第三章 毒物的体内过程
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急性中毒概述——毒物的体内过程
毒物主要经呼吸道、消化道、⽪肤粘膜进⼊⼈体。
当毒物以⽓态、蒸汽态或溶胶态等状态存在于空⽓中时，均可通过呼吸道吸收⽽引起中毒。
毒物经过消化道吸收中毒，多见于饮⽤或⾷⽤被毒物污染的⽔或⾷物，也有误服或⾃服毒物所致。
完整的⽪肤是良好的天然屏障，但脂溶性毒物，如有机磷农药以及⼀些对⽪肤局部有刺激性和损伤性作⽤的毒物可经⽪肤吸收⽽引起中毒。
毒物被吸收进⼊⾎液后，迅速分布于全⾝的体液及组织，并达到效应部位，毒物蓄积的部位是其主要的致毒部位，毒物从蓄积部位不断释放出来并作⽤于其它部位，引起毒性损害。
影响毒物体内分布的主要因素为毒物与⾎浆蛋⽩的结合⼒，毒物与组织的亲和⼒，以及毒物通过某些屏障如⾎脑屏障的能⼒等。
毒物主要在肝脏通过氧化、还原、⽔解、结合等途径进⾏代谢，⼤多数毒物经代谢后毒性降低，但少数毒物经代谢后毒性反⽽增加。
影响代谢的因素很多，如年龄、性别、毒物进⼊的途径、剂量、肝功能等均能影响毒物的代谢。
毒物主要经肾脏从尿中排出，其次是经肝胆途径由消化道排出，挥发性物质可经呼吸道排出，此外，少数毒物可随汗液、唾液、乳汁等排出。
毒理学 毒物的体内过程
贮存
全身其他脏器
解毒
排出体外
胆汁
肠道 粪便
外源 [接触] 化学物
皮肤 肺
[吸收]
血液循环 白蛋白结合型
[分布]
官组织 (贮存)
肝
游离型
消化道
[排泄]
肾
肺
呼气
分泌腺
[排泄]
粪
胆汁 尿
乳汁、汗
注： 生物膜性屏障
图1 外源化学物在体内的动态过程
氧化
生 物 转 化
还原
第一相反应
毒物
水解 结合
与内源亲水物质结 合，增加亲水性
第二相反应
排出体外
微粒体酶系的氧化
氧化反应：
非微粒体酶系的氧化
线粒体氧化体系 过氧化物酶系化体系
还原反应： 大多数是在胞浆和肝微粒体中，由各种还原酶（如醇脱 氢酶、醛脱氢酶、硝基还原酶、偶氮还原酶等）催化下 进行的。 水解反应： 在机体内参与水解反应的主要是水解酶类，如脂肪酶、 胃蛋白酶、淀粉酶、脂酶和酰胺酶。 葡萄糖醛酸结合 结合反应： 硫酸结合 乙酰基结合 甲基结合
2、进入肠肝循环： 肠肝循环：一部分外源化学物的代 谢产物随同胆汁进入小肠后，在肠 粘膜和肠内菌丛的水解酶的作用下， 被分解为脂溶性较高的产物，它们 又被肠道重新吸收经肝门静脉进入 肝脏，这种现象被称为肠肝循环。
经肝胆排出和肝肠循环
毒物
首过作用
消化道 肝脏 代谢
消化道不吸收
血液
肠肝循环 重 吸 收
经肝胆排出和肝肠循环毒物肝脏消化道血液消化道不吸收首过作用肠道全身其他脏器胆汁贮存代谢粪便解毒排出体外肠肝循环重吸收外源外源化学物化学物化学物化学物外源外源接触皮肤皮肤肺肺消化道消化道接触肝肝代谢血液循环血液循环白蛋白结合型白蛋白结合型游离型游离型吸收靶器官靶器官损害损害器官组织器官组织贮存贮存分布分布粪粪排泄胆汁胆汁肾肾肺肺分泌腺分泌腺尿尿呼气呼气乳汁汗乳汁汗排泄图1外源化学物在体内的动态过程注
毒理学基础整理
1.胃肠道
特点：？
因素：
（1）化学物的脂溶性和水溶性
同时有亲水性和亲脂性的分子通过胃肠道壁；亲脂性较强的分子，静水层是限速屏障；亲水性较强的化合物则上皮细胞膜是屏障。
（2）胃肠道的酸碱度
（3）消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。
2.呼吸道
特点：
（1）肺泡数量多、表面积大、肺泡气与血液之间距离短、肺内血液灌注量大等特点，经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射。
17、代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程
18、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象
第三章
（1）基本概念（需背诵）：
生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化
生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。
与消除速率常数成反比
清除率：指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除外源化学物效率的参数。
生物利用度：指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较外源化学物以不同途径进入机体时的吸收程度。
计算公式为：
F = AUC（非静脉注射途径）/ AUC（静脉注射途径）
5.经肺排泄：（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发性液体如乙醇
6.其他途径：
（1）脑脊液
（2）乳汁排出
（3）汗液和唾液
（4）毛发和指甲
（6）生物转化的意义及主要类型。
意义：一、代谢解毒与代谢活化
二、外缘化学物溶解度的变化
I相反应和II相反应
特点：？
因素：
（1）化学物的脂溶性和水溶性
同时有亲水性和亲脂性的分子通过胃肠道壁；亲脂性较强的分子，静水层是限速屏障；亲水性较强的化合物则上皮细胞膜是屏障。
（2）胃肠道的酸碱度
（3）消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。
2.呼吸道
特点：
（1）肺泡数量多、表面积大、肺泡气与血液之间距离短、肺内血液灌注量大等特点，经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射。
17、代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程
18、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象
第三章
（1）基本概念（需背诵）：
生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化
生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。
与消除速率常数成反比
清除率：指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除外源化学物效率的参数。
生物利用度：指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较外源化学物以不同途径进入机体时的吸收程度。
计算公式为：
F = AUC（非静脉注射途径）/ AUC（静脉注射途径）
5.经肺排泄：（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发性液体如乙醇
6.其他途径：
（1）脑脊液
（2）乳汁排出
（3）汗液和唾液
（4）毛发和指甲
（6）生物转化的意义及主要类型。
意义：一、代谢解毒与代谢活化
二、外缘化学物溶解度的变化
I相反应和II相反应
第三,四章 毒物的生物转运与转化
（二）毒物动力学参数及其概念： 5、清除率（CL）： 每单位时间多少升血中毒物量被清除。 6、生物利用度（F）： 生物有效度，是指毒物被机体吸收利用的程度。 7、吸收速率常数（Ka）、峰浓度（Cm）、峰时间 （Tm）： 8、房室概念：
（三）毒物消除动力学：
一级消除动力学：速率与毒物的浓度成比例。
简单扩散(simple diffusion) 被动转运
(passive transport)
滤过(filtration)
生 物 转 运
主动转运(active transport)
特殊转运
(special
transport)
膜动转运 (cytosis)
易化扩散(facilitated diffusion) 吞噬(phagocytosis) 入胞作用 (endocytosis) 胞饮(pinocytosis) 出胞作用(exocytosis)
（一）时量曲线（concentration-time curve）：
在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以
血毒物浓度为纵坐标，时间为横坐标作图即为毒物
浓度时间曲线，简称时量曲线，通过曲线可定量地 分析毒物在体内动态变化。
（二）毒物动力学参数及其概念：
1、消除半减期（t1/2）： 体内血毒物浓度下降一半所需的 时间。 2、曲线下面积（AUC）： 指时量曲线下覆盖的总面积。 3、表观分布容积（Vd）： 在体内达到动态平衡时，根据与体内毒物量血毒物浓度 的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积。 4、消除速率常数（Ke）： 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被 消除的百分率表示。
一、被动转运（passive transport）
（一）简单扩散
毒物的体内过程
生物膜的结构：流动镶嵌模型 生物膜的主要组成成分：
脂质 蛋白 少量的糖
14
生物膜的模式结构图
磷脂分子的化学结构
15
生物膜主要有三个功能： ①隔离功能，包绕和分隔内环境 ②是进行很多重要生化反应和生命现象的场所 ③内外环境物质交换的屏障
16
P33
三、生物转运
➢被动转运 ➢主动转运
简单扩散 膜孔滤过 易化扩散
身 • 主要通过简单扩散方式吸收
39
（一）气态外源化学物经肺吸收的影响因素： 1、气态物的浓度、在血液中的溶解度
即毒物在吸入空气中的分压（或称张力） 血-气分配系数：在饱和状态时，气体在血液中的质量浓度 （mg/L）与肺泡空气中质量浓度（mg/L）之比。
2、溶解度和相对分子质量
非脂溶性的物质，相对分之质量越大吸收越慢 脂溶性的物质，脂/水分配系数越大吸收越快
脂溶性低的化学物 26
• 主动转运对被吸收进入体内的外源化学 物的排泄过程也很重要。
– 肾脏有两种主动转运系统，负责外源化学物由体内 向体外的排泄
– 肝脏系统中至少有三种主动转运系统，分别负责有 机酸、有机碱和中性化合物的生物转运
– 神经系统有两个，能够分别将有机酸和有机碱运离 脑脊液。
27
28
➢ 生物转化(biotransformation)：是指外源 化学物经酶催化后化学结构发生改变的代 谢过程，即为外源化学物在体内质改变的 过程。
11
二、生物膜(biomembrane)
P32
生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。
(包括：质膜、核膜、线粒体膜、内质网膜和溶 酶体膜等)
植物细胞结构
12
13
8
中国人在食品中完成了化学扫盲 从大米里我们认识了石蜡 从火腿里我们认识了敌敌畏 从咸鸭蛋、辣椒酱里我们认识了苏丹红 从火锅里我们认识了福尔马林 从银耳、蜜枣里我们认识了硫磺 从木耳中认识了硫酸铜 今天三鹿又让同胞知道了三聚氰胺的化学作用
食品毒理学总结
毒理学总结第一章绪论食品毒理学：研究食品中外源化学物的性质、来源与形成，它们的不良作用与可能的有益作用及其机制，并确定这些物质的安全限量和评定食品的安全性的科学。
主要研究对象：有毒有害物质（化学性污染、生物性污染、食品包装材料、食品添加剂等）、新资源食品、保健食品、转基因食品和食品中天然成分。
主要任务：研究食品中化学物质在体内的代谢动力学和毒性作用，是评价食品的安全性、制定相关食品卫生标准的基础。
主要研究方法：动物体内试验、体外试验、人体试验、流行病学研究、化学分析、风险评估和安全限量制定第二章食品毒理学基础1、毒物：一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质2、毒性、毒性分级：毒性：外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。
3、毒性作用：外源化学物引起机体发生生理生化机能异常或组织结构病理变化的反应。
⏹毒性作用分类：（1）变态反应、（2）特异体质反应 (3) 速发与迟发性作用 (4) 局部与全身作用 (5) 可逆与不可逆作用(6)功能、形态损伤作用4、生物学标志，种类生物学标志是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。
背⏹分为：接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志毒物举例：有机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用；苯可抑制造血功能，导致贫血；强酸、强碱可引起局部的皮肤粘膜的灼伤等Alt：丙氨酸氨基转移酶 ast：天门冬氨酸氨基转移酶⏹1、效应和反应的区别：效应(effect)——涉及个体，量反应。
可用一定计量单位表示其强度。
反应(response)——涉及群体，质反应。
百分率或比值表示⏹2、剂量-反应曲线常见类型？1）、直线:正比例，少见，一定剂量范围内。
剂量增加，强度增加。
正比2）S形曲线：常见，慢-快-慢。
对称和非对称，后者常见低剂量范围内，剂量增加，强度增加较为缓慢3）、抛物线：先升高后降低。
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
酶、载体、离子通道） ＊糖（少量） 功能： ＊隔离功能 ＊进行生化反应和生命现象的场所 ＊内外环境物质交换的屏障
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
层（stratum corneum）的过程，为穿透阶段。 ② 第2阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
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单纯扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration)
主动转运(active transport) 膜动转运(cytosis)
12
被动转运——简单扩散
又称脂溶扩散 化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较 低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡 时，扩散即终止 是外源化学物经生物膜转运的主要方式。
17
影响滤过转运的因素
化学物分子量的大小 4nm孔通道： 〉200的分子 70nm孔通道：〉60000分子
18
被动转运——易化扩散
又称为载体扩散，不溶于脂质的化合物按 顺浓度梯度方向运转，不需要消耗能量 由于利用载体，生物膜具有一定的主动性 或选择性，但又不能逆浓度梯度，又属于 扩散性质，也可称为促进扩散
气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时， 在血液内的浓度与在肺泡中的浓度之比。 血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示 该气体越容易被吸收。
例如乙醇的血／气分配系数为1300，乙醚为15，二硫化碳 为5，乙烯为0.4，说明乙醇远比乙醚、二硫化碳和乙烯易 被吸收。
40
肺泡的通气量和血流量
通气/血流比值：肺泡的通气量和血流量的比值
第三章 外源性化合物在体内 的生物转运与转化
Disposition of Xenobiotics
目的要求
掌握外源性化合物在体内的来龙去脉 掌握生物转化反应及意义 熟悉外源性化合物在体内的分布与贮存 了解毒物动力学
2
本章主要内容
生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义
31
2.溶解度 固体毒物在溶液状态下才 被吸收。所以毒物的水溶性越高，它 的潜在危害性就越大。
3.胃肠道内容物 胃肠道的内容物能 促进或阻止毒物的吸收。胃内充满饲 料、蛋白质和黏液蛋白可减少毒物的 吸收。小肠内含有的各种酶系，能使 与毒物结合的蛋白分解，从而促进毒 物的吸收。
32
4.肠内菌丛的影响
第三节 毒物的分布
分布（distribution)
指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后， 随体循环分散到全身组织器官的过程。 血液循环中的外源化学物按浓度梯度从血 液向组织液分布。
51
分布情况受组织局部的血流量、游离型化 学物的浓度梯度、从毛细血管向实质细胞 的转运速度、外源化学物与组织的结合点 和亲合程度的影响。
胃肠消化道吸收 （absorption from digestive tract） 呼吸道 皮肤
次要药物治疗还有注射方式，包括皮下注射、 肌肉注射和静脉注射等。 在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。
26
一、消化系统吸收
经消化道吸收的特点和影响因素
消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔 到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。但主 要在小肠。 吸收的方式：主要是通过简单扩散，还可以通 过滤过、胞饮或吞噬和主动转运
6
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程 为中毒机理提供线索 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
7
第一节 生物膜与毒物转运
一、生物膜 （biomembrane)
生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称 经呼吸道、消化道或其他黏膜，还是皮肤吸收进 入机体的毒物，都必须透过生物膜。 所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构。 生物膜的多孔性（4nm~70nm) 生物膜的功能
电离或离解状态和体液中的pH 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲 和力 15
解离型：极性大，脂溶性小，难以扩散 非解离型：极性小，脂溶性大，容易跨膜扩 散 有机酸：pka-pH=lg(非解离型HA/解离型A-) 有机碱：pka-pH=lg(解离型BH+/非解离型B)
16
吞噬作用（胞饮、胞吞）：固体颗粒物如大气 中的烟、尘与细胞膜接触后改变膜表面张力， 引起外包或内吞，将异物包入细胞内 胞吐：大分子物质由细胞内转运到细胞外。
膜动转运需要消耗能量
22
较大的固体颗粒物质
液体或极小的颗粒物质
吞噬作用
胞饮作用
23
第二节 毒物的吸收 （Absorption)
吸收（Absorption)
5
生物转运（biotransport)——吸收、分布与排泄
指外源性化合物主要依据物理学规律，本身不发生化 学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转 运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过 程。
生物转化（biotransformation) ——代谢变化
指外源性化合物的代谢变化过程，即外源性化合物在 代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过 程
19
主动转运(active transport)
外源性化学物透过生物膜由低浓度向高浓度处移 动的过程 特点：
需要载体 化学毒物可逆浓度梯度转运，需消耗能量 载体对化学毒物具有特异的选择性 转运量具有一定的极限，当化学毒物达到一定浓度时， 载体可呈饱和状态 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，有需要同 一转运系统时。
27
消化系统大体解剖图
28
胃组织学结构
HE染色 400倍 HE染色 40倍
29
小肠结构
小肠绒毛
30
影响因素
1.酸碱度 血浆与胃肠道间的 pH值差别决定一个弱电解质是 进入血浆还是从血浆排入胃肠。
在酸性环境下，脂溶性大的 则易吸收，弱碱性化学物质 在胃内易解离不易吸收，
在偏碱性的肠道中，碱吸收好，酸 吸收差。
吸 收 量 增 加
易溶于水的气体如二氧化硫、 氯气等在上呼吸道吸收， 水溶液性较差的气体如 二氧化氮、光气等则可深入肺泡， 并主要通过肺泡吸收。 35
气态毒物经肺吸收的影响因素
气态毒物的浓度：即毒物在吸入空气中的 分压（或张力） 气态毒物在血液中的溶解度
39
血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）
吸收absorption：外源性化学毒物经与机体接触部位进 入体循环的过程 分布distribution：由体循环分散到全身组织细胞中 代谢metabolism （生物转化） ：在组织细胞内经酶类 催化发生化学结构与性质变化的过程，在代谢过程中可 能形成新的衍生物以及分解产物 排泄excretion：外源性化学物及其代谢物通过排泄过程 离开机体。
3
ADME过程
吸收（Absorption) 分布（Distribution) 代谢（Metabolism) 排泄（Excretion)
生物转运—— 吸收、 分布与排泄 生物转化——代谢 变化
4
ADME过程
机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程 （ADME过程） ，统称为毒物动力学(毒动学， toxicokinetics)
被动转运——滤过和水溶扩散
毛细血管和肾小球的膜上具有较大的亲水 性孔通道（4nm)，可通过相对分子量小于 白蛋白（60000）的分子，由于水压和渗透 压而产生的水流可顺压差携带化学毒物穿 过膜孔。 甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过
毒理学意义：
不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性的小分子 不溶于脂质的物质和O2、CO2等气体分子可通过该方式跨膜转运
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四、其他途径
经眼吸收：局部作用先于全身作用 经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射
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吸收途径的毒理意义
不同的吸收途径会影响化学物进入血中的 速度和浓度以及毒效应。 由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜薄， 所以吸收效率最高。消化道粘膜的吸收效 率大于皮肤。
肺泡呼吸膜> 消化道粘膜> 皮度有关 吸收速度与溶解度成正比 脂水分配系数大者吸收速度相对较高
41
（二）气溶胶毒物经肺吸收的影响因素
粒子大小：
气溶胶的直径>10um：多数被阻留在上呼吸道 < 0.1um由于其布朗运动而随呼气呼出 0.5~2um吸入肺泡 < 5um 可吸入颗粒
水溶性：溶解度大的易于在上呼吸道吸收， 溶解度低的易于到达肺泡吸收
13
简单扩散的特点
顺浓度梯度，不需要消耗能量 毒物与生物膜不发生化学反应 生物膜不具有主动性，是一个简单的物理 学过程
毒理学意义： 一般情况下：外源性化合物是通过简单 扩散进行生物转运的。
14
影响单纯扩散的主要因素
生物膜的浓度梯度差、厚度和面积、 化合物在脂质中的溶解度
脂／水分配系数(lipid／water partition coefficient)是表示 化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性的比值)，指 化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂 相和水相的浓度比值。 脂／水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的化 学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。
隔离：包绕和分离内环境 进行生化反应和生命现象的场所 内外环境物质交换的屏障
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二、生物膜和生物转运
脂质
组成
糖 蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等
生 物 膜
结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所 内外环境物质交换的屏障
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二、生物膜和生物转运
主动转运(active transport)
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二、呼吸道吸收
肺泡的生理结构特点 不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环 而分布全身 主要通过简单扩散
气体、蒸汽与气溶胶经肺吸收的影响因素不同
主动转运(active transport) 膜动转运(cytosis)
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被动转运——简单扩散
又称脂溶扩散 化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较 低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡 时，扩散即终止 是外源化学物经生物膜转运的主要方式。
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影响滤过转运的因素
化学物分子量的大小 4nm孔通道： 〉200的分子 70nm孔通道：〉60000分子
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被动转运——易化扩散
又称为载体扩散，不溶于脂质的化合物按 顺浓度梯度方向运转，不需要消耗能量 由于利用载体，生物膜具有一定的主动性 或选择性，但又不能逆浓度梯度，又属于 扩散性质，也可称为促进扩散
气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时， 在血液内的浓度与在肺泡中的浓度之比。 血/气分配系数越大，即溶解度越高，表示 该气体越容易被吸收。
例如乙醇的血／气分配系数为1300，乙醚为15，二硫化碳 为5，乙烯为0.4，说明乙醇远比乙醚、二硫化碳和乙烯易 被吸收。
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肺泡的通气量和血流量
通气/血流比值：肺泡的通气量和血流量的比值
第三章 外源性化合物在体内 的生物转运与转化
Disposition of Xenobiotics
目的要求
掌握外源性化合物在体内的来龙去脉 掌握生物转化反应及意义 熟悉外源性化合物在体内的分布与贮存 了解毒物动力学
2
本章主要内容
生物转运与转化概况 吸收、分布与贮存、排泄 代谢转化反应及意义
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2.溶解度 固体毒物在溶液状态下才 被吸收。所以毒物的水溶性越高，它 的潜在危害性就越大。
3.胃肠道内容物 胃肠道的内容物能 促进或阻止毒物的吸收。胃内充满饲 料、蛋白质和黏液蛋白可减少毒物的 吸收。小肠内含有的各种酶系，能使 与毒物结合的蛋白分解，从而促进毒 物的吸收。
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4.肠内菌丛的影响
第三节 毒物的分布
分布（distribution)
指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后， 随体循环分散到全身组织器官的过程。 血液循环中的外源化学物按浓度梯度从血 液向组织液分布。
51
分布情况受组织局部的血流量、游离型化 学物的浓度梯度、从毛细血管向实质细胞 的转运速度、外源化学物与组织的结合点 和亲合程度的影响。
胃肠消化道吸收 （absorption from digestive tract） 呼吸道 皮肤
次要药物治疗还有注射方式，包括皮下注射、 肌肉注射和静脉注射等。 在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。
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一、消化系统吸收
经消化道吸收的特点和影响因素
消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔 到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。但主 要在小肠。 吸收的方式：主要是通过简单扩散，还可以通 过滤过、胞饮或吞噬和主动转运
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研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程 为中毒机理提供线索 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
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第一节 生物膜与毒物转运
一、生物膜 （biomembrane)
生物膜：细胞膜和细胞器膜的总称 经呼吸道、消化道或其他黏膜，还是皮肤吸收进 入机体的毒物，都必须透过生物膜。 所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构。 生物膜的多孔性（4nm~70nm) 生物膜的功能
电离或离解状态和体液中的pH 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲 和力 15
解离型：极性大，脂溶性小，难以扩散 非解离型：极性小，脂溶性大，容易跨膜扩 散 有机酸：pka-pH=lg(非解离型HA/解离型A-) 有机碱：pka-pH=lg(解离型BH+/非解离型B)
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吞噬作用（胞饮、胞吞）：固体颗粒物如大气 中的烟、尘与细胞膜接触后改变膜表面张力， 引起外包或内吞，将异物包入细胞内 胞吐：大分子物质由细胞内转运到细胞外。
膜动转运需要消耗能量
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较大的固体颗粒物质
液体或极小的颗粒物质
吞噬作用
胞饮作用
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第二节 毒物的吸收 （Absorption)
吸收（Absorption)
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生物转运（biotransport)——吸收、分布与排泄
指外源性化合物主要依据物理学规律，本身不发生化 学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转 运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体的过 程。
生物转化（biotransformation) ——代谢变化
指外源性化合物的代谢变化过程，即外源性化合物在 代谢器官由一系列酶介入，发生化学结构的改变的过 程
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主动转运(active transport)
外源性化学物透过生物膜由低浓度向高浓度处移 动的过程 特点：
需要载体 化学毒物可逆浓度梯度转运，需消耗能量 载体对化学毒物具有特异的选择性 转运量具有一定的极限，当化学毒物达到一定浓度时， 载体可呈饱和状态 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，有需要同 一转运系统时。
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消化系统大体解剖图
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胃组织学结构
HE染色 400倍 HE染色 40倍
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小肠结构
小肠绒毛
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影响因素
1.酸碱度 血浆与胃肠道间的 pH值差别决定一个弱电解质是 进入血浆还是从血浆排入胃肠。
在酸性环境下，脂溶性大的 则易吸收，弱碱性化学物质 在胃内易解离不易吸收，
在偏碱性的肠道中，碱吸收好，酸 吸收差。
吸 收 量 增 加
易溶于水的气体如二氧化硫、 氯气等在上呼吸道吸收， 水溶液性较差的气体如 二氧化氮、光气等则可深入肺泡， 并主要通过肺泡吸收。 35
气态毒物经肺吸收的影响因素
气态毒物的浓度：即毒物在吸入空气中的 分压（或张力） 气态毒物在血液中的溶解度
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血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）
吸收absorption：外源性化学毒物经与机体接触部位进 入体循环的过程 分布distribution：由体循环分散到全身组织细胞中 代谢metabolism （生物转化） ：在组织细胞内经酶类 催化发生化学结构与性质变化的过程，在代谢过程中可 能形成新的衍生物以及分解产物 排泄excretion：外源性化学物及其代谢物通过排泄过程 离开机体。
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ADME过程
吸收（Absorption) 分布（Distribution) 代谢（Metabolism) 排泄（Excretion)
生物转运—— 吸收、 分布与排泄 生物转化——代谢 变化
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ADME过程
机体对化学物进行一系列处置(disposition)的过程 （ADME过程） ，统称为毒物动力学(毒动学， toxicokinetics)
被动转运——滤过和水溶扩散
毛细血管和肾小球的膜上具有较大的亲水 性孔通道（4nm)，可通过相对分子量小于 白蛋白（60000）的分子，由于水压和渗透 压而产生的水流可顺压差携带化学毒物穿 过膜孔。 甘油较难通过，葡萄糖几乎不能通过
毒理学意义：
不带电荷的极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性的小分子 不溶于脂质的物质和O2、CO2等气体分子可通过该方式跨膜转运
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四、其他途径
经眼吸收：局部作用先于全身作用 经静脉、腹腔、皮下和肌肉注射
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吸收途径的毒理意义
不同的吸收途径会影响化学物进入血中的 速度和浓度以及毒效应。 由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜薄， 所以吸收效率最高。消化道粘膜的吸收效 率大于皮肤。
肺泡呼吸膜> 消化道粘膜> 皮度有关 吸收速度与溶解度成正比 脂水分配系数大者吸收速度相对较高
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（二）气溶胶毒物经肺吸收的影响因素
粒子大小：
气溶胶的直径>10um：多数被阻留在上呼吸道 < 0.1um由于其布朗运动而随呼气呼出 0.5~2um吸入肺泡 < 5um 可吸入颗粒
水溶性：溶解度大的易于在上呼吸道吸收， 溶解度低的易于到达肺泡吸收
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简单扩散的特点
顺浓度梯度，不需要消耗能量 毒物与生物膜不发生化学反应 生物膜不具有主动性，是一个简单的物理 学过程
毒理学意义： 一般情况下：外源性化合物是通过简单 扩散进行生物转运的。
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影响单纯扩散的主要因素
生物膜的浓度梯度差、厚度和面积、 化合物在脂质中的溶解度
脂／水分配系数(lipid／water partition coefficient)是表示 化学物脂溶性的一个参数(亲脂性／亲水性的比值)，指 化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂 相和水相的浓度比值。 脂／水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般情况下，脂／水分配系数大的化学物和非解离的化 学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。
隔离：包绕和分离内环境 进行生化反应和生命现象的场所 内外环境物质交换的屏障
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二、生物膜和生物转运
脂质
组成
糖 蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等
生 物 膜
结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所 内外环境物质交换的屏障
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二、生物膜和生物转运
主动转运(active transport)
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二、呼吸道吸收
肺泡的生理结构特点 不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环 而分布全身 主要通过简单扩散
气体、蒸汽与气溶胶经肺吸收的影响因素不同