新型口服抗凝药(NOAC)的注意事项
新型口服抗凝药(NOAC)的注意事项
北京积水潭医院 药学部
抗凝药物发展历程
发霉的三叶草中的抗凝物 4-羟香豆素首次临床应
质(K.P. Link)
用(O. Meyer)
新型口服抗凝药关键III期试验： • 达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康研究所 • 阿哌沙班：杜克临床研究所 • 利伐沙班：杜克临床研究所
华法林机制阐明 (J. Suttie)
用法用量注意事项
• 阿哌沙班：如果患者不能吞下整片药品，可以把本品压碎后混悬于水、 5%葡萄糖溶液、苹果汁中，或与苹果酱混合后口服；如果患者放置了鼻 饲胃管，可以把本品压碎后混悬于60ml的水、5%葡萄糖溶液中，通过鼻 饲胃管给药
– 压碎的阿哌沙班在水、5%葡萄糖溶液、苹果汁和苹果酱中在4小时内稳定
• 达比加群酯：存在以下风险因素的患者，可考虑给予110mg Bid
– 年龄≥75岁；Ccr30-50ml/min；联合强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂；联 用抗血小板药物；曾发生胃肠道出血
• 达比加群酯：80岁以上患者剂量为110mg Bid
用法用量注意事项
• 利伐沙班：15mg、20mg片剂应当与食物同服 • 利伐沙班：对于不能整片吞服的患者，可将本品压碎与苹果酱混合后口服。其中在给予
利伐沙班 不需调量 不使用 不使用
阿哌沙班 不需调量 谨慎使用 不使用
• 达比加群酯：临床试验排除了肝酶增高>2ULN的患者，故不推荐该类人群使 用
• 利伐沙班：禁用于Child–Pugh 评分B和C级的肝硬化患者 • 阿哌沙班：不推荐重度肝损害的患者使用阿哌沙班
抗栓治疗的中断和桥接
• 正在接受抗栓治疗的房颤患者如果发生出血，或拟行外科手术或介入操作前后， 可能需要暂时中断抗栓治疗
如何使用新型口服抗凝药
如何使用新型口服抗凝药？梁岩：医脉通2015-09-23发表评论分享9月18日至20日，2015年中国高血压年会暨第17届国际高血压及相关疾病学术研讨会在北京国际会议中心顺利召开。
会上，来自国家心血管病中心、中国医学科学院及阜外医院的梁岩教授做了题为“如何使用新型口服抗凝药”的精彩报告，医脉通对梁教授的报告进行了整理，与大家分享。
2013年EHRA指南背景及目的2013年EHRA颁布非瓣膜性房颤患者使用新型口服抗凝药（NOAC）指南时，已有研究发现NOAC可作为VKA代替药物用于非瓣膜性房颤患者的血栓栓塞预防。
各生产企业对自己的产品进行的产品介绍、患者卡片及信息广告等存在很多不同之处，这造成了NOAC 应用的混乱。
作为研究和产品介绍的补充，2013年EHRA指南致力于制定统一的使用方法以指导医生合理使用NOAC，并对15种临床情况提出了可行性建议，该指南内容分为3部分，包括治疗前特殊评估、治疗中注意事项及特殊情况的处理。
2015年8月，NOAC应用指南进行了更新，主要是对非瓣膜性房颤患者使用NOAC 时的适应症/禁忌症进行了更新。
新指南明确提出，所有机械瓣均不适用于NOAC，中重度二尖瓣狭窄（以风湿性心脏病为主）也不建议使用NOAC，而应选择华法林；轻中度瓣膜疾病可用NOAC，严重主动脉瓣狭窄也可用NOAC，但资料有限，而国外多数主动脉瓣疾病是通过干预进行治疗，而非单纯药物治疗；生物瓣可用NOAC，但手术前三个月不建议使用；二尖瓣成形及修复在术后3~6个月不建议使用NOAC，其后可以使用；经皮主动脉瓣扩张或植入也可使用NOAC，但缺乏前瞻性资料，而且术后可能需要单联或双联抗血小板药合用，因此需注意出血风险；肥厚性心肌病可使用NOAC，但同样缺乏前瞻性资料。
与以往指南相比，新指南有更多的数据支持，因此推荐内容也更加简洁且容易操作，而且对NOAC适应症级禁忌症的规定更加明确，有重要的临床意义。
在对患者使用NOAC之前，首先要对其进行获益/风险评估，根据患者指征选择合适的抗凝药物，同时考虑合用PPI并监测基线血红蛋白及肝肾功能，此外还应加强对患者的教育，建立患者卡片，强调依从性的重要。
抗凝药物的使用及注意事项
式者术前2至4小时慎用 ☛ 注意有无皮肤或全身过敏反应，若出现过量可注射鱼
精蛋白中和低分子肝素钠的抗凝作用，1%硫酸鱼精蛋 白缓慢滴注，每1mg可中和100u的肝素
抗凝药物的使用及注意事项
影响药物用量及检测结果的因素
抗凝药物的使用及注意事项
抗凝药物的使用及注意事项
四、低分子肝素
低分子 肝素钠
克赛 依诺肝素钠
由肠系膜获取的硫酸氨基葡聚糖 （肝素）片段的钠盐
低分子 肝素钙
由肠粘膜获取的氨基葡聚糖 （肝素）片段的钙盐
速碧林
抗凝药物的使用及注意事项
适应症
禁忌症
❧ 手术后血栓栓塞
❧ 有出血危险的器官损伤
❧ 预防深静脉血栓形成
❧ 对肝素及其衍生物过敏
克赛
• 1.注射用抗凝血药 低分子肝素
速碧林 依诺肝素钠
• 2.口服抗凝血药 华法林、
拜阿司匹灵
肠溶阿司匹林、
氯吡格雷 波立维
利伐沙班（拜瑞妥）、达比加群
抗凝药物的使用及注意事项
一、肠溶阿司匹林
大剂量用于解热镇痛抗炎抗风湿， 小剂量用于抗血小板聚集 作用机制：肠溶阿司匹林在酸性环境下不易溶解 ，在小肠的碱性环境中溶解释放，并缓慢吸收
➢ 心肌梗死患者（从几天到小于35天） ➢ 缺血性卒中患者（从7天到小于6个月） ➢ 确诊外周动脉性疾病的患者。 ➢ 经皮冠状动脉介入术后置入支架，与阿司匹林
合用。
抗凝药物的使用及注意事项
注意事项
✏ 用药期间应注意监测异常出血情况，白细胞和血小板计数 ✏ 创伤、手术或其它病理原因而引起出血增多的病人慎用 ✏ 患有易出血病（如溃疡）的病人慎用 ✏ 严重肝病患者，以及孕妇、哺乳妇女慎用。 ✏ 儿童不宜使用 ✏ 择期手术，且无需抗血小板治疗者，术前1周停用本药。
新型口服抗凝药最全用法用量汇总！（值得收藏）
新型口服抗凝药最全用法用量汇总！（值得收藏）新型口服抗凝药（NOACs）已广泛用于非瓣膜性房颤的卒中预防以及静脉血栓栓塞性疾病的预防与治疗一、NOACs的药理学特点二、NOACs的推荐剂量三、用药错误的处理1、漏服：当漏服时间＜给药间隔时长一半，可以服用漏服的剂量。
▲每天两次（q12h）给药方案的NOACs，漏服时间＜6h，可服用漏服全量；▲每天给药一次（qd）的NOACs，漏服时间＜12h，可服用漏服剂量。
超过这些时间后，应忽略此次剂量，并按计划服用下一次剂量。
2、双倍剂量：对于采用每天2次方案的NOACs，可以跳过下一个计划剂量（即12h后），在双倍剂量摄入后24h重新开始常规每天2次剂量方案；对于使用每天1次剂量方案的NOACs，患者应该继续正常的剂量方案，即不跳过下一天的剂量。
3、摄入剂量不确定：对于采用每天2次方案的NOACs，一般建议不要再服用另一剂，而是继续常规剂量方案，即从下一次剂量开始，间隔12h。
对于使用每天1次方案的NOACs，当血栓栓塞风险很高（CHA2DS2-VASc>3）时，通常建议在最初（不确定的）服药后6-8h再服用一剂，然后继续计划方案。
如果血栓栓塞风险较低（CHA2DS2-VASc≤2），建议等待下一次预定剂量。
4、进食、抗酸剂、鼻胃管给药：数据显示，利伐沙班（20mg/15mg qd）需要与食物一起服用，可使血浆浓度曲线下面积（AUC）增加39%，生物利用度可达100%。
粉碎形式（如通过鼻胃管）给药并不会改变阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班生物利用度，但不能打开达比加群胶囊，会导致生物利用度大幅度增加。
四、不同抗凝药物之间的转换1、NOACs→普通肝素（UFH）/低分子肝素（LMWH）：UFH和LMWH可以在下一剂NOACs到期时开始使用（最后一次服用NOACs后的12 ～ 24h，对于每日2次的NOACs，12h启动，对于每日1次的NOACs，24h 启动）。
2020房颤抗凝药物选择及出血并发症处理指南推荐
2020房颤抗凝药物选择及出血并发症处理指南推荐预防房颤引起的血栓栓塞事件，是房颤治疗策略中重要环节。
在血栓栓塞危险较高的房颤患者中，应用华法林或新型口服抗凝药物（NOAC）抗凝可明显减少血栓栓塞事件，并改善患者的预后。
华法林使用要点华法林抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa的合成。
华法林可降低30%~50%相关凝血因子的合成率，抑制凝血因子活性，通过多个作用位点拮抗凝血过程。
完成临床评估后，应尽快启动华法林治疗。
不推荐给起始负荷量，建议初始剂量为1~3 mg/d、1次/d。
华法林的抗凝效果肯定，但治疗窗狭窄，不同个体的有效剂量差异较大，并易受多种食物和药物的影响，需常规监测抗凝，力求INR达到2.0~3.0。
INR在治疗目标范围内的时间越长，华法林疗效越明显。
稳定前应数天至每周监测1次，个体化调整剂量，可在2~4周达到抗凝目标范围。
此后，根据INR结果的稳定性可延长监测INR时间，每4周监测1次。
1次轻度升高或降低可不急于改变剂量，但应近期复查。
INR 如确实不在目标范围，可升高或降低原剂量的10%~15%，建议根据每周剂量进行调整。
调整剂量后应重复前面所述的监测频率，直到剂量再次稳定。
老年患者的华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，出血风险高，可适当增加监测频率。
表1 华法林剂量调整方案非维生素K拮抗口服抗凝药使用要点非维生素K拮抗口服抗凝药（NOAC）包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯，直接Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班。
达比加群酯：2次/d，根据患者的情况选择1次150或110 mg。
如漏服达比加群酯，时间<6>6 h，则跳过该次服药，在下次服药的时间服用下次的剂量。
我国目前没有适用于老年肾功能不全患者的75 mg剂量的达比加群（美国FDA批准使用）。
利伐沙班：20 mg/次、1次/d，与餐食同用。
若肌酐清除率在15~49 ml/min间，或高龄、低体重，可用15 mg/次、1次/d[8]。
抗凝药物的使用及注意事项
抗凝药物的使用及注意事项
❡ 严格掌握适应症，在无凝血酶原测定的条件时，切不可滥用本 品。
❧ 肺栓塞
❧ 有与使用低分子肝素有关的
❧ 血透时体外循环抗凝
血小板减少症病史
❧ 末梢血管病变
❧ 产后出血及严重肝、肾功能
❧ 已形成的深静脉栓塞
不全者
❧ 不稳定性心绞痛及非Q波心梗 ❧ 严重高血压及颅脑损伤
❧ 急性感染性心内膜炎患者
抗凝药物的使用及注意事项
使用方法
给药途径
皮下注射或静脉给药（禁止肌肉注射）
增强抗凝作用的药物如下:
➢ 抗菌药，如:双氯西林、罗红霉素，环丙沙星，诺氟沙星，氧氟沙星、左 氧氟沙星、莫西沙星、甲硝唑、氟康唑、复方磺胺甲噁唑等
➢ 抑酸药物，如:西咪替丁等 ➢ 口服降糖药，如:格列本脲、曲格列酮等 ➢ 调脂药，如:非诺贝特、他汀类等 ➢ 抗肿瘤药:如:氟尿嘧啶、卡培他滨、他莫昔芬等 ➢ 非甾体解热镇痛药，如:阿司匹林、双氯芬酸、吡罗昔康、吲哚美辛等 ➢ 抗心律失常药，如:胺碘酮、地尔硫䓬等 ➢ 抗血小板药，如:氯吡格雷、替格瑞洛、双嘧达莫等 ➢ 性激素类:如:甲睾酮、炔雌醇等 ➢ 中草药，如:丹参、当归、银杏叶、甘菊、甘草、蒲公英、益母草等
抗凝药物的使用及注意事项
减弱抗凝作用的药物有:
✔ 巴比妥类药，如:苯巴比妥 ✔ 抗菌药物，如:柳氮磺吡啶、利福平 ✔ 性激素或促性腺激素类，如:替勃龙 ✔ 镇静催眠药，如:地西泮 ✔ 某些植物药、辅助用药，如:圣约翰草、辅酶
新型抗凝药物使用中的常见问题
及应对策略
新型抗凝药物使用中的常见问题
1/32
2021/10/1
12大问题
1、 为何及怎样测量NOACs抗凝作用？2、与哪些药品相互作用？3、 怎样进行药品转换？4、怎样处理剂量错服？5、合并CKD怎么办？6、怎样处理出血并发症？
7、择期手术或消融怎样处理？8、急诊介入手术怎样处理？9、AF合并CAD怎样处理？10、用NOAC时行电复律怎样处理？11、AF合并卒中怎样处理？12、AF合并恶性肿瘤怎样处理？
新型抗凝药物使用中的常见问题
13/32
AF合并CKD患者使用NOACs需考虑多重原因
评定CKD患者卒中和出血风险
最少一年监测一次肾功效
几个月内肾功效恶化，应该考虑以下监测方案：Ⅰ-Ⅱ期CKD (CrCl＞60ml/min)：1年Ⅲ期CKD (30ml/min＜CrCl＜60ml/min)：6个月Ⅳ期CKD (CrCl≤30ml/min)：3个月
新型抗凝药物使用中的常见问题
6/32
2、哪些药品相互作用？
Europace () 15, 625–651
禁用：3种NOAC均不得与酮康唑类抗真菌药适用。 达比加群和阿派沙班不得与利福平，卡马西平， 苯妥英钠，苯巴比妥适用 达比加群不得与决奈达隆适用 利伐沙班不得与HIV蛋白酶抑制剂适用
下次服用NOACs起始注射用抗凝药品
下次服用NOACs时起始其它NOACs，注意药品浓度可能增高情况(如肾功效不全)
NOACs
注射用抗凝药品
NOACs
NOACs
Europace () 15, 625–651
怎样从NOACs转换为传统抗凝药品或其它NOACs
3、怎样进行药品转换？
新型抗凝药物使用中的常见问题
抗凝药物之间的相互转换及NOACs错服漏服时的处理
5. NOACs转为非口服抗凝药
可在原计划下次服用新型口服抗凝药的时间应用 肝素或低分子肝素。
6.非口服抗凝药转为NOACs
静脉应用肝素,因为肝素半衰期短（只有2小时）， 所以在停药后2-4小时启动NOACs；
对于应用低分子肝素的患者，可以在下一次使用 低分子肝素之前启动NOACs。
7. NOACs之间的转换
3. 非口服抗凝药转为华法林
肝素或低分子肝素，应该先与华法林重叠应用， 并监测INR，直到INR达到目标范围并持续2天以上 时停用肝素或低分子肝素。
4. 华法林转为非口服抗凝药
应先停用华法林，并监测INR，一旦INR≤2,可立 即应用肝素或低分子肝素；
如果INR在2.0-2.5,可以立即或第二天（更好）应 用肝素或低分子肝素；
1.华法林转为新型口服抗凝药
应用华法林的患者，如果需要转换为新型口服抗凝药， 应当先停用华法林，并监测国际标准化比值（INR）；
一旦INR≤2,可立即启动NOACs； 如果INR在2.0～2.5之间时，可立即或第2天（更
好）启动NOACs。 INR＞2.5时，应预计INR≤2.5所需时间并监测INR
抗凝药物之间的相互转换及NOACs 错/漏服时的处理
概述
临床上常用的抗凝药物分为口服抗凝药和非 口服抗凝药。
非口服抗凝药常用的有肝素和低分子肝素,而 常用的口服抗凝药有华法林和新型抗凝药物（达 比加群酯、利伐沙班等）。根据病情需要,临床上 经常需要不同抗凝药物相互转换,转换时应保证抗 凝治疗的连续性,同时减少出血风险。
漏服≤6小时
补服
漏服＞6小时
直接跳过本次剂量,遵 医嘱照常日2次服用
次日照常服用 停用当日剂量,次日原计划服用 服用当日剂量,次日原计划服用 停用当日剂量,次日原计划服用
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
北京积水潭医院 药学部
a
1
抗凝药物发展历程
发霉的三叶草中的抗凝物 4-羟香豆素首次临床应
质(K.P. Link)
用(O. Meyer)
新型口服抗凝药关键III期试验： • 达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康研究所 • 阿哌沙班：杜克临床研究所 • 利伐沙班：杜克临床研究所
华法林机制阐明 (J. Suttie)
低分子量肝素 （LMWH） (J. Hirsch)
a
2
非维生素K拮抗剂口服抗凝药
• NOAC（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants）：即非
维生素K拮抗剂口服抗凝药，可特异性阻断凝血瀑布中某一
关键环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险
• 直接凝血酶抑制剂：达比加群酯 • Xa因子抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班与艾多沙班
是
否
否
口服
口服
口服
3%-7%（进食无影响）
10mg：100%（空腹or餐后） 20mg：66%（空腹），100%（餐后）
50%（进食无影响）
35%
92%-95%
87%
否
60-70
50
21
0.5-2h
2-4h
3-4h
在血浆和肝脏经酶水解 为达比加群；
达比加群的代谢很少
2/3经过CYP3A4、CYP2J2和非依赖 CYP机制代谢
的12~24h行手术治疗 – 出血风险低危的手术，术后24h后可重启抗凝治疗；出血风险高危的手术，可
于术后48~72h重启抗凝治疗
a
14
抗栓治疗的中断
出血风险分类
手术类型
毋需停用抗凝药物的手术 •口腔科 ：拔1~3颗牙齿、牙周手术、脓肿切开、种植牙
或侵入性操作
•眼科：白内障或青光眼手术、无手术的内镜检查
• 我院现有品种：达比加群酯，利伐沙班
a
3
直接Xa因子抑制剂
阿哌沙班 利伐沙班 依杜沙班
NOAC分类
直接凝血酶抑制剂
达比加群酯
a
4
药代动力学项目
前体药
给药途径
药 生物利用度
学
代 动
力
蛋白结合率 能否被透析 分布容积/L
达峰时间
代谢
经肾排泄 非肾排泄 消除半衰期 P糖蛋白
达比加群酯
利伐沙班
阿哌沙班
华法林剂量调整
/INR (ACCP和 NHLBI抗栓委
员会)
1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
年份
医学博士发现肝 素(McLean)
肝素临床应 用
肝素持续静脉输液; aPTT 监测
对未发现的血浆因子 的需求
(K. Brinkhous)
• 停用口服抗凝药，代之以皮下或静脉抗凝药物的治疗方法称为桥接 • 鉴于停用抗栓药物增加血栓栓塞风险，持续应用则可能增加出血风险，故临床
医师应在综合评估患者血栓和出血风险以及拟进行的手术或介入操作的潜在出 血风险后，决定抗栓治疗中断和恢复时间
a
13
抗栓治疗的中断
• NOAC 围术期的用药推荐：
– 对于无出血风险及出血容易控制的手术不建议中断药物治疗 – 低、高出血风险的手术，应当术前停用NOAC，建议最后一次服用NOAC后
达比加群酯 不需调量 谨慎使用 不使用
利伐沙班 不需调量 不使用 不使用
阿哌沙班 不需调量 谨慎使用 不使用
• 达比加群酯：临床试验排除了肝酶增高>2ULN的患者，故不 推荐该类人群使用
• 利伐沙班：禁用于Child–Pugh 评分B和C级的肝硬化患者
a
12
抗栓治疗的中断和桥接
• 正在接受抗栓治疗的房颤患者如果发生出血，或拟行外科手术或介入操作前后， 可能需要暂时中断抗栓治疗
a
7
用法用量注意事项
• 阿哌沙班：如果患者不能吞下整片药品，可以把本品压碎后混悬于水、 5%葡萄糖溶液、苹果汁中，或与苹果酱混合后口服；如果患者放置了鼻 饲胃管，可以把本品压碎后混悬于60ml的水、5%葡萄糖溶液中，通过鼻 饲胃管给药
– 压碎的阿哌沙班在水、5%葡萄糖溶液、苹果汁和苹果酱中在4小虑给予
110mg Bid
a
6
用法用量注意事项
• 利伐沙班：15mg、20mg片剂应当与食物同服
• 利伐沙班：对于不能整片吞服的患者，可将本品压碎与苹果 酱混合后口服。其中在给予15mg、20mg剂量时，应当立即进 食。本品可在苹果酱中4小时内保持稳定
• 利伐沙班：对于放置鼻胃管或胃饲管的患者，可将本品压碎
升增高加达出比血加风群险血药浓度，升增高加利出伐血沙风班险血药浓度，
达隆、克拉霉素）
升高阿哌沙班血药浓度， 增加出血风险
强效CYP3A4诱导剂（利福平、 苯妥英、卡马西平、苯巴比 无 妥、圣约翰草）
降低利伐沙班血药浓度， 降低阿哌沙班血药浓度，
增加栓塞风险
增加栓塞风险
强效CYP3A4抑制剂（酮康唑、 伊曲康唑、伏立康唑、HIV 无 蛋白酶抑制剂）
•浅表的手术（如脓肿切开，小面积皮肤切除）
低出血风险的手术或侵入 性操作
•内镜+活检 •前列腺或膀胱穿刺活检 •室上性心动过速电生理检查和射频消融（包含需穿间隔途径进行的左侧消融） •血管造影（冠状动脉造影及非冠状动脉的血管造影） •起搏器或心律转复除颤器植入（除非解剖结构复杂，如先天性心脏病）
• 阿哌沙班：老年患者无需调整剂量
a
8
药物相互作用
达比加群酯
利伐沙班
阿哌沙班
P糖蛋白诱导剂（如：利福 平、贯叶连翘（金丝桃）、 卡马西平、苯妥英）
降低达比加群血药浓度，降低利伐沙班血药浓度，
增加栓塞风险
增加栓塞风险
降低阿哌沙班血药浓度， 增加栓塞风险
强效P糖蛋白抑制剂（如：
环孢素、他克莫司、胺碘酮、 维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、 伊曲康唑、伏立康唑、决奈
25%经过CYP3A4、CYP3A5 代谢
85%
33%原型，33%无活性代谢物
27%
15%
33%无活性代谢物
73%
12-14h
5-9h（年轻人）；11-13h（老年人）
12h
底物
底物
a
底物
5
用法用量注意事项
• 达比加群酯：应整粒吞服，切勿打开胶囊
– 胶囊外壳为羟丙基甲基纤维素（HPMC），如果去除外壳直接服 用其中的颗粒，生物利用度最高会增加75%，故应告知患者服药 时应保持胶囊的完整性
升高利伐沙班血药浓度， 升高阿哌沙班血药浓度，
增加出血风险
增加出血风险
PPI
降但低无达临比床加意群义血清浓度，a 无
无
9
a
10
肾功能不全的剂量
• 所有NOAC都需要经过肾脏排泄，故需要根据肾功能调整药物剂量
a
11
肝功能不全的剂量
Child–Pugh 评分 A（5-6分） B（7-9分） C（10-15分）