毒理学毒物的体内过程
药物毒物毒理学
第一节
药物体内过程与毒性
一、药物吸收环节的毒性 （一）经消化道吸收 （二）经呼吸道吸收 （三）经皮肤吸收 （四）注射吸收
（一）经消化道吸收
（二）经呼吸道吸收
（三）经皮肤吸收
二、药物分布环节的毒性 （一）表观分布容积 表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd） 是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度 之比值称为表观分布容积。Vd可用L/kg体重表示。 Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度 Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容 积。但从Vd可以反映药物分布的广泛程度或组织中大 分子的结合程度。 Vd≈5L 表示药物大部分分布于血浆 Vd≈10~20L 表示药物分布于全身体液 Vd>40L 表示药物分布于组织器官 Vd >100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范 围组织内 Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布 容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。
五、反复给药的组织分布研究
1、在单剂量给药研究中发现药物或代谢物在器官或组 织中有蓄积倾向，其组织半衰期显著超过血浆半衰期， 而且是毒性试验给药时间间隔两倍以上。 2、在反复给药的药代学和毒代学研究中，受试物或代 谢产物的血浆稳态水平显著高于单剂量给药研究时所 预测的浓度。 3、单剂量组织分布试验中，药物主要分布组织产生病 理变化时，应考虑进行多剂量组织分布研究，以进一 步解释毒性靶器官和组织分布的关系。 4、具有特异性分布的靶向释放物，多剂量给药组织分 布研究是适宜和必要的。
第二章 药物的毒物代谢动力学
药物代谢动力学是定量研究药物在生物 体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用 数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的 规律的一门学科。
有毒化学物质(毒物)在进入体内的过程和危害
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强有毒化学物质的管理，防止其对人体的危害和中毒事故的发生，无论对管理人员还是工人，都是十分必要的。
一、毒物的分类1.2.3.窒息性气体——是指能造成机体缺氧的有毒气体窒息性气体可分为单纯窒息性气体、血液窒息性气体和细胞窒息性气体。
如氮气、甲烷、乙烷、乙烯、一氧化碳、硝基苯的蒸气、氰化氢、硫化氢等。
4.农药——包括杀虫剂、杀菌剂、杀螨剂、除草剂等农药的使用对保证农作物的增产起着重要作用，但如生产、运输、使用和贮存过程中未采取有效的预防措施，5.6.可释放出游离单体对人体产生危害，如酚醛树脂遇热释放出苯酚和甲醛具有刺激作用。
某些高分子化合物由于受热、氧化而产生毒性更为强烈的物质，如聚四氟乙烯塑料受高热分解出四氟乙烯、六氟丙烯、八氟异丁烯，吸入后引起化学性肺炎或肺水肿。
高分子化合物生产中常用的单体多数对人体有危害。
二、毒物进入人体的途径1.入血液循环而被运送到全身。
通过呼吸道吸收最重要的影响因素是其在空气中的浓度，浓度越高，吸收越快。
2.在工业生产中，毒物经皮肤吸收引起中毒亦比较常见脂溶性毒物经表皮吸收后，还需有水溶性，才能进一步扩散和吸收，所以水、脂皆溶的物质(如苯胺)易被皮肤吸收。
3.1.毒物被吸收后，随血液循环(部分随淋巴液)分布到全身，当在作用点达到一定浓度时，就可发生中毒。
毒物在体内各部位分布是不均匀的，同一种毒物在不同的组织和器官分布量有多有少。
有些毒物相对集中于某组织或器官中，例如铅、氟主要集中在骨质，苯多分布于骨髓及类脂质。
2.毒物吸收后受到体内生化过程的作用，其化学结构发生一定改变，称之为毒3.4.毒物进入体内的总量超过转化和排出总量时，体内的毒物就会逐渐增加，这种现象就称之为毒物的蓄积，此时毒物大多相对集中于某些部位，毒物对这些蓄积部位可产生毒作用。
2[1][1].第二章 毒物的体内过程
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第二章毒物的体内过程1. 机体对外源化学物的处置过程（ADME过程）：可分成相互有关的吸收(absorption)—分布(distribution)—生物转化即代谢(metabolism)—排泄(excretion)过程，这一过程也称为ADME过程。
即外源化学物在体内的生物学过程。
（1）生物转运：化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运。
（2）生物转化：化学毒物的代谢变化过程。
（3）消除：化学毒物的代谢和排泄合称为消除。
2. 消化道吸收：（1）主要在小肠吸收，小肠的肠绒毛可增加200～300m2的小肠吸收面积。
（2）以下各因素的差异导致外源化学物的胃肠吸收具有物种差异：肠道长度（吸收面积）、胃肠道的pH值、静水层的厚度、主动运输等系统的差别、胃肠菌丛的差别等。
（3）某些因素可影响吸收的效率。
3. 呼吸系统吸收：（1）气态物质：水溶性大的外源化学物在上呼吸道吸收，水溶性差的外源化学物在肺泡吸收。
（2）水溶性差的物质如O2，CO2，其在肺泡、血液中的浓度差越大，吸收效率越高；血/气分配系数越高，越有利于其吸收。
而O2由于被血红蛋白结合而在血中的“溶解度”很高，因此很容易被吸收。
4. 分布：（1）初始分布：主要取决于器官、组织的灌注速率。
（2）再分布：受到外源化学物经膜扩散速率和器官组织对外源化学物的亲和力的影响。
5. 血浆蛋白作为贮存库：（1）与血清蛋白结合，可延长化学毒物的毒作用；（2）不同化学毒物可竞争结合血浆蛋白：如DDE与白蛋白结合力更强，可将已与白蛋白结合的胆红素置换下来，使血液中游离胆红素浓度上升，出现黄疸。
6. 喝药的时候适当多喝水，可减轻药物对肾脏的副作用。
由于人体的体液总量基本保持稳定，因此适当多喝水可增加最终的尿量。
比如，正常成人一天的尿量为1.5升左右，如果一天多喝1.5升水，最终尿液就能翻倍为3升，肾集合管中的药物或其代谢产物则几乎被稀释为一半浓度，产生两个结果：（1）浓度降低，对肾脏的可能毒性作用也降低；（2）集合管中的原尿与组织液中的药物或其代谢产物的浓度梯度减小，能减少这些物质的重吸收，从而有利于排泄、加快药物从体内消除。
食品毒理学试题和答案
一、填空1.毒物在体内的过程包括吸收、分布、代谢和排泄等四个方面;2.毒物吸收途径有消化道吸收、呼吸道吸收和皮肤吸收三种;3.毒物在体内分布主要有血液分布、肝脏分布、脂肪组织贮存和骨骼中沉寂四种形式;4.毒物主要通过经肾排泄、经胆汁排泄和经乳汁排泄三种渠道排泄;7.一般动物毒性实验包括急性、亚慢性和慢性三种;8.我国食品毒理学对毒物分级一般采用国际六级分级标准,以显示食品安全重要性;9.致癌物可分为遗传毒性致癌物、无机致癌物和非遗传毒性致癌物三大类;10.在急性毒性实验中,如果LD50小于人的可能摄入量10倍时,说明该化学物质毒性较强,应考虑放弃将其加入食品;11.慢性毒性实验中,当NOEL大于人的可能摄入量300倍时,说明该化学物质毒性较小,可进行安全性评价;12.食品毒物的危险度评估一般采用社会可接受的危险度,而要避免一味追求零危险度和过度安全所带来的高成本13.食品中天然存在的有毒蛋白质主要有蛋白酶抑制剂、淀粉酶抑制剂、凝血素和过敏原四种;14.马铃薯发芽变青部位主要毒素为龙葵碱,其毒性机制为抑制胆碱酯酶,使神经递质乙酰胆碱不能被降解而大量积累,导致过于兴奋抽搐等;15.苦果仁中毒素主要为苦杏仁苷,毒性机制为其水解产物氢氰酸可抑制细胞传递链,一直对氧的利用;16.粗制棉籽油的主要毒物为游离棉酚;17.河豚毒素碱性条件易于降解,可小心进行去毒处理;18.烤面包时,可由美拉德反应产生一些致癌物;19.合成食品着色剂由于安全嫌疑,我国允许使用的只有8种;20.天然色素中,加铵盐法法生产的焦糖色由于可能有致癌物,不得用于酱油加色;21.各类兽药一般在体内肝脏部位残存较高;22.食物中抗生素残留对人体主要危害有损害组织器官、病原菌产生耐药性、肠道内菌群失调、诱发过敏反应和潜在三致作用等五个方面;23.抗生素药残的主要检测方法有色谱技术和免疫学法技术;24.在我国,有机氯农药由于高毒高残留已于上世纪七十年代禁产,其替代品主要为低毒低残留的有机磷类农药;25.汽车尾气中的有害金属污染主要由其含铅汽油防爆剂造成;26.日常生活中,砷的常见污染来源是煤的不完全燃烧;27.黄曲霉毒素在加氢氧化钠碱性条件下,可被破坏结构除毒；而其在体内反应中,羟化为解毒反应,环氧化为增毒反应;1、毒物分类中,生物毒素可分为以下几种,既黄曲霉毒素、镰刀菌属毒素、其他曲霉和青霉和细菌毒素;2、剂量—量反应关系表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系;3、绝对致死剂量LD100是指能引起一群集体全部死亡的最低剂量;4、化学毒物以简单扩散方式通过生物膜的条件是不消耗能量、不需载体、不受饱和限速、不受竞争性抑制影响;5、化学毒物的代谢反应过程分为两相,氧化、还原、水解均为Ⅰ相反应,结合为Ⅱ相反应;6、活性氧对DNA的损伤机理正在进行研究,主要研究有两个方面：①氧化应激②细胞程序化死亡;7、一般脂溶性高的毒物在体内停留时间长,毒性较大;8、急性毒性试验在选择动物时,大鼠几乎占所用实验动物的一半,占第二位的是小鼠;9、经口染毒时,有以下几种具体接触方式：灌胃法、吞咽胶囊、混入饲料法;10、测定lD50时,一般要求计算实验动物接触受试物后两周时间内的总死亡数;12、动物致畸试验,一般选用2种哺乳动物,首选为大鼠,此外可选用小鼠或家兔;13、外源性化学物引起的胚胎毒性表现在以下几个方面：既胚胎死亡、生长发育迟缓、胎儿先天缺陷或畸形、功能发育不全;14、化学毒物导致的基因突变可分为三个类型,既碱基置换、移码和大段损伤;15、外原性化合物的胚胎毒性表现在胚胎死亡、生长发育迟缓、胎儿先天缺陷或畸形和功能发育不全等方面;16、ADI是指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定外源化合物的总量;17、急性毒性试验时,如给予实验动物毒物5000mg/kg体重也不死亡,不必再加大剂量染毒;18、毒物的联合作用大致可分为相加作用、协同作用、拮抗作用和独立作用;加强作用19、急性毒性试验时,大鼠年龄一般选初成年者,最常用的是出生2-3月龄,体重为200g左右;20、影响毒性作用的因素有毒物因素、机体与坏境因素、毒物间的联合作用三个方面21、外原性化学物在人体内常以血浆蛋白质、肝脏和肾脏、脂肪组织、骨骼组织作为贮存库;22、自由基对DNA的氧化损伤机制研究已经有一定深度,主要研究有活性氧对碱基的损伤、活性氧造成ＤＮＡ断裂;23、靶器官是指外源化学物可以发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官;24、外源化学物进入机体后,对该外源化学物或其生物学后果的测定指标可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志;25、最小致死量是指在一群个体中仅引起个别发生死亡的最低剂量;26、生物转运中,颗粒物和大分子常通过吞噬作用和胞吐方式进出细胞;27、活性氧族包括氧自由基,如Ｏ２－、ＯＨ－,也包括一些含氧的非自由基衍生物;28、I相反应包括：氧化作用,还原作用和水解作用;29、转基因食品安全性评价内容包括过敏原、毒性物质、抗生素抗性标记基因、营养成分和抗营养因子;30、免疫系统作为化学毒物攻击的靶部位,其毒性反应可使免疫活性改变;免疫活性降低表现为免疫抑制,免疫活性增强可致免疫介导疾病发生,如超敏反应或自身免疫应答;三、判断题1、卤素有强烈的吸电子效应,在化合物中增加卤素会使分子极化程度增加,使毒性减弱;错2、最大耐受量指在一群个体中不引起死亡的最高剂量;对3、毒物吸收时,人体不同部位对毒物通透性不同,腹部＞阴囊＞额部＞手掌＞足底;错4、外源化学物水解作用主要由酯酶、细胞色素P—450酶、酰胺酶、肽酶催化;错5、一般情况下,成年雌性动物比雄性动物对化学物的毒性敏感;对6、河豚鱼体内毒素由高到低依次为鱼卵＞卵巢＞肝脏＞肾脏＞眼睛;错7、毒理学评价时,如某物质的亚慢性毒性无作用剂量小于人群可能摄入量的50倍者,表示毒性很强;错8、凡经代谢转化后毒性增强的化学毒物,对新生和幼年动物的毒性较成年动物低;对9、毒理学评价时,慢性毒性试验所得的最大无作用剂量小于人群可能摄入量的100倍者,表示毒性较强;对10、当人摄入维生素A量超过200-500万IU时就可能中毒;对11、急性毒性试验是1次或一周内多次对实验动物高剂量染毒;错12、阈剂量也称最小有作用剂量,对13、食品毒理学评价中,遗传毒性试验属于第三阶段实验;错14、食入动物的甲状腺后引起中毒的潜伏期一般为12-24小时,可表现为心跳减慢、皮疹等;错15、黄曲霉毒素以花生和玉米的污染最为严重;对16、急性毒性试验时,每个剂量组小鼠不少于5只,大鼠3—4只;错17、靶器官不一定是毒物浓度最高的场所;对18、急性毒性试验的周期以2周为宜;对19、阈剂量也称最大无作用剂量;错20、河豚毒素的LD50为μg/kg体重小鼠,腹腔注;对21、若持续10周给小鼠饲以80mg./kg体重的苯甲酸,可致小鼠32%死亡;对22、雪卡毒素中毒对小鼠的LD50为μg/kg体重,错23、山梨酸是一种直链不饱和脂肪酸,基本无毒;对24、有机碱在胃内成解离状态,容易吸收;错25、龙葵碱广泛存在于马铃薯、番茄和四季豆中;错三、简答1.简述食品毒理学的研究方法;四点、翻书2.毒性指标主要有哪些1半数致死剂量LD50引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度;常用以表示急性毒性的大小;LD50数值越小,表示外源化学物的毒性越强,反之LD50数值越大,则毒性越低;2未观察到的有害作用剂量NOAEL在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一种物质不引起机体人或实验动物形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度;3观察到的有害作用的最低剂量LOAEL在规定的暴露条件下,通过实验和观察,一种物质引起机体人或实验动物形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最低剂量或浓度,此种有害改变与同一物种、品系的正常对照机体是可以区别的;3.化学物质的分子毒害机制有哪些1对生物细胞膜组成成分的影响2对膜生物物理性质的影响通透性、流动性、表面电荷3对细胞钙稳定的影响4机体内生物大分子氧化损伤5与细胞大分子的共价结合永久性,不可逆,改变内源性分子的结构4.简述化学物质食品安全性毒理学评价程序;1第一阶段,急性毒性实验,经口毒性：LD50,联合急性毒性;2第二阶段,遗传毒性实验,主要为传统致畸实验,确定化学物质遗传毒性;短期喂养试验30d3第三阶段,亚慢性毒性实验,通过90天喂养实验初步确定最大无作用剂量；繁殖实验了解受试物对动物繁殖影响及对子代的致畸作用；代谢实验了解受试物在体内药代动力学及靶器官4第四阶段,慢性毒性实验和致癌实验,最终确定受试物最大无作用剂量及遗传毒性;5.简述生物标志物及其分类;1生物标志物是指毒物进入宿主后,经过一定时间,可以检测到的组织成分的变化或器官、细胞功能的改变,可以指示毒物从暴露到损伤机体过程中的一系列信号,可分为接触生物学标志、效应生物学标志、易感性生物学标志三类2接触生物学标志,机体组织或体液中测定到的外源性物质及其代谢物或其和体内靶分子或细胞相互作用的产物3效应生物学标志,外源物质作用下,机体产生的相应的可测量的生化、生理学功能的改变及其它病理形态学的改变4易感性生物学标志,机体暴露于某特定外源化学物时,因其先天性遗传或后天获得性缺陷而反映出其反应能力的一类生物标志物1.有毒有害物质可分为几大类生物性、化学性和物理性;2.食品中毒物的主要来源和途径;1农药污染：有机氯农药、有机磷农药、氨基甲酸酯类农药、菊酯类农药等；2工业三废污染：工业三废是指废水、废气、废渣;它们通过污染食品或通过生态系统在食物链中的迁移,造成在某些动植物产品中的富集,最终影响人体健康；3霉菌污染：霉菌对食品污染的危害,一是食品变质,二是产生毒素；4兽药残留污染：有些兽药在使用后不易排泄,残留量高,从而使产品达不到安全标准,有些则是养殖户违反规定而造成不合格残留；5运输污染：运输食品的火车不干净,或食品与一些有毒有害物品同车混合运输造成污染；6加工污染：主要是在加工过程中滥用添加剂,此外一些不良加工方式或不良包装材料也会造成有毒有害物质污染；7事故性污染：食品加工企业或餐馆由于管理不善,工作马虎,误用或超量使用一些化学物质造成中毒事故;9.造成食品中兽药残留的常见因素1在休药期前屠宰动物；2屠宰前用药物掩饰临床症状,以逃避宰前检查；3用未经批准的药物添加剂饲喂动物；4药物标签上的用法指示不当,造成不符合规定的残留；5肉品中的抗生素残留,主要是滥用所致不按应用限制规定,超剂量、长时间用药等;2.亚慢性毒性试验的主要目的及观察指标目的：⑴一步探索受试物的毒作用特点和靶器官；⑵解受试物有无蓄积作用,是否产生耐受性；⑶析受试物的剂量-效应关系；⑷步估计出不出现毒作用的最大耐受量NOEL和出现毒性的最小有作用剂量MED；⑸为慢性毒性试验的剂量设计和观察指标提供依据；⑹为受试物的毒理机制研究提供基础资料;观察指标：⑵一般性指标：包括每日采食量、体重变化、外观体征、异常表现和中毒症状等;⑵生理生化指标：包括血、尿常规和相关生化指标;⑶子生物学和免疫学指标;⑷析剂量-效应关系;⑸理解剖学和病理组织学检查;⑹肾检查;7其他指标检查：包括血压、血流、动脉管壁弹性、血液电解质的变化、心电图、神经反射、记忆、氧化损伤等;1、食品中常见存在的天然酶类抑制剂有哪些常存在于哪些食物中有胰蛋白酶抑制剂和胰凝乳蛋白酶抑制剂、α-淀粉酶抑制剂;在大豆、菜豆等食物中,均含有能够抑制胰蛋白酶的胰蛋白酶抑制剂和胰凝乳蛋白酶抑制剂;α-淀粉酶抑制剂主要存在与大麦、小麦、玉米、高粱等禾本科作物的种子中;2、食品中常见的天然存在的有毒蛋白有哪些常存在于哪些食物中植物凝集素：包括血凝素和酶抑制剂;这类毒素包括蓖麻毒素存在于蓖麻子和蓖麻油中、巴豆毒素、相思子毒素在豆科植物种子中分离的、大豆凝集素、菜豆毒素生的菜豆中等;3、龙葵碱、秋水仙碱、生氰糖苷、芥子苷、皂甙、游离棉酚的食物来源龙葵碱广泛存在于马铃薯、番茄及茄子等茄科植物中;秋水仙碱主要存在于黄花菜等植物中;生氰糖苷主要存在于木薯、杏仁、枇杷和豆类等,主要是苦杏仁苷主要存在于苦杏仁、桃仁、李子仁、枇杷仁、樱桃仁等果仁中和亚麻仁苷主要存在于木薯、亚麻籽及其幼苗中高粱苦苷存在于禾本科的玉米、高粱、燕麦、水稻等农作物的幼苗中;芥子苷主要存在于甘蓝、萝卜、芥菜等十字花科蔬菜及洋葱、管葱及大蒜等植物的种子中;含有皂甙的植物有豆科、五加科、蔷薇科、菊科、葫芦科和苋科;游离棉酚存在于棉籽色素腺中;4、动物的哪些腺体中有毒甲状腺甲状腺毒素、肾上腺肾上腺皮质激素、病变淋巴腺;1、食品中苯并a芘的主要来源和预防控制措施;来源：（1）食品加工：大多数加工食品中的多环芳烃主要来源于食品加工过程本身;①食品中的脂类、胆固醇、蛋白质、碳水化合物在很高的烘烤温度800~1000℃发生热解,经过环化和聚合就形成了大量的多环芳烃;而当食品在烟熏或烘烤过程焦烤或炭化时,苯并α芘的含量尤其高；②食品加工机械的润滑油中苯并α芘含量很高,如果润滑油滴落在食品上即可造成污染;沥青中含有大量的苯并α芘,如果在公路上脱粒和晾晒粮食,尤其是油料作物,均可使其受到苯并α芘的污染；③加热方法不同,苯并α芘含量的差异也很大;无火焰加热,由于温度较低,时间较短,仅污染少量PAH;只有在较高温度时特别是火焰直接接触的烧烤才能由蛋白质、碳水化合物或脂肪生成可检出量的PAH;用煤炭和木材烧烤的食品往往有较高的苯并α芘含量;而用电炉或红外线加热时产生的苯并α芘较少;燃料燃烧不完全、熏烤时间越长、食品被烧焦或炭化,产生的苯并α芘就越多；④加工过程中使用含苯并α芘的容器、设备、包装材料等,均会对食品造成苯并α芘的污染;（2）环境污染：蔬菜中的多环芳烃主要是环境污染所致,尤其是工业废水和烟尘的污染;预防控制措施：1改进食品加工方法,熏制和烘烤食品时,应避免食品直接与炭火接触,高脂肪食品在烹调时要避免温度过高;2加强环境污染的处理和监测工作,认真做好工业三废的综合利用和治理工作,减少环境有害物质向食品的污染;3去毒措施,有的食品如油脂中的苯并α芘可用活性炭去除;粮谷类可用去麸皮和糠麸办法使苯并a芘下降;此外,日光和紫外照射也有一定的效果;4制定食品中允许量标准;2、食品中杂环胺的种类、形成原因和控制方法;种类：1氨基咪唑氮杂芳烃类：主要包括喹啉类IQ、喹喔啉类IQx、吡啶类PhIP;2氨基咔啉类：主要包括α-卡啉AaC、δ-卡啉和γ-卡啉;形成原因：1所有高温烹调的肉类食品均含有杂环胺类物质;烹调温度和时间也是杂环胺形成的最关键因素,煎、炸和烤的温度越高,其产生的杂环胺越多;此外,食物水分对杂环胺的生成也有一定影响,当水分减少时,表面受热温度上升,杂环胺形成量明显增高;2食品中PhIP吡啶类在烹调的肉类食品中不仅存在广泛,且检出量较高;在煎、烤肉类食品形成的氨基咪唑类杂环胺中,PhIP可占80%以上,其次为MeIQx甲基咪唑喹啉占10%,DiMeIQx和IQ均小于5%;在煎炸的鸡肉中PhIP的检出量远高于其他杂环胺化合物,其检出量可达400ng/g;3除了肉类食品外,其他一些食品也可能含有杂环胺,PhIP平均含量葡萄酒为L,啤酒为L;香烟中,每支含量可达;控制方法：由于杂环胺的前体物肌酸、糖和氨基酸普遍存在于鱼和肉中,且简单的烹调就能形成此类致癌物;因此,人类完全避免暴露于杂环胺是不可能的,但是可以采取一些有效措施尽可能减少膳食中杂环胺的摄入量;1改进食品加工烹调方法,不要高温过度烹煮肉和鱼,尤其是避免肉类食品烹调时表面烧焦;2不要吃烧焦的食品或将烧焦部分去掉后再吃;3烧烤肉类时,避免食品与明火直接接触;用铝箔烧烤可有效防止烧焦,从而减少杂环胺的形成;3、食品中亚硝胺类物质种类、前体及主要来源种类：根据其化学性质可分为两类1亚硝胺,1R与2R为烷基、芳烷基和芳基；2亚硝酰胺,1R是烷基或芳烷基,2R为酰基;前体：1N-亚硝化剂：包括硝酸盐和亚硝酸盐以及其他氮氧化物,还包括与卤素离子或硫氰酸盐产生的复合物;2可亚硝化的含氮化合物：主要涉及胺、氨基酸、多肽、脲、脲烷、呱啶、酰胺等;来源：1亚硝酸盐、硝酸盐和胺类在食品中普遍存在;一般而言,以根、茎、叶供食的蔬菜均属于NO3-高富集型蔬菜,而以果实供食的蔬菜则为低富集型蔬菜;痛一种蔬菜植株的不同部位组织内,硝酸盐的分布差异较大;2目前认为内源性合成亚硝胺是很重要的来源;人体内合成亚硝胺类化合物的主要场所是胃; 3一些食品加工方式是产生亚硝胺的主要来源;①在蔬菜的腌制过程中,硝酸盐可被某些细菌还原成亚硝酸盐;同时,腌菜中的蛋白质可以分解成胺类与亚硝酸盐进一步形成亚硝胺类物质;②鱼类在经亚硝酸盐处理后会自然形成亚硝胺化合物;③对用亚硝酸盐处理过的食物进行加热或油煎也可产生较多亚硝胺;④腌制肉品时,加入硝酸钠,可被硝酸盐还原菌还原成为亚硝酸盐;同时肉中含有丰富的胺类,从而为形成亚硝胺类物质创造了条件;⑤腌制食品如果再用烟熏,则亚硝胺化合物的含量将会更高;经亚硝酸盐处理的腌肉咸肉在油煎时,可产生含量高达100mg/kg的强致癌物——亚硝基吡咯烷;4啤酒在发酵过程中形成大量的仲胺,亦可与亚硝酸盐形成亚硝胺;5食品与食品容器或包装材料的直接接触可以使挥发性亚硝胺进入食品;6某些食品添加剂和农业投入品含有挥发性亚硝胺,当这些材料加入食品时,就将亚硝胺带入食品;如用于腌肉的含有盐、糖、香料和亚硝酸盐预混剂含有相当数量的挥发性亚硝胺;2、汞的主要污染途径和毒性特征主要污染途径：1、工业三废尤其是含汞废水排入天然水体中,通过自然界的生物浓集并经食物链进入人体,威胁人体健康;2、含汞农药有机农药残留作物主要是由于直接喷洒引起作物表面吸附,最终吸收到植物组织中或是散落在土壤和水中的汞经根部,主要以根部吸收为主;另外,有机汞农药常用于种子消毒或作物生长期杀菌,使粮食中汞的含量超标或食品动物误食拌种的籽粒中毒或通过食物链危害人类;毒性特征：一般来说,金属汞和无机汞化合物毒性较小,而有机汞毒性则大,在有机汞种,烷基汞特别是甲基、乙基汞比苯基汞、甲氧乙基汞的毒性强;在体内的降解速度,有机汞比无机汞慢得多,有机汞中尤以烷基汞更慢;1、急性毒性动物实验表明：无机汞化合物的毒性因不同动物而有差异,氯化汞的毒性最大;各种汞化合物毒性,以甲基汞毒性最大,其次是乙基汞、苯基汞和无机汞;2、慢性毒性汞具有蓄积性毒性作用,汞在人体内可引起慢性中毒;在人群中,血汞浓度与饮食中汞含量成正比,与中毒症状出现有一定关系;甲基汞在体内的生物半减期为70d,如果它在体内蓄积量达100mg时即可发生中毒,因次根据汞的摄入量可推算中毒的潜伏期;汞与蛋白质的巯基有特异性的亲和力,因而它能抑制多种酶的活性;汞中毒主要表现为神经系统的损害;3、镉的主要污染途径和毒性特征主要污染途径：镉是一种危害较大的重金属毒物,多因矿山开采、冶炼及一些工业三废排放造成污染;镉在工业上主要用于制造合金、焊料、蓄电池、矿灯、核反应器、光电池、蒸汽灯、烟幕弹、农药和化肥等工业;在塑料工业中还用硬脂酸镉作聚乙烯的稳定剂;毒性特征：镉及其化合物的毒性视品种而异,金属镉微毒,镉化合物一般具低毒或中等毒性;但因进入体内的镉可长期储留在体内,故对其慢性作用应以重视;1、急性毒性镉急性中毒可引起呕吐、腹泻、头晕、意识丧失甚至肺气肿,继而引发中枢神经中毒;2、慢性毒性镉在体内排泄缓慢,长期摄入低浓度镉可出现慢性蓄积性中毒;慢性毒性表现如下：1肾损伤镉对肾的危害主要是损害肾小管,使肾的再吸收发生障碍,可出现蛋白尿、氨基尿酸和糖尿;镉使肾中的维生素D3活性倍抑制,干扰正常代谢;2骨痛病镉对磷有一定的亲和力,置换了骨质中磷酸盐中的钙,使骨钙析出;同时由于肾近曲小管上皮细胞受损,使肾对钙的重吸收发生障碍,导致钙的负平衡,可引起骨骼畸形、骨折、牙齿出现黄色镉环等,最终导致病人骨痛难忍,并在疼痛中死亡;3贫血镉能增加红细胞脆性,故可大量破坏红细胞,同时镉在肠道可阻碍铁的吸收,一直骨髓血红蛋白的合成4高血压、动脉硬化镉可能与高血压和动脉硬化的发病有关;5致癌、致畸、致突变作用2、影响外来化学物毒作用的因素是什么主要有化学物因素、机体因素、化学物与机体所处的环境条件及化学物的联合作用。
食品毒理学
第二章、毒理学基本概念毒物在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物。
毒素是毒物的一种，特指由活的生物有机体产生的一类特殊毒物。
中毒毒物进入机体后，引起相应的病理过程（组织结构和功能损害、代谢障碍）毒性是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。
剂量指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量，单位为mg/kg体重、mg/cm2皮肤等。
毒作用毒作用又称为毒效应，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。
特点速发作用和迟发作用,全身和局部作用,可逆和不可逆作用对形态功能或功能影响过敏性反应,特异性体质等描述效用和反应,毒效应谱,损害和非损害作用联合毒性作用相加,协同,拮抗,独立,加强毒作用的靶器官外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织生物标志物分类暴露（接触）生物标志物效应生物标志物易感性生物标志物剂量-反应和剂量-效应的概念及意义前者关系表示化学物质的剂量与个体中发生的效应之间的关系。
后者表示化学物质的剂量与某一群体中反应强度之间的关系。
意义如果某种受试物在某实验动物上出现某种损害作用，并且有剂量反应关系或剂量效应关系，说明此种损害作用肯定是该受试物所致。
否则，就不能肯定这种损害作用是何种有害因素引起。
剂量-反应和剂量-效应的关系曲线包括哪些,哪种最常见剂量-反应（效应）关系可以用曲线表示，即以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，可得到一条曲线。
S形曲线最常见,直线,抛物线毒性表示方法绝对致死剂量（LD100）化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。
半数(LD50)一半死亡; 最小致死剂量(MLD或LD01)个别死亡;最大耐受量(MTD或LDO)不死亡的最高剂量最大无作用剂量ED0指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量急性毒作用带Zac半数致死剂量与急性最小有作用剂量的比值，表示为：Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。
(推荐)毒物在机体内的生物转化
（推荐）毒物在机体内的生物转化毒物是一种能够对生物体产生有害作用的化学物质或生物物质，它们能够进入人体，通过各种途径进入机体内部并影响机体的正常生理功能。
毒物在机体内的生物转化是指毒物在人体内进行生物代谢的过程，包括吸收、分布、代谢和排泄四个步骤。
第一步：吸收。
毒物进入机体后，首先需要被吸收，吸收渠道包括肺、消化道、皮肤和黏膜等。
吸收后，毒物会快速进入循环系统。
第二步：分布。
毒物在体内的分布通常取决于毒物的物理化学性质，例如脂溶性和水溶性。
脂溶性的毒物会很快进入脂肪组织，而水溶性的毒物则会分布在脏器和组织中。
第三步：代谢。
毒物在体内会经历代谢，将其转化成为更容易排泄的代谢产物。
人体内的代谢酶可以将毒物转化成为无毒或低毒的物质，这是人体对毒物的一种有效的保护机制。
代谢的结果有时也可能会产生毒性代谢产物，它们可以引起毒性反应并对机体造成伤害。
第四步：排泄。
毒物和代谢产物最终将被排出体外。
肝脏是最主要的代谢器官，它将毒物和代谢产物转化成为更容易排泄的物质，通过肝脏-肠道和肝脏-肾脏通路将其排泄出体外。
肾脏也是体内代谢产物排泄的主要机制之一，代谢产物通过尿液排出体外。
在毒物在机体内的生物转化过程中，人类的基因型和表型可能会影响人体对毒物的反应。
例如，人体内一些代谢酶的表达和功能因遗传变异而有所不同，这些变异可能会导致人体对毒物的代谢能力存在差异，从而对毒物的免疫力也会存在差异。
此外，个体因素如年龄、性别、营养状况等也会影响人体的代谢和排泄能力。
毒物在机体内的生物转化是一个复杂的过程，需要综合考虑各种因素。
了解毒物在人体内的生物转化过程可以帮助我们更好地理解毒物的毒性机理并有效应对毒素所造成的潜在威胁。
毒代动力学名词解释
毒代动力学名词解释毒代动力学（Toxicokinetics，TK）是一门研究毒物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程及其动态变化规律的学科。
它是毒理学的重要组成部分，通过对毒物在生物体内的运动和转化进行定量分析，为评估毒物的毒性和潜在危害提供了关键的科学依据。
毒物进入体内的第一步是吸收。
吸收的方式多种多样，比如通过口服、吸入、皮肤接触等。
口服是常见的途径之一，毒物经过胃肠道的消化和吸收后进入血液循环。
吸入则通常针对气体、蒸汽或颗粒物形式的毒物，通过呼吸道直接进入肺部，然后迅速进入血液循环。
皮肤接触时，毒物可能透过皮肤的角质层和其他层次进入体内。
毒物在吸收后会在体内进行分布。
分布过程受到多种因素的影响，包括毒物的化学性质、组织器官的血液灌注量、组织亲和力以及体内的屏障系统（如血脑屏障、胎盘屏障等）。
一些毒物可能会优先在特定的器官或组织中蓄积，例如脂肪组织、肝脏、肾脏等。
这是因为不同的组织对毒物的摄取和储存能力存在差异。
代谢是毒物在体内发生化学变化的过程。
主要的代谢场所是肝脏，但其他器官如肾脏、胃肠道等也可能参与其中。
代谢反应可以分为Ⅰ相反应和Ⅱ相反应。
Ⅰ相反应主要包括氧化、还原和水解等，目的是增加毒物的极性，使其更易于排出体外。
Ⅱ相反应则是将经过Ⅰ相反应后的毒物与内源性物质（如葡萄糖醛酸、硫酸等）结合，进一步增加其水溶性，促进排泄。
排泄是毒物从体内清除的过程。
主要的排泄途径包括肾脏排泄（通过尿液）、胆汁排泄（通过粪便）、呼吸道排泄（以气体形式）以及其他途径如汗液、乳汁等。
肾脏排泄是最重要的排泄方式之一，毒物经过肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌等过程排出体外。
胆汁排泄对于一些大分子或极性较低的毒物具有重要意义，它们可能在肠道中被重新吸收，形成肠肝循环。
毒代动力学的研究通常会涉及一系列的参数，这些参数能够定量地描述毒物在体内的动态变化。
其中，最重要的参数之一是血药浓度时间曲线。
通过测定不同时间点血液中毒物的浓度，可以绘制出这条曲线，从中可以得到许多关键的信息，如达峰时间、峰浓度、曲线下面积等。
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
毒理学第二章-毒物的体内过程
又需要同一转运系统时
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转运体(transporter)及其家族
➢ 多种药物抗性蛋白(multi-drug-resistant protein, mdr)
➢ 多种抗药性蛋白(multi—resistant drug protein, mrp)
➢ 理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被 吸收进入血液
➢ 皮肤血流速度和出汗状况
➢ 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角 质层屏障作用，外源化学物可以直接进 入吸收相
➢ 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层 厚度不同，所以外源化学物的穿透速度 有别
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四、其它途径
➢ 经眼吸收:局部作用先于全身作用 ➢ 经静脉、腹腔、皮下和肌内注射
[分布]
白蛋白结合型
游离型
[排泄]
粪
胆汁
肾
[排泄]
尿
肺 分泌腺 呼气 乳汁、汗
外源化学物在体内的动态过程
靶器官 (损害) 器官组织 (贮存)
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➢ 生物转运（biotransport）: 是指外
源化学物主要依据物理学规律，本身不 发生化学结构改变，从接触部位吸收， 转运进入血液、再转运至组织与脏器、 最终转运到排泄器官离开机体过程
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脂质
组成 糖
蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
生
离子通道等
物 膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所
内外环境物质交换的屏障
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二、化学物通过生物膜转运的方式
➢ 简单扩散 ➢ 膜孔扩散（滤过） ➢ 主动运输（膜泵转运） ➢ 易化扩散 ➢ 胞吞作用
第3章 毒物的体内过程
1第三章2第一节生物转运一、外源化学物的体内动态过程吸收（A bsorption）分布(D istribution) 代谢(M etabolism)排泄(E xcertion)ADME 过程统称为毒物动力学生物转运量变过程质变过程生物转化生物转运（biotransport）:是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器（分布）、最终转运到排泄器官离开机体。
即为外源化学物在体内量的改变的过程。
生物转化(biotransformation)：是指外源化学物经酶催化后化学结构发生改变的代谢过程，即为外源化学物在体内质的改变的过程。
3二、生物膜(biomembrane)生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。
(包括：质膜、核膜、线粒体膜、内质网膜和溶酶体膜等)4生物膜的结构：流动镶嵌模型脂质蛋白质少量的糖5生物膜主要有三个功能：①隔离功能，包绕和分隔内环境②是进行很多重要生化反应和生命现象的场所③内外环境物质交换的屏障67简单扩散膜孔滤过易化扩散被动转运 主动转运胞吞作用胞吐作用 膜动转运高→低低→高三、生物转运耗能耗能（一）被动转运(passive transport)1、简单扩散（又称脂溶扩散）是指外源化学物在体内由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。
随浓度梯度，不需要消耗能量；毒物与生物膜不发生化学反应；生物膜不具有主动性，只相当于物理过程。
毒理学意义：在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运的。
8影响简单扩散的因素有：外来化合物在脂质中的溶解度脂/水分配系数：外源化合物在脂相中的浓度与水相中的浓度的比值。
只有既易溶于脂肪又易溶于水的化合物，才最容易透过生物膜进行扩散。
外来化合物的电离或离解状态和体液中的PH生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲和力92、滤过（水溶扩散）滤过是外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程，依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用。