QbD速释案例学习——4溶出度方法的开发
R3
R4 R5
49
41 24
63
56 33.5
77
65 43
95
82 60
98
93 75
99
98 82
以R1为参比，参比制剂15分钟溶出量达85%以上时，无需进行f1f2比较；无需关注 5、10分钟、20/30分钟溶出量，但需测定。 本案例中R2，15min溶出不到85%，但根据前三点计算f2为62.6。R2与R1相似？
溶出介质的选择案例-根据API溶解度分类
溶解度对pH敏感性 易溶or 难溶 不敏感 不敏感 敏感（酸>碱） 敏感（碱>酸） 敏感 敏感 易溶 （大规格/250ml） 难溶 酸碱中均易溶 酸碱中均易溶 酸中易溶，碱中难溶 酸中难溶，碱中易溶 选择方法 多条溶出曲线重合，美国倾向缓冲液， 日本倾向水。 参照速释案例acetriptan 案例2 案例3 案例4 案例5
取3~5个时间点。
(3)第一时间点溶出结果变异系数(RSD)应不
得过20%，自第二时间点至最后时间点溶
出结果变异系数(RSD)均应不得过10%。
速释案例中溶出数据（据图瞄测）
平均溶出 度 R1 R2 10min 77 72 15min(估 20min 算） 87.5 82 98 92 30min 99 95 45min 99 98 60min 99 98
速释案例溶出介质的选择-根据API溶解度
• • • • 由于溶解度对pH不敏感，选择了0.1NHCL 由于是难溶性药物（规格20mg），故选择加入SLS 进行了溶出介质中溶解度的考察。 与生物相关介质溶解度相似的是1%SLS
生物相关介质
速释案例溶出介质的选择-根据参比制剂溶出曲线
• 初步判断：当溶出曲线不重合时，选择最终释放量80%以 上，溶出最慢的介质。 • 由此图可见，参比制剂在0.5%SLS中溶出低于80%（容易 区分过度，后续讨论），1%SLS 中溶出80%以上，因此， 选择1%浓度的SLS。
速释案例溶出介质的选择-根据区分性
速释案例溶出介质的选择-根据对API粒度的区分性
结果：2.0%SLS没有区分性
速释案例溶出介质的选择-根据对API粒度的区分性
1%SLS有区分性？
速释案例溶出介质的选择-根据对API粒度的区分性
0.5%SLS，参比制剂的溶出达不到85%以上，由此可见，区分过度。
溶出时间点及限度的选择
• 测定时间点
名称 制剂 普通及肠溶 测定时间 缓控释 时间点 5、10、15、20、30、45、60、90、 120分钟，后每隔1小时至6小时。 15、30、45、60、90、120分钟；3、4、 5、6、8、10、12、24小时
• 质量标准时间点
连续两点溶出率均≥ 85%、且差值在5%以内，取第一点作为质控 点，该点的溶出量减去15%作为溶出限度。
8.5min
R3 R4参比 41.7 34.9
17min
68.6 59.6
25.5min
86.9 74.4
34min
95.8 84.9
• 计算相似因子为49.3（以R3为参比，R4相似；反 之则不相似）
相似因子计算——R5为参比
• 参比制剂在结束时间未达85%时，终点溶 出为82%，82%*85%=69.7%，溶出69.7% 对应的时间为约40min
80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50
pH1.0 pH4.0 水 pH6.8
时 间( min)
参比制剂溶出曲线
案例5溶出介质选择-双氯芬酸钠
• • • • • • pKa = 4.0；规格25mg pH1.2：0.000825mg/ml; pH4.0：0.00557mg/ml; pH6.8：12.2mg/ml 水：17.2mg/ml 最终选择水做溶出介质
• FDA溶出度数据库 • /scripts/cder/di ssolution/ • 日本橙皮书数据库 • http://www.jporangebook.gr.jp/data/dataindex.shtml
溶出介质的选择原则
• 根据药物在体内吸收的主要消化部位的pH • 具有一定的区分性（能否反映出处方和工 艺的变化） • 能在一定程度上反映体内外相关性（创新 药）
案例3溶出介质选择-氨芬酸钠
案例4溶出介质的选择-酸易碱难
规格：10mg 剂量/溶解度>250mL，BCSII类 FDA推荐介质： pH4.0缓冲液
pH值 1.0 4.0 6.0 6.8
溶解度 （mg/ml） 0.5 0.15 0.02 0.01
案例4溶出介质的选择-酸易碱难
100
累积溶出度 （ %）
50.6
26.1
52.2
26.4
参比制剂在15~30分钟内溶出量达85%以上时， 15、30、45分钟三个时间点； 同时比较选择10、15、30三个时间点情况
相似因子计算——R4为参比
• 参比制剂在30分钟后达85%以上时，以参比制剂 平均溶出85%的点为Ta，比较0.25Ta、0.5Ta和 0.75Ta及Ta四个时间点 • 计算85%对应的时间是34 min
10min R4 R5参比 41 24 20min 65 43 30min 82 60 40min（估算） 89.3 70
• 计算相似因子为34.7
参考文献
• 谢沐风老师的相关文章 • 北大IPEM《固体制剂开发》的课件 • 丁香园中鸿林小鸟的帖子《溶出曲线F2的 应用》
Thank You!
案例5溶出介质选择-双氯芬酸钠
溶出转速的选择
• • • • 最弱级：桨法50rpm≈篮法50（篮内） ≈篮法100（篮外） 中级：桨法50rpm（沉降篮）≈桨法75≈篮法75（篮内） 最强级：桨法75 rpm（沉降篮）≈桨法100 ≈篮法100（篮内） 患者多为中老年人 ，50rpm与中老年人胃肠道蠕动强度相当，故 首选50rpm • 沉降篮的选择：对于采用粘附性较强辅料的缓控释制剂，因粘附 于溶出杯不同部位而导致溶出均一性பைடு நூலகம்。
溶出介质选择要求
溶出介质选择-USP
常规溶出介质的选择
制剂种类 普通制剂 酸性（pKa<3) 中、碱性 (pKa>3) 难溶 肠溶 调释制剂 1.0或1.2 1.0或1.2 1.0或1.2 1.0或1.2 1.0或1.2 pH值（涵盖pKa) 5.5-6.5 3.0-5.0 4.0-4.5 6.0 3.0-5.0 6.8-7.5 6.8 6.8 6.8 6.8-7.5 水 水 水 水 水
基础知识——难溶性药物
D=剂量，S=溶解度
基础知识——溶解度与溶解速度
Time=ρd2/(4DCs)
d 50μm 10μm 1μm Cs=1mg/ml 32min 1.3min 0.75sec Cs=1μg/ml 521hrs 21hrs 12.5min
微粉化影响溶解速度，而非溶解度
基础知识——检索
美国一般采用1.0、4.5、6.8和水 日本一般采用1.2、4.0、6.8和水 如在某种pH介质中极不稳定、无法测定，在介质溶出可不做
溶出介质体积的选择
900ml与人消化道内体液体积较为接近，1000ml则为了便于计算
溶出介质的选择—添加剂
• • • • • • 表面活性剂SLS（CMC0.045% w/v） 吐温80（CMC0.09% w/v） 溴化十六烷基三甲铵（CMC0.034% w/v） 浓度从0.01%，按1、2、5序列增加； 采用加热煮沸的方式（忌振摇或超声） 禁止添加有机溶剂。
速释案例溶出介质的选择-根据体内外相关性
根据体内数据进一步确认，1%SLS具有区分性
案例2溶出介质的选择
•
北大IPEM《固体制剂研发》课件
案例2溶出介质的选择
北大IPEM《固体制剂研发》课件
案例2溶出介质的选择
• 选择pH6.8作为处方工艺筛选介质
案例3溶出介质选择-氨芬酸钠
• • • • • • • 解离常数：pKa = 4.0； 规格50mg pH1.2：164mg/ml； pH4.0：173mg/ml pH 6.8：585mg/ml； 水：598mg/ml 最终选择水做溶出介质
QbD速释案例学习 ——4溶出度方法的开发
大宋 2013.11.6
基本内容
• • • • • 一、关于溶解性基础知识 二、溶出介质的选择 三、溶出转速的选择 四、溶出时间点及限度的选择 五、溶出曲线的相似性
基础知识—生物药剂学分类BCS
BCS I II III IV 溶解性 高 低 高 低 渗透性 高 高 低 低
相似因子计算——R2或R3为参比
R2为参比 10、15、30min R1 R2 R3 65.2 38.2 R2为参比 15、30、45 69.4 47.9 R3为参比 10、15、30 33.3 38.2 R3为参比 15、30、45 42.1 47.9 -
R4
R5
30.5
17.7
38.4
21.6
如果第一时间点为20min，一般提至15min，但限度仅减去10%
溶出曲线的比较
f1因子应介于0~15； f2因子应至少大于50。
比较时间点溶出量平均差异 f2因子临界值
2% 83
5% 65
10% 50
15% 41
20% 36
溶出曲线时间点的选择
(1)溶出量在85%（缓控释制剂80%）以上的 时间点仅能选取一个。 (2)普通速释制剂选取3~4个、缓控释制剂选
D溶出方法开发讲述
的影响
• 杂质的存在也能显著影 响原料的溶出特性
测定显著的固有溶出度
• 不变的表面积溶出速率报道质量单位s-1，溶出流量被报道质量单 位cm-2.s-1.溶出流量通过压缩的表面积和溶出速率的分度来计算
固有溶出度
• 当像表面，搅拌，搅 拌速度，pH，溶出介 质的离子强度的一些
条件是常数时，固有
溶出速率就是纯的原 料药的溶出速率，
• 磷酸钙 • 密度：2.80g/ml
沉降装置
• 漂浮片剂和胶囊 • 粘性的和重的片剂
使用沉降装置的原因
• 漂浮的药品 —一些改善释放速率的药品 —胶囊
• 轻的药品倾向于随着溶出介质跳跃或旋转 • 粘在溶出杯一侧的药品 • 沉降装置有时需要使药品保持在溶出杯的
中心（但有时一些沉降装置会引起中心偏 移）
装满+沉降装置组成的浆
粒径和晶型
监控微粉化
• 溶出度可以给出比激光更加实事求是的关 于粒径的性能检测结果
设备的注意事项
溶出试验性能测试和分析方法的综合
溶出
• 仪器 • 搅拌 • 沉降装置 • 溶出介质 • 观测 • 取样 • 过滤
含量 • 含量开发 • 验证 • 分析 • 接受标准
• 简单的剂型 • 快速释放剂型
漏槽条件可能是谬论
• 药物在溜走之前必须溶解 • 如果溶解速率（也就是对于极快速溶解的
药物）比吸收速率慢，那么溶解就不会发 生在漏槽条件下 • 在这种情况下，任何满足漏槽条件溶出试 验都不可能是模拟生物体的。
漏槽条件
• 如果药物不好溶解，那么 溶解性就变成了限速部分
• 在这些情况下漏槽条件是 没有相关性的
—因此布洛芬可以归类为 低溶解性/高渗透性的药物 • 有人提议对中间溶出度应 该有一个BCS补充分类 —酸性药物在pH1.2下有 高溶解性
溶出度方法开发
溶出度方法开发嘿，咱今儿就来说说溶出度方法开发这档子事儿！溶出度，这可真是个关键的玩意儿啊！它就像是一把钥匙，能打开药品质量的神秘大门。
你想想看，要是溶出度没整好，那药品的效果能有保障吗？这就好比你做了一顿饭，盐放多了或者放少了，那味道能对吗？开发溶出度方法，那可得精心琢磨。
就像雕刻一件艺术品，每一刀都得恰到好处。
咱得先选对合适的溶出介质吧，这可不能马虎。
是用水呢，还是用其他特殊的溶液？这得根据药品的性质来决定呀，就像给不同性格的人搭配不同风格的衣服一样。
然后呢，溶出装置也很重要啊！这就好像是运动员的装备，好的装备能助力运动员取得好成绩，同理，合适的溶出装置能让我们的实验更靠谱。
而且，实验条件也得设置好，温度啦、转速啦，这些都得拿捏得死死的。
这可不是随便玩玩的，得像老工匠一样精细。
在开发过程中，还得时刻留意各种细节。
就跟侦探破案似的，一点蛛丝马迹都不能放过。
稍有不慎，可能得出的结果就不准确啦，那可不行！咱得对患者负责呀，他们可是把健康交到咱手里呢！你说这溶出度方法开发容易吗？当然不容易啦！但咱不能怕呀，就得迎难而上。
这就像爬山，过程虽然辛苦，但当你爬到山顶，看到那美丽的风景时，一切都值了！咱再想想，要是没有好好开发溶出度方法，药品质量不稳定，患者吃了没效果，那得多糟糕呀！咱能让这种事情发生吗？绝对不能呀！所以说，溶出度方法开发是多么重要的一件事。
开发过程中遇到困难怎么办？那就想办法解决呗！还能被困难吓倒不成？咱得像勇士一样，勇敢地去战斗。
和同事们一起讨论，向专家请教，办法总比困难多嘛！总之，溶出度方法开发可不是一件小事，得用心去做，不能有丝毫的马虎。
咱要为患者负责，为药品质量把关。
让我们一起加油，把溶出度方法开发这件事做好，让药品更好地发挥作用，为人们的健康保驾护航！这难道不是我们应该努力去做的吗？。
4、QbD速释案例学习——4溶出度方法的开发
• 质量标准时间点
连续两点溶出率均≥ 85%、且差值在5%以内，取第一点作为质控 点，该点的溶出量减去15%作为溶出限度。
如果第一时间点为20min，一般提至15min，但限度仅减去10%
溶出曲线的比较
f1因子应介于0~15； f2因子应至少大于50。
比较时间点溶出量平均差异 2% 5% 10% 15% 20%
• 由此图可见，参比制剂在0.5%SLS中溶出低于80%（容易 区分过度，后续讨论），1%SLS 中溶出80%以上，因此， 选择1%浓度的SLS。
速释案例溶出介质的选择-根据区分性
速释案例溶出介质的选择-根据对API粒度的区分性
结果：2.0%SLS没有区分性
速释案例溶出介质的选择-根据对API粒度的区分性
速释案例中溶出数据（据图瞄测）
平均溶出 度
R1
10min 77
R2
72
R3
49
R4
41
R5
24
15min(估 20min 算）
87.5
98
82
92
63
77
56
65
33.5
43
30min
99 95 95 82 60
45min
99 98 98 93 75
60min
99 98 99 98 82
以R1为参比，参比制剂15分钟溶出量达85%以上时，无需进行f1f2比较；无需关注 5、10分钟、20/30分钟溶出量，但需测定。
33.3
42.1
-
38.2
47.9
47.9
-
-
38.4
50.6
52.2
21.6
26.1
26.4
手把手教你做出仿制药四条溶出曲线
手把手教你做出仿制药四条溶出曲线书立读完本文大约需要8分钟2016 年 3 月 5 日，国务院办公厅印发了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，仿制药一致性评价工作正式展开。
仿制药一致性评价工作中，首先需要评价的是仿制制剂与参比制剂在体外溶出曲线要一致。
然而，将仿制制剂与参比制剂做到体外四条溶出曲线一致，并不是一件容易的工作。
作者将平日的工作经验总结出来，欲与大家交流分享。
开始前的准备将 BCS 再次分类生物药剂学分类系统（BCS，biopharmaceutics classification system）是 1995 年由 Amidon 提出的基于药物溶解性质和渗透性差异的分类系统，分为四类。
对于体外四条溶出曲线而言，溶解性性质比渗透性更实用，因此根据溶解性质的差异将BCS 再次分类，分为 A 类（Ⅰ和Ⅲ）和 B 类（Ⅱ和Ⅳ）。
之所以这样二次分类，是因为Ⅰ和Ⅲ、Ⅱ和Ⅳ分别在体外呈现出相同的溶解度性质。
将化合物根据pH-溶解度差异来分类《仿制药质量一致性评价·口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中提出，在进行溶出度实验之前，建议绘制化合物 pH-溶解度图。
那么根据 pH-溶解度的差异性，也可以将化合物分为两类：一类是溶解度不存在 pH 依赖性或差异性。
暂且将饱和溶解度无 pH 依赖性的原料药分为 a 类。
另一类是溶解度存在 pH 依赖性或差异性，其饱和溶解度随 pH 值增加而增加，或随 pH 值增加而降低。
将这类化合物分为 b 类，比如 NAISD 类的布洛芬、双氯芬酸钠等。
这样分类如何应用呢？举个例子。
如表 1 所示，双氯芬酸钠在不同介质中的饱和溶解度差异性较大，再结合根据上述 BCS 的二次分类，那么可将双氯芬酸钠可定义为 Bb 类化合物。
之所以这样区分，是为了建立自我工作模型，以后在工作遇到相同的化合物，直接进行套用，从而降低工作量。
如何快速有效地做出四条溶出曲线？根据化合物性质不同，其溶出曲线难易程度也是各有差别。
QbD速释案例学习——3工艺开发
混合放大
几何学相似：保持所有长度之间的比例恒定（恒定填充率） 动力学相似：保持混合力度不变Fr 运动学相似：保持转数不变 中试装料水平比小试略高，终点在控制工艺参数的同时，仍 采用NIR进行监控。
辊压制粒参数放大
螺杆转速与辊速：假设啮合区的辊面没有产生滑移，物料 的质量通量Q（g/min）可通过物料平衡计算
双/单加料螺杆的比较
细粉量 真空 无真空
双螺杆 15-20% 20-25%
单螺杆 20-25% 20-25% 《药物制粒技术手册》
真空脱气的影响
对于密度低于0.35g/ml的物料，脱气可以提 高产量，降低粉末泄露，不需要昂贵的粉末 再循环装置。
《药物制粒技术手册》
不同设计对粉末的影响
机器1：含有水平双螺杆和真空脱气
辊压CPPs及质量指标
高剪切湿法制粒
主搅拌桨：通常径向速度5-15m/s。 切碎器：转速大约是主搅拌桨速度的10-20倍。 加料装置：保证粘合剂喷在物料表面，避免与仪器设备的接触。
IPEM《 固体制剂研发》课件
高剪切制粒工艺
剪切制粒参数风险评估（1）
工艺参数 风险评估 依据
主搅拌桨类型和 角度
PV阶段1：工艺设计
基于研发和放大试验中的数据确定商业化生产工艺 新版工艺验证指南将工艺验证向前延伸至设计阶段。此阶段工艺还处于摸索 和研究中，尚未完全形成，因此无法保证工艺的一致性。 此阶段的主要目的：建立和捕获工艺知识与理解；建立工艺控制方法。尤其 是中试过程对于工艺的积累和理解至关重要。
辊压前放置时间
设备型号 脱气 进料螺杆转速 辊面设计 辊压
低
低 低 中 低 高
由于API的粘结性及延长混合至500转时未观察到分层。
浅谈溶出度检查方法的建立
浅谈溶出度检查方法的建立溶出度检查方法的建立是药物研发和制备过程中十分重要的一环，它在确定药物的质量、溶出特性和生物利用度方面起到关键的作用。
下面我将从实验设计、试剂选择和操作规范等方面进行探讨，以建立一种可靠的溶出度检查方法。
首先，实验设计是建立溶出度检查方法的关键步骤之一、在实验设计中，我们需要确定药物的样品量和溶出介质的选择。
样品量过多可能导致药物过饱和，样品量过少又可能导致溶出度测试的灵敏度不足。
因此，我们需要确定适当的样品量，以保证溶出度检查结果的准确性和可重复性。
同时，在选择溶出介质时，需要考虑药物的溶解度、溶出速率和生物相关因素等因素，以确保选用的溶出介质能够模拟体内环境。
其次，试剂的选择是建立溶出度检查方法的另一个重要因素。
试剂的纯度和质量直接影响溶出度检查结果的准确性。
在试剂选择过程中，我们需要选择纯度高、质量良好的化学试剂，以确保试剂本身不会对溶出度检查结果造成影响。
同时，为了保证试剂在实验过程中的稳定性，我们还需要合理存储试剂，并按照规定的操作程序使用试剂。
此外，操作规范也是建立溶出度检查方法的重要环节。
在操作规范中，我们需要注意实验设备的选择和使用、溶出度测定的时间和温度控制、样品的采样和分析等方面。
例如，在设备选择和使用方面，我们需要选择合适的溶出仪和操作程序，以确保溶出度检查结果的准确性和可重复性。
同时，在溶出度测定的时间和温度控制方面，我们需要坚持相同的测试时间和温度条件，以保证不同样品的溶出度能够在同等条件下进行比较。
此外，在样品的采样和分析过程中，我们需要注意采样的时机和方法，以及溶出度分析的准确性和可重复性。
最后，为了确保建立的溶出度检查方法的可靠性和可重复性，我们还需要进行充分的验证和验证。
验证过程中，我们需要利用正负对照样品进行比较，检查方法的准确性和可重复性。
验证的结果应该符合预期，并在不同实验条件下具有一致的结果。
综上所述，建立溶出度检查方法需要注意实验设计、试剂选择和操作规范等方面。
QbD速释案例学习——处方前研究
登记的专利： API，制剂，使用方法专利，同效的异构体 不予登记专利：制备工艺、中间体、代谢产物、外观设计。
美国食品药物管理局，FDA eg. prasugrel Patent and Exclusivity Info for this product: Drug Patent Substan Expirati ce on Claim View
Appl No
Prod No
Patent No
Drug Product Claim
Recommended Sampling Volume (mL) Times (minutes) 900
Drug Name
Dosage Form
USP Apparatus
Speed (RPMs)
Medium
Date Updated
Prasugrel HCl
Tablet
II (Paddle)
75
CitratePhosphate buffer (0.023M Citric acid+0.02 6M Sodium Phosphate , Dibasic), pH 4.0
中国国家知识产权局
原研专利
丁香园数据库 / CDE药品注册与受理数据库 SFDA国产药品批准数据库
SFDA进口药品批准数据库
美国FDA上市药品数据库 美国FDA药品专利数据库
原研专利查询
第一步：丁香园“美国FDA药品专利数据库”/fdaPatent/， 查询美国FDA药品专利。此步可取代Orange book检索。 第二步：欧洲专利局/，查询第1步专利是否指定中国。
溶出度检测方法建立及验证标准操作规程
溶出度检测方法建立及验证标准操作规程不能缺少。
1.检测目的
研究流行病学试剂的溶出度(释放度)，为评价该试剂的质量提供参考依据。
2.检测原理
根据溶出度系数的定义，即测试样品中所含有活性成分在溶剂中的溶出量除以该活性成分在样品中的总量的百分比，在给定条件下，测试流行病学分析样品的溶出度(释放度)。
3.检测设备
（1）精密天平：可以精确测量多种样品的重量；
（2）放大器：可放大样品重量变化的比例，并让测得的数值更加易读；
（3）滴定装置：可以精确测量样品溶出的量；（4）烧杯：放置样品进行溶出度测试；
（5）试剂：用于溶出度测试；
（6）微量秤：可精确测量微量物质的质量。
4.检测材料
（1）流行病学分析样品；
（2）室温恒温水浴；
（3）溶剂；
（4）标准溶液；
（5）蒸馏水；
（6）其他用于试验的相关试剂。
5.检测步骤
（1）准备样品：将流行病学分析样品称取合适重量（根据实验要求），放入烧杯中；
（2）加入溶剂：向烧杯中加入溶剂，均匀混合使其混匀；
（3）置入恒温水浴：将烧杯放入室温恒温水浴中。
溶出手把手教你做出仿制药四条溶出曲线
溶出手把手教你做出仿制药四条溶出曲线文章来自丁香园insight数据库，已经取得授权2016 年 3 月 5 日，国务院办公厅印发了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，仿制药一致性评价工作正式展开。
仿制药一致性评价工作中，首先需要评价的是仿制制剂与参比制剂在体外溶出曲线要一致。
然而，将仿制制剂与参比制剂做到体外四条溶出曲线一致，并不是一件容易的工作。
作者将平日的工作经验总结出来，欲与大家交流分享。
开始前的准备将 BCS 再次分类生物药剂学分类系统（BCS，biopharmaceutics classification system）是 1995 年由 Amidon 提出的基于药物溶解性质和渗透性差异的分类系统，分为四类。
对于体外四条溶出曲线而言，溶解性性质比渗透性更实用，因此根据溶解性质的差异将 BCS 再次分类，分为 A 类（Ⅰ 和Ⅲ）和 B 类（Ⅱ 和Ⅳ）。
之所以这样二次分类，是因为Ⅰ 和Ⅲ、Ⅱ 和Ⅳ 分别在体外呈现出相同的溶解度性质。
将化合物根据 pH-溶解度差异来分类《仿制药质量一致性评价·口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》中提出，在进行溶出度实验之前，建议绘制化合物pH-溶解度图。
那么根据 pH-溶解度的差异性，也可以将化合物分为两类：一类是溶解度不存在pH 依赖性或差异性。
暂且将饱和溶解度无pH 依赖性的原料药分为 a 类。
另一类是溶解度存在 pH 依赖性或差异性，其饱和溶解度随 pH 值增加而增加，或随pH 值增加而降低。
将这类化合物分为b 类，比如NAISD 类的布洛芬、双氯芬酸钠等。
这样分类如何应用呢？举个例子。
如表1 所示，双氯芬酸钠在不同介质中的饱和溶解度差异性较大，再结合根据上述BCS 的二次分类，那么可将双氯芬酸钠可定义为Bb 类化合物。
之所以这样区分，是为了建立自我工作模型，以后在工作遇到相同的化合物，直接进行套用，从而降低工作量。
如何快速有效地做出四条溶出曲线？根据化合物性质不同，其溶出曲线难易程度也是各有差别。
【印度人做溶出】溶出方法QbD：比较文拉法辛控释片和参比制剂的溶出曲线
【印度人做溶出】溶出方法QbD：比较文拉法辛控释片和参比制剂的溶出曲线作者：Shashikant Barhate and Maria Husain（印度）编译：Herman 前文《依托考昔为例：适度区分力的溶出方法开发与验证》（点击阅读全文），承蒙谢老师点评（点击阅读谢沐风老师评论），现奉上第二篇印度人的文章。
不得不说，印度人的确走在了我们前面。
欧美观点的超前思路，太高大上，实在难望项背。
相比之下，印度人的做法较易理解，可以立刻模仿接受。
其做法值得学习，思路值得借鉴。
本文为溶出方法开发的QbD，如有不当之处，请多多指教。
摘要本文基于亲水基质，采用多种型号羟丙甲纤维素（HPMC K4M、K15M和K100M）开发了盐酸文拉法辛（Ven HCl）控释片。
目的是使自制样品的溶出曲线与参比制剂（Effexor XR Capsules）相似（f2>50）。
根据FDA使用QbD方法的调释制剂（MR）指南，进行优化处方的溶出曲线研究。
数据显示，最终处方的溶出曲线在不同转速下的多种溶出介质中与Effexor XR 统计学相似，USP 装置1 和2 之间的结果相似。
进行了酒精诱导剂量倾泻研究，结果相当。
这表明该片剂等同于Effexor XR（微丸包衣）。
关键词：Effexor XR；亲水基质片剂；溶出；相似因子简介文拉法辛（商品名：Effexor、Effexor XR、Lanvexin和Trevilor），5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（SNRI）类（1-3）的抗抑郁药。
主要用于治疗抑郁症，一般焦虑症，社交恐惧症，惊恐障碍和血管舒缩症状（4）。
常规制剂相比，文拉法辛控释制剂能够在更长的时间内产生更低的峰值血浆浓度，研究表明，延缓释放制剂的副作用——恶心，并导致停药，发生概率较低（5）。
文拉法辛控释制剂的给药系统是微丸上药，并用乙基纤维素包衣的胶囊剂（4）。
很多专利（6-8）还公开了由乙基纤维素或乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素（HPMC）的组合涂覆的Ven HCl 微丸组成的文拉法辛延释制剂（一日一次）。