之间存在关系㊂此外,sGC激动剂在实验中还表现出能不同程度地减轻肾小球硬化㊁肾脏和心脏的间质纤维化㊁肝脏纤维化和皮肤纤维化[27-29]㊂这些特性使得sGC激动剂有望成为治疗纤维化疾病的一种选择,尤其是在老年人群中㊂然而这些都需要未来在更多的人体临床研究中不断探索加以证明㊂3安全性在一项产前和产后的研究中,大鼠在妊娠至哺乳期间口服维利西呱会导致母体毒性,使幼崽体质量增加减少[8]㊂根据动物繁殖研究的数据推测,孕妇服用维利西呱可能会对胎儿造成伤害,因此,不建议妊娠妇女使用维利西呱[8]㊂在心力衰竭病人中,与多种药物联合使用时,维利西呱表现出良好的耐受性和安全性[19],仅与PDE-5i联用有降低平均动脉压的不良反应[11]㊂4小结全球大约有2600万人受心力衰竭的影响,在经过初步的诊断和治疗后,心力衰竭病人的病情仍有可能出现进行性恶化,导致住院要求和治疗费用的增加,进而使其生活质量大大下降㊂因此,不断恶化的心力衰竭需要新的治疗策略以及更大限度地优化现有的指导指南[30]㊂心力衰竭治疗传统方案为 金三角 ,即RAAS阻滞剂+β受体阻滞剂+利尿剂㊂随着近年来研究的不断深入,ARNi成为RASS抑制剂中最新且最受欢迎的药物,和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)类药物共同构成心力衰竭治疗的 新四联 ㊂维利西呱作为新型的口服sGC激动剂有着良好的药动学特征,且药物相互作用小㊁安全性高,对高危重度心力衰竭病人的疗效显著,在未来可能与ARNi+β受体阻滞剂+利尿剂+SGLT-2i形成新的心力衰竭治疗联合方案,给更多的重度心力衰竭病人带来希望㊂除此之外,sGC激动剂的适应证也在不断的探索中,例如系统性硬化和恶性高血压等疾病,期待未来sGC激动剂能够适用于更多的疾病,为更多的病人带来益处㊂参考文献:[1]AIMO A,CASTIGLIONE V,VERGARO G,et al.The place ofvericiguat in the landscape of treatment for heart failure withreduced ejection fraction[J].Heart Failure 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stimulators[J].Handbook of ExperimentalPharmacology,2009(191):277-308.[8]VERQUVOTM(vericiguat)tablets,for oral use Initial U.S.Approval:2021[EB/OL].[2022-08-20].https:///product/usa/pi_circulars/v/verquvo/verquvo_pi.pdf.[9]BOETTCHER M,GERISCH M,LOBMEYER M,et al.Metabolismand pharmacokinetic drug-drug interaction profile of vericiguat,asoluble guanylate cyclase stimulator:results from preclinical andphaseⅠhealthy volunteer studies[J].Clinical Pharmacokinetics,2020,59(11):1407-1418.[10]HULOT J S,TROCHU J N,DONAL E,et al.Vericiguat for thetreatment of heart failure:mechanism of action and pharmacologicalproperties compared with other emerging therapeutic options[J].Expert Opinion on Pharmacotherapy,2021,22(14):1847-1855. 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NO-sGC-cGMP信号通路通过cGK调控PAI-2基因表达
［关键词］ 纤溶酶原激活物抑制剂 ２；ｃＧＭＰ依赖性蛋白激酶；ＮＯｓＧＣｃＧＭＰ信号通路；ＢＡＹ４１２２７２
［中图分类号］ Ｒ３１９；Ｒ３６３２ ［文献标志码］ Ａ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００４７１８．２０１９．０６．００１
ＮＯｓＧＣｃＧＭＰ ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｒｅｇｕｌａｔｅｓＰＡＩ２ ｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｃＧＫ
［收稿日期］２０１８０５项资助项目 （Ｎｏ．２０１７ＺＸ０９３０４０２６）；国家自然科学基金资助项目 （Ｎｏ． ８１５７１３８４）；北京市自然科学基金资助项目（Ｎｏ．７１７２１９３） △通讯作者 Ｔｅｌ：０１０５８１１５０８３；Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏｆｅｉ３９６５＠ｂｊｈｍｏｈ．ｃｎ
韩敬丽１， 邹丽辉２， 金军华２， 李文卿２， 李 英２， 肖 飞１△
（１北京大学第五临床医学院，２北京医院卫生部北京老年医学中心老年医学重点实验室，北京 １００７３０）
［摘 要］ 目的：体外分析环磷酸鸟苷是否（ｃＧＭＰ）通过 ｃＧＭＰ依赖性蛋白激酶（ｃＧＫ）调控人纤溶酶原激活
物抑制剂 ２（ＰＡＩ２）基因启动子活性，阐明 ＰＡＩ２基因表达的分子调控机制。方法：构建 ｃＧＫ的真核过表达载体及
ＨＡＮＪｉｎｇｌｉ１，ＺＯＵＬｉｈｕｉ２，ＪＩＮＪｕｎｈｕａ２，ＬＩＷｅｎｑｉｎｇ２，ＬＩＹｉｎｇ２，ＸＩＡＯＦｅｉ２
（１ＴｈｅＦｉｆｔｈＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ，ＢｅｉｊｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ，ＢｅｉｊｉｎｇＨｏｓｐｉ ｔａｌｏｆｔｈｅＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００７３０，Ｃｈｉｎａ．Ｅｍａｉｌ：ｘｉａｏｆｅｉ３９６５＠ｂｊｈｍｏｈ．ｃｎ） ［ＡＢＳＴＲＡＣＴ］ ＡＩＭ：Ｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｏｆｈｕｍａｎｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒ２（ＰＡＩ２）ｇｅｎｅ ａｎｄｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＰＡＩ２ｇｅｎｅｐｒｏｍｏｔｅｒｒｅｇｕｌａｔｅｄｂｙｃｙｃｌｉｃｇｕａｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｃＧＭＰ）ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ （ｃＧＫ）ｉｎｖｉｔｒｏ．ＭＥＴＨＯＤＳ：ＴｈｅｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｖｅｃｔｏｒｏｆｃＧＫ，ｃＧＫｓｉＲＮＡｋｎｏｃｋｄｏｗｎｓｙｓｔｅｍｓａｎｄｄｕａｌｌｕｃｉｆｅｒ ａｓｅｒｅｐｏｒｔｅｒｖｅｃｔｏｒｏｆＰＡＩ２ｇｅｎｅｐｒｏｍｏｔｅｒｗｅｒｅｔｒａｎｓｉｅｎｔｌｙｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄｉｎｔｏｈｕｍａｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｃｅｌｌｓ （ＨＰＡＳＭＣｓ）．ＴｈｅｍＲＮＡｌｅｖｅｌｓｏｆｂｏｔｈＰＡＩ２ａｎｄｃＧＫｅｎｃｏｄｉｎｇｇｅｎｅＰＫＧ１ｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｒｅａｌｔｉｍｅＰＣＲｂｅｆｏｒｅａｎｄ ａｆｔｅｒｓｏｌｕｂｌｅｇｕａｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅ（ｓＧＣ）ｓｐｅｃｉｆｉｃｓｔｉｍｕｌａｔｏｒＢＡＹ４１２２７２ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＲＥＳＵＬＴＳ：ＴｈｅＰＫＧ１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｔ ｍＲＮＡａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｌｅｖｅｌｓｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄｆｏｌｌｏｗｉｎｇｃＧＫｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｄｕｃｅｄａｆｔｅｒ ｃＧＫｓｉＲＮＡｔｒｅａｔｍｅｎｔ（Ｐ＜００１）．ＴｈｅｍＲＮＡｌｅｖｅｌｓｏｆＰＫＧ１ａｎｄＰＡＩ２ｗｅｒｅｒｅｍａｒｋａｂｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄａｆｔｅｒＢＡＹ４１２２７２ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｗｈｉｌｅｔｈｅｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｗａｓｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄｂｙｃＧＫｓｉＲＮＡ（Ｐ＜００１）．Ｄｕａｌｌｕｃｉｆｅｒａｓｅｒｅｐｏｒｔｅｒａｓｓａｙｒｅｓｕｌｔｓｄｅｍ ｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＰＡＩ２ｇｅｎｅｐｒｏｍｏｔｅｒｗａｓｄｒａｍａｔｉｃａｌｌｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｈｅｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃＧＫ ｉｎ ＨＰＡＳＭＣｓ，ｗｈｉｌｅｉｔｓａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｃＧＫｋｎｏｃｋｄｏｗｎｇｒｏｕｐｓｈｏｗｅｄｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＰＡＩ２ＰｒｏｍＭ１ｇｒｏｕｐａｎｄＰＡＩ２ＰｒｏｍＭ２ｇｒｏｕｐｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄａｆｔｅｒＢＡＹ４１２２７２ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，
可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂治疗心力衰竭的疗效和安全性的Meta分析
可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂治疗心力衰竭的疗效和安全性的Meta分析武锋超;蓝庆肃;马兰虎;韩俊先;王娇;吴波;姚亚丽【期刊名称】《中国循证心血管医学杂志》【年(卷),期】2022(14)11【摘要】目的系统评价可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂治疗心力衰竭(HF)的有效性和安全性。
方法系统检索Cochrane图书馆、Web of Science、PubMed、EMbase数据库,检索时限均为建库起至2021年3月31日,检索了sGC刺激剂对比安慰剂治疗HF随机对照试验(RCT)的数据,收集心血管死亡率、全因死亡率、HF 住院率、HF住院或心血管死亡率复合事件和安全性的数据进行分析。
采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价,使用Review Manager 5.4.1软件进行Meta分析。
结果共纳入6项RCT,共计7154例患者(分为试验组和对照组)。
Meta分析结果显示:与安慰剂相比,使用sGC刺激剂可显著减少HF的住院率(RR=0.91,95%CI:0.86~0.96,P=0.0005)、HF住院或心血管死亡率复合事件(RR=0.91,95%CI:0.85~0.98,P=0.01),但sGC刺激剂对心血管死亡率(RR=0.96;95%CI:0.81~1.14,P=0.65)及全因死亡率(RR=0.98,95%CI:0.88~1.09,P=0.78)无影响;并且不能改善KCCQ(MD=5.42,95%CI:-0.60~11.44,P=0.08)、6分钟步行距离(MD=2.34,95%CI:-9.73~14.40,P=0.70)、左室收缩末容积(LVESV)(MD=-2.81,95%CI:-6.55~0.92,P=0.14),但可改善左室舒张末容积(LVEDV)(MD=-3.82,95%CI:-5.87~-1.76,P=0.0003)。
安全性方面,与对照组相比,sGC刺激剂对不良反应发生风险(RR=0.99,95%CI:0.97~1.02,P=0.65)及严重不良反应(RR=0.95,95%CI:0.88~1.02,P=0.13)、症状性低血压(RR=1.17,95%CI:0.99~1.39,P=0.07)、晕厥(RR=1.18,95%CI:0.90~1.54,P=0.23)和急性肾损伤(RR=1.06,95%CI:0.84~1.33,P=0.62)等方面无明显影响。
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产品说明书
化学性质
产品名: Cas No.: 分子量: 分子式:
BAY 41-8543 256498-66-5 420.4 C21H21FN8O
产品名: BAY 41-8543 修订日期: 6/30/2016
化学名: SMILES: 溶解性: 储存条件: 一般建议:
运输条件:
2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-(4morpholinyl)-4,6-pyrimidinediamine
FC(C=CC=C1)=C1CN2N=C(C3=NC(N)=C(N4CCOCC4)C(N)=N3)C5=C2N =CC=C5
Soluble in DMSO
Store at -20°C
For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be stored below -20°C for several months.
Evaluation sample solution : ship with blue ice All other available size: ship with RT , or blue ice upon request
生物活性
靶点 :
Others
信号通路:
Guanylate Cyclase
产品描述:
second messenger cyclic GMP (cGMP). In vitro: Previous study found that BAY 41-8543 could concentration-dependently stimulate the recombinant sGC up to 92-fold. Moreover, BAY 41-8543 and NO had synergistic effects over a wide range of concentrations. Similar results were shown that BAY 41-8543 stimulated the sGC directly and further made the enzyme more sensitive to its endogenous activator NO. In addition, BAY 41-8543 was found to be a potent relaxing agent of aortas, saphenous arteries, coronary arteries and veins with IC50-values in the nm range [1]. In vivo: In anaesthetized dogs, i.v. injections of BAY 41-8543 could cause a dose-dependent decrease in blood pressure and cardiac oxygen consumption as well as an increase in coronary blood flow and heart rate. In anaesthetized normotensive rats, BAY 41-8543 produced a dose-dependent and long-lasting blood pressure lowering effect. Moreover, a dose-dependent and long-lasting decrease in blood pressure was also observed in conscious spontaneously hypertensive rats with a threshold dose of 0.1 mg/kg p.o. [2]. Clinical trial: So far, no clinical study has been conducted.
IC50: 0.09 μM human platelets BAY 41-8543 is a soluble guanylate cyclase (sGC) stimulator. Soluble guanylate cyclase (sGC) has been identified as the primary cellu(NO). NO can bind and activate a heme group in sGC, initiating the conversion of GTP to the
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