中国药科大学药物化学专业药物化学最全整理

药物研发的四个阶段：1.靶点的识别和选择；2.靶标的优化；3.先导化合物的发现；4. 先导化合物的优化。 药物化学的根本任务：设计和发现新药。新药设计的目的：是为了寻找具有高效/低毒 的新化学实体。 药物设计方法学经历了两个阶段：1.经典的药物设计方法阶段；2.使药物设计发展到分 子水平阶段。 先导化合物：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。 先导化合物的来源：1.天然产物（植物来源、微生物来源、动物来源、海洋生物来源） ； 2.通过分子生物学途径发现；3.通过随机机遇发现；4.从药物代谢产物中发现；5.从临床 药物的副作用或老药新用中发现；6.从药物合成的中间体中发现；7.通过计算机辅助药 物筛选寻找 8.通过组合化学获得 药物设计的方法：1.以受体为靶点：可以分别的设计受体的激动剂和阻断剂；2.以酶为 靶点，设计酶抑制剂；3.以离子通道为靶点：分别设计钠离子、钾离子、钙离子的开放 剂和拮抗剂。 先导化合物的优化：由于先导化合物存在着某种缺陷，如活性不高，化学结构不稳定， 毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等，需要对其进行化学修饰，进一步优 化使其发展为理想的药物。 先导化合物的优化方法：1.传统的化学方法；2.现代方法：CADD 和 3D-QSAR 工体 类药五规则：是指一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收。1.相 对分子量小于 500；2.脂水分配系数 ClogP 小于 5；3.氢键的供体小于 5；4.氢键的受体 小于 10； 5.杂原子数目小于 5 传统药化方法： 1.烷基链成环的结构改造：a.同系物：采用烃链的同系化原理，通过对同系物增加或减 少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导化合物；b.环结构的变换： （i.环的分裂变 换：对于结构复杂、环系较多的先导化合物进行优化时，往往是分析药效团，逐步进行 结构简化。方法是将环状分子开环或将链状化合物变成环状物。如：将先导化合物的不 同环系分别剖裂。如，对镇痛吗啡进行优化时，将其五个环系逐步剖裂，分别得到一系 列四环、 三环、 二环、 单环等结构简化的合成镇痛药。 这种结构逐渐简化的过程称为 “分 子脱衣舞” ；ii.开环和闭环：这种修饰方法是依据分子的相似性，设计闭环和开环的类似 物。 遵照两个原则： @可以考虑开环化合物在体内代谢时可以环化， 形成原来的化合物， ， 实际上把开环化合物视为原药的前体化合物。反之也是相同的原理；@开环和闭环与代 谢无关，但在结构中有相似的构象、相同的药效团。例如，对开环，中枢降压药可乐定 含咪唑环，打开咪唑环的开环衍生物与可乐定有相似的药理作用；对闭环，非甾体抗炎 药酮洛酚是芳基丙酸类化合物，设想在侧链甲基和苯环邻位之间用两碳环合，形成五元 环苯甲酰二氢茚羧酸，该结构与酮洛酚有相似的构象，有很强的抗炎镇痛作用。 ）c.插烯 原理：对烷基作局部构造的一种方法，通过减少双键或引入双键。往往可以得到活性相 似的结构；d.官能团的变化：对相似结构的化合物，改变功能基团的位置和方向，或者 改变先导化合物某个取代基的电性，也是优化先导化合物的一个手段。 2.生物电子等排：生物电子等排体 是指一些原子或者基团因外围电子数目相同或排列 相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。广义的 电子等排体的概念不局限于经典的电子等排体，分子中没有相同的原子数、价电子数， 只要有相似的性质，相互替代时可产生相似的活性甚至拮抗的活性，都成为生物电子等 排体。可以分为：经典~和非经典~。 非经典的生物电子等排体范围较广：1.能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体； 2.疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。
生物电子等排体可达到的目的： 1.用生物电子等排体替代时， 得到相似的药理活性； 2. 用 生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用；3. 用生物电子等排体替代时，毒性可 能会比原药降低；4. 用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。 生物电子等排体的主要方法：1.经典的生物电子等排体；2.环等当体：一些不同的芳香 环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体；3.环与非环等 排体；4.极性效果相似的基团；5.官能团的反转：如哌昔啶酯基反转为阿法罗定：i.他们 都是酯，因此疏水性相似；ii.如原来的羧酸和醇的结构差异性不大，则这两种酯的电性 效应和空间效应相似；iii.它们间互换产生相似的药理性质。 前药：是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶的作用，释放出活性物质 而产生药理作用的化合物。 原药：在体内起作用的药物。 前药设计的目的：1.提高药物的选择性；2.增加药物的化学稳定性；3.延长药物的作用 时间；4.改善药物的吸收，提高生物利用度；5.改善药物的溶解性；6.降低药物的毒副 作用；7.消除药物不适宜的性质，使病人容易接受。 前药修饰的方法：1.形成酯基的前药修饰，含有醇基，酚羟基，或羧基的药物；2.形成 酰胺的前药修饰，氨基和羧基类的化合物；3.形成亚胺、缩醛（酮）等前药修饰，结构 中含有氨基或酮基的药物可以形成亚胺， 酮基可以生成 Schiff’s 碱， 肟， 缩酮或缩醛等。 软药： 是一类本身具有治疗作用的药物， 在体内作用后， 经预料的和可控制的代谢作用， 转变为无活性和无毒性的化合物。 软药的设计目的：1.可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；2.可以避免体内产 生活性的代谢产物；3. 减少药物的相互作用；4.可以使药代动力学问题得到简化。 硬药：是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经 过多步氧化或其它反应而失活的药物，由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体 内消除。 孪药：是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，组合成的新分子，在 体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性，或产生新的药理活性，或者提 高作用的选择性。 常常应用拼合原理进行孪药的设计， 孪药实际上也是一种特殊的前药。 设计孪药的方法：1.将两个作用类型相同的药物，或者同一个药物的两个分子，拼合在 一起，产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质。2.可以选自不同作 用类型，将两种不同的药理作用的药物拼合在一起，产生新的联合作用。 设计孪药的方式：1.是和前药相同的方法，使孪药进入体内后分解为两个原药；2.是在 体内不裂解的方源自文库。 药物从给药到产生药效的过程：给药剂量---药剂相（剂型崩解，药物溶出）---（可被吸 收的药物的药物利用度）---药代动力相（ADME）---（可产生作用的药物的生物利用度） ---药效相（在靶组组中药物与受体的相互作用）---效应。 理想的药物：应该具有安全性、有效性、可控性。 构效关系：药物的结构和活性的关系。 影响药物活性的主要因素（根据药物在体内的作用方式分类） ：1.结构非特异性药物： 药物的药理作用和化学结构类型关系不大，主要受药物各种理化性质的影响；2.结构特 异性药物：药物的作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间相互 关系排列。 药效团：是指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水性，电性和立体性质， 具有相似构想的结构。 药物的理化性质对活性的影响 ：1.溶解度和分配系数对药效团的影响；2.酸碱性和解离 度对药效的影响。 药物和受体间的相互作用对药效的影响：1.药物与受体的相互键合作用对药效的影响；
抑菌活性有较大的影响，多数磺胺药没有取代基，如有取代基者，必须在体内易被酶分 解或还原为游离的氨基才有效。3. 磺酰胺基的 N 原子上单取代可使抑菌作用增强，而 以杂环取代时抑菌作用明显增强，而 N, N-双取代化合物一般活性丧失。4. 苯环被其它 芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。5. 磺胺类药物的抗菌活性 和解离常数 Pka 值有密切关系，当 Pka 值为 6~7.4 时抗菌作用最强。 磺胺类药物作用机理（Wood-Field 抗代谢学说） ：磺胺类药物的抑菌作用是由于其能与 细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对 PABA 的利用，阻断细菌四氢叶酸的合成，从而干扰细菌的正常生长所致。在二氢叶酸的生物 合成中，磺胺类药物可以占据二氢叶酸结构中的 PABA 位置，生成无功能的伪叶酸，妨 碍二氢叶酸的生物合成，致使细菌的生长、繁殖受到阻碍。磺胺类药物和 PABA 的分子 大小极为相似，两者的长度及宽度几乎相等；另经分子轨道方法计算，两者的表观电荷 分布也极为相似。 （磺胺类药物分子大小和电荷分布于细菌的生长所必须的 PABA 极为相 似，与 PABA 竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪叶酸） 抗菌增效剂：是指抗菌药物和其他药物配伍使用时，所产生的治疗作用大于两个药物分 别给药的作用总和。 磺胺类药物的抗菌增效剂的作用机理：甲氧苄啶是二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂， 可以组织二氢叶酸还原为四氢叶酸。当磺胺类药物和甲氧苄啶联用时，同时抑制二氢叶 酸合成酶和二氢叶酸还原酶，造成协同的抗菌效应，使细菌体内的叶酸代谢受到双重阻 断，抗菌作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物具有杀菌作用。 抗真菌药分类：1.抗生素（a.非多烯类抗生素；b.多烯类抗生素:两性霉素B，机理：作用 与真菌膜上的麦角甾醇的药物;2.合成类抗真菌药） ；2.合成抗真菌药物（a. 唑类：克霉 唑，机理：抑制真菌细胞中麦角甾醇的生物合成。 ；b.非唑类：特比萘芬，机理：角鲨 烯环氧化酶抑制剂） 异烟肼肝毒性的原因：在使用异烟肼治疗中，异烟肼水解代谢生成乙酰肼，乙酰肼的存 在始终与肝毒性相伴。乙酰肼被 CYP450 酶氧化生成 N-羧基乙酰肼中间体，它可以衍生 出酰基自由基或酰基阳离子，二者均可以导致肝蛋白的酰化，引起肝坏死。 1 .A环是抗菌作用必需的基本结构，变化较小；其中 3 位 喹诺酮类化合物的构效关系：○ COOH和 4 位C=O是抗菌活性不可缺少的部分。而B环可作较大改变，可以是苯环、吡啶 2 .1 位取代基对抗菌活性的影响较大。若为脂肪烃基，以乙基或与乙基 环和嘧啶环等。○ 体积相近的取代基 （如氟乙基） 取代活性较好； 若为脂环烃基， 以环丙基取代活性最好； 3 2 位引入取代基，其活性减弱或消 若为芳烃基，以 2,4-二氟苯基和 4-羟基苯基为佳。○ 失；2 位为氮原子时(如西诺沙星)，药代动力学性能有改善，但其体外活性低于相应的 4 5 位取代基中以氨基为最好，可提高吸收或组织分布，其它基团 药物(如奥索利酸)。○ 5 6 位引入氟原子，可使活性显著增强，原因是 6 位氟原子的引入可 取代则活性下降。○ 6 7 位引入五 使药物增加对DNA旋转酶的结合力，而且对细菌细胞壁的穿透性也增加。○ 7 元或六元杂环，抗菌活性明显增强，以哌嗪基为最好。○8 位以氟原子取代为最佳，可 以增加口服吸收，体内活性增强。 抗病毒药物分类及作用机制： 1.抗非逆转录病毒药物 （a. 抑制病毒复制初始时期 （吸附、 穿入）的药物: 盐酸金刚烷胺；b. 干扰病毒核酸复制的药物：核苷类：碘苷、糖苷类： 阿昔洛韦、非核苷类：利巴韦林；c.影响核糖体翻译的药物: 美替沙腙，影响核糖体翻 译的药物阻断了在细胞核糖体上将 mNNA 的遗传信息翻译到蛋白质合成中去，从而减 少了病毒蛋白质的合成。 ）2. 抗逆转录病毒药物（a. 抗逆转录病毒药物：核苷类：齐多 夫定；非核苷类：奈韦拉平；b. HIV 蛋白酶抑制剂：沙喹那韦； ） 为什么青霉素 G 的钠盐或钾盐必须做成粉针剂使用：因为青霉素 G 对碱不稳定，在碱 性条件下， β-内酰胺环发生开环而失活。 为什么青霉素 G 不能口服，而青霉素 V 可以口服：胃酸的酸性很强，可导致侧链酰胺
2.药物结构中的各官能团对药效的影响；3.药物分子的电荷分布对药效的影响；4.药物 的立体因素对药效的影响（a.药物分子中基团间的距离对药效的影响；b.几何异构体对 药效的影响；c.对映异构体对活性的影响） 光学异构体间活性差异的类型：1.药物的药理作用仅由一个对映体产生或主要归于一个 对映体；2.两个对映体具有性质上完全相反的药理作用；3.对映体之一有毒或者具有严 重的副作用；4.一种药理作用具有高度的立体选择性，另一些作用的立体选择性很低或 无立体选择性；5.两个对映体的药理作用不同，但合并药有利。 抗心律失常药的分类及作用机理：1.钠离子阻滞剂（IA.适度钠离子阻滞剂，奎尼丁 降 低去极化的最大速率，延长动作电位时程；IB.轻度钠离子阻滞剂，美西律 降低去极化 最大通量，缩短动作电位时程；IC.明显钠离子阻滞剂，氟卡尼 降低去极化最大速率， 对动作电位时程无影响） 。2.beta 受体阻断剂（普萘洛尔） ，抑制交感神经的活性；3.钾 离子通道阻断剂（胺碘酮） ，抑制钾离子外流，延长心肌动脉电位时程；4.钙离子通道 阻滞剂（维拉帕米） ，抑制钙离子缓慢内流。 抗心律失常药的作用机理：主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变 心肌细胞的电生理特征。主要途径：1.降低自律性：药物抑制快反应细胞 4 相钠离子内 流或抑制慢反应细胞 4 相钙离子内流就能降低其自律性。药物促使钾离子外流，增大最 大舒张电位，使其较远离阈电位，也降低自律性。2.减少后除极与触发活动：早后除极 的发生与钙离子内流增多有关，因此钙离子拮抗药物对之有效。迟后除极所致的触发活 动与细胞内钙离子过多或短暂的钠离子内流有关。因此，钙离子拮抗剂药物和钠离子通 道阻滞剂对之有效。3.改变膜反应性而改变传导性：增强膜反应性改善传导或减弱膜反 应性而减弱传导都能取消折返激动。前者因改善传导而取消单向阻滞，因而可停止折返 激动，某些促钾离子外流，加大最大舒张电位的药物由此作用；后者因减慢传导而使单 向传导阻滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激动，某些抑制钠离子内流的药物有此 作用。4.改变有效不应期及动作电位时程而减少折返。 血脂调节药物的分类（根据药物的作用效果） ：1.主要降低胆固醇和低密度脂蛋白的药 物：a.胆汁酸结合树脂；b.羟甲戊二酰辅酶 A（HMG-CoA） 。2.主要降低甘油三酯和极低 密度脂蛋白的药物：a.苯氧乙酸酯类；b.烟酸类。 他汀类药物的作用机制：他汀类药物对 HMG-CoA 还原酶具有高度亲和力，可竞争性抑 制 HMG-CoA 的活性，从而阻断 HMG-CoA 向甲羟戊酸的转化，使肝脏合成的胆固醇明显 减少。 甾体激素药物的分类：1.性激素（a.雌激素：雌二醇；b.雄激素：睾丸素；c.孕激素：黄 体酮） ；2.肾上腺皮质激素（a.糖皮质激素：可的松；b.盐皮质激素：醛固酮） ：1.甾体激素通过血流带至靶细胞，进入细胞内，一部分与胞浆结合内的受体结合，形 成激素-受体复合物；另一部分进入细胞核内，与核内的受体结合成复合物。胞浆中的 受体-激素复合物也会进入细胞核。2.在细胞核内，激素-受体复合物与 DNA 上特定的核 苷酸序列作用，促进 mRNA 合成，进一步诱导特异蛋白的合成，进而促进一定的代谢活 动，调整生理反应，产生各种甾体激素的特殊效应。 降血糖药物的类型：1.胰岛素及其类似物；2.胰岛素分泌促进剂（a.磺酰脲类降糖药： 格列吡嗪；b.非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈） ；3.胰岛素增敏剂（a.双胍类降糖药：苯乙 双胍；b.噻唑烷二酮类降糖药：马来酸罗格列酮） ；4.alpha-葡萄糖苷酶抑制剂。 骨质疏松药物的类型：1.激素及相关药：降钙素；2.双膦酸类药物：阿仑膦酸钠。 代谢拮抗：是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使之与基本 代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用， 或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分 子，导致致死合成。 磺胺类药物的构效关系：1. 对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环上的氨基与 磺酰胺基必须处于对位，而邻位或间位异构体无抑菌活性。2. 芳伯氨基上的取代基对