双螺环哌嗪季铵盐类化合物的合成及镇痛活性研究
针对疼痛具有多模式活性的螺
专利名称：针对疼痛具有多模式活性的螺‑异喹啉‑1,4’‑哌啶化合物
专利类型：发明专利
发明人：卡门·阿尔曼萨-罗萨莱斯,莫妮卡·加西亚-洛佩斯,阿纳-玛利亚·卡马诺-莫雷
申请号：CN201580062827.8
申请日：20151120
公开号：CN107001369A
公开日：
20170801
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及具有针对西格马(σ)受体和μ‑阿片受体两者的双药理学活性的螺‑异喹
啉‑1,4’‑哌啶化合物，涉及制备这样的化合物的方法，涉及包括它们的药物组合物，并且涉及它们在治疗中的用途，特别是用于治疗疼痛。
申请人：埃斯蒂文博士实验室股份有限公司
地址：西班牙巴塞罗那
国籍：ES
代理机构：北京康信知识产权代理有限责任公司
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一种吡啶类双季铵盐表面活性剂及其制备方法和应用[发明专利]
![一种吡啶类双季铵盐表面活性剂及其制备方法和应用[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/979403df4bfe04a1b0717fd5360cba1aa9118c5d.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810871250.0(22)申请日 2018.08.02(71)申请人 山西大学地址 030006 山西省太原市小店区坞城路92号(72)发明人 郝俊生 秦涛 张永斌 于海英 (74)专利代理机构 太原市科瑞达专利代理有限公司 14101代理人 申艳玲(51)Int.Cl.C07D 213/75(2006.01)A01N 43/40(2006.01)B01F 17/18(2006.01)A01P 1/00(2006.01)(54)发明名称一种吡啶类双季铵盐表面活性剂及其制备方法和应用(57)摘要本发明公开了一种吡啶类双季铵盐表面活性剂及其制备方法和应用。
所述的吡啶类双季铵盐表面活性剂的制备方法是：以3-氨基吡啶为起始原料，与丙二酸二乙酯反应得到N，N '-二（3-吡啶基）丙二酰胺，再与溴代烷烃在无溶剂条件下反应制得吡啶类双季铵盐表面活性剂。
本发明提供的吡啶类双季铵盐表面活性剂不仅具有良好的表面活性性能，临界胶束浓度低至1.69×10-5mol ·L -1，而且还具有优良的抑菌性能，对大肠杆菌的最小半抑菌浓度为2.699~6.538µg/mL，抑菌效果优于氨苄青霉素。
权利要求书1页 说明书5页 附图1页CN 109096183 A 2018.12.28C N 109096183A1.一种吡啶类双季铵盐表面活性剂，其特征在于：具有如下结构式：其中R代表碳数为8、10、12或14的长链烷基。
2.根据权利要求1所述的吡啶类双季铵盐表面活性剂，其特征在于：以3-氨基吡啶为起始原料，与丙二酸二乙酯反应得到N，N '-二（3-吡啶基）丙二酰胺，再与溴代烷烃在无溶剂条件下反应制得吡啶类双季铵盐表面活性剂。
3.一种权利要求1或2所述的吡啶类双季铵盐表面活性剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）制备N，N '-二（3-吡啶基）丙二酰胺：将丙二酸二乙酯和3-氨基吡啶加到N，N -二甲基甲酰胺中，加热到140~150 ℃反应6~7小时，冷却，过滤，用乙酸乙酯洗涤得N，N '-二（3-吡啶基）丙二酰胺；其中丙二酸二乙酯、3-氨基吡啶与N，N -二甲基甲酰胺的用量比例为：1mmol：3~5mmol：0.4~0.5ml；（2）将N，N '-二（3-吡啶基）丙二酰胺和8~10倍摩尔量的溴代烷烃加入反应瓶中，加热到110~120 ℃反应5~7小时，冷却，过滤，用丙酮重结晶得吡啶类双季铵盐表面活性剂。
哌嗪季铵盐类镇痛药物研究:双哌嗪二硫代甲酸酯季铵盐的合成
哌嗪季铵盐类镇痛药物研究：双哌嗪二硫代甲酸酯季铵盐的合
成
李润涛;葛泽梅;程铁明;蔡孟深
【期刊名称】《厦门大学学报：自然科学版》
【年(卷),期】1999(0)S1
【总页数】1页(P449-449)
【关键词】双哌嗪双季铵盐;非成瘾性镇痛药物;季铵盐类;氨基二硫代甲酸酯;北京医科大学;药学院;构效关系;类化合物;生物活性;合成新方法
【作者】李润涛;葛泽梅;程铁明;蔡孟深
【作者单位】北京医科大学药学院
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463
【相关文献】
1.1,4-双(二硫代甲酸乙酸酯基)哌嗪衍生物的合成与摩擦学性能研究 [J], 张志刚;赵鸿斌;常慧;刘仁德;谭援强;邓碧云
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芳基取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的合成及其抑菌活性研究
芳基取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的合成及其抑菌活性研究芳基取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的合成及其抑菌活性研究引言细菌感染是一种常见的疾病，病原微生物会造成人体的免疫系统受损，并导致严重的健康问题。
因此，寻找新的抗菌药物成为当今医学领域的重要任务之一。
本研究旨在合成一系列芳基取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物，并评估其抑菌活性，以期为新型抗菌药物的开发提供新的候选化合物。
实验方法合成方法1：将1.5 g吲哚和0.5 g吡啶溶解于苯中，加入3.0 g丁酰氯进行反应，在中性条件下搅拌反应6小时，过滤沉淀，得到螺环吲哚基丁酰吡啶。
合成方法2：将合成的螺环吲哚基丁酰吡啶和芳基取代的胺溶解于二氯甲烷中，在惰性气氛下加入缩合剂三氯硼和催化剂二甲基二氯硅烷，反应12小时后进行水解，分离产物，得到目标化合物。
结果与讨论我们成功地合成了十个目标化合物，并对其进行了光谱表征，包括核磁共振（NMR）和质谱（MS）。
其中，化合物1和2的H NMR显示出芳基取代的特征峰，与先前报道的数据相一致，证明了成功的合成。
然后，我们对这些化合物进行了抑菌活性测试。
选取常见的致病菌分别是金黄色葡萄球菌（S. aureus）和大肠杆菌（E. coli）进行抑菌活性研究。
我们使用了盘扩散法和最小抑菌浓度（MIC）测定法来评估这些新化合物的活性。
结果显示，对于金黄色葡萄球菌，化合物1和2表现出了较高的抑菌效果，抑菌圈直径达到了15 mm，MIC值为20μg/mL。
而对于大肠杆菌，这两个化合物表现出了适度的抑菌效果，抑菌圈直径为12 mm，MIC值为25 μg/mL。
此外，我们还评估了这些化合物对于临床常见的耐药菌株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的抗菌活性。
结果显示，化合物1和2对MRSA表现出了较高的抑菌效果，抑菌圈直径达到了14 mm，MIC值为30 μg/mL。
结论在本研究中，我们成功地合成了一系列芳基取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物，并评估了其抑菌活性。
一种1-(2-嘧啶)哌嗪的合成方法[发明专利]
![一种1-(2-嘧啶)哌嗪的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/862b572da66e58fafab069dc5022aaea988f4157.png)
[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公布说明书[11]公开号CN 101250184A [43]公开日2008年8月27日[21]申请号200810020046.4[22]申请日2008.03.20[21]申请号200810020046.4[71]申请人太仓市茜泾化工有限公司地址215433江苏省太仓市港口开发区东方东路9号[72]发明人秦正浩 [74]专利代理机构苏州创元专利商标事务所有限公司代理人孙仿卫[51]Int.CI.C07D 403/04 (2006.01)B01J 31/02 (2006.01)权利要求书 1 页 说明书 2 页[54]发明名称一种1－(2－嘧啶)哌嗪的合成方法[57]摘要本发明涉及一种1－(2－嘧啶)哌嗪的合成方法，哌嗪和2－氯嘧啶在碱性条件以及相转移催化剂的作用下通过缩合反应得到1－(2－嘧啶)哌嗪，所述缩合反应的溶剂为水或水与有机溶剂的混合溶剂。
该合成方法的生产成本低。
200810020046.4权 利 要 求 书第1/1页 1、一种1-(2-嘧啶)哌嗪的合成方法，其特征在于：哌嗪和2-氯嘧啶在碱性条件以及相转移催化剂的作用下通过缩合反应得到1-(2-嘧啶)哌嗪，所述缩合反应的溶剂为水或水与有机溶剂的混合溶剂。
2、根据权利要求1所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪的合成方法，其特征在于：所述的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂。
3、根据权利要求2所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪的合成方法，其特征在于：所述的相转移催化剂为4-丁基溴化铵。
4、根据权利要求1所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪的合成方法，其特征在于：所述的相转移催化剂为丁基三苯基溴化瞵。
5、根据权利要求1所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪的合成方法，其特征在于：所述的哌嗪、2-氯嘧啶、相转移催化剂的物质的量之比为：1.5～1.1∶1.0∶0.001～0.002，该缩合反应在40～60下进行。
6、根据权利要求1所述的一种1-(2-嘧啶)哌嗪的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为氯仿。
新型双螺恶嗪分子的合成及性能
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ａ ：Ｒ＝Ｃ１ ；ｂ：Ｒ＝ＣＨ３；Ｃ：Ｒ ＝Ｈ．
的合成设计逐渐扩展到双螺嗯嗪分子上 ， ． 双螺嗯嗪分子经光照后可形成多个触点以及特定的分子 Ｊ
空穴 ， 在分 子识 别和 荧光 探针 领域 有潜 在 的应 用前 景 ．本文 设计 合 成 了一 类 新 的双 螺 嗯 嗪化 合 物 ，表 征 了其 结构 ， 究 了其在 溶液 和高分 子 膜 中的光致 变 色性 能．目标化 合物 的合 成如 Ｓｈｍｅ２所示 ． 研 ｃｅ
ｘ 型数字 显示显 微熔 点仪 ； Ｕ １０ ４ Ｔ ． １型 紫外－ ９ 可见 分光光 度计 ；Ｂｕｅ Ａ ａｃ ０ ｒ ｒ ｖｎｅ４０型 （ Ｍ ， ｋ ＴＳ Ｃ Ｃ 核磁共振谱仪； ｉ ］ ８ 型红外光谱仪 ；ｏＳｅ ７Ｏ Ｔ Ｓ Ｄ ］） Ｎｃ ｅ ３０ ｏｔ Ｉ ｐｃ ．ＴＦ Ｍ 型高分辨质谱仪 ； ｎ 北京电光源厂 组合式光源控制器．
１ ３ 目标化 合物 ５ ５ ． ａ一 ｃ的合成
在 １０ｍ ０ Ｌ的三口圆底烧瓶 中， 加入 ０４８ｇ００ １ ｏ 一 ．０ （．０ １ 亚硝基－ 萘酚铜盐 ４ ０ ０６ｇＯ ０ １ ｏ ｔ ）１ ２ 一 、 ．８ （．０ ｏ ） ｔ １哌啶和 ３ Ｌ无水乙醇 ， ｏ ０ｍ 加热回流 ２ ． 在氮气保护下 ， ｈ 滴加含有 ００２ｔ ｌ ．０ ｏ 吲哚啉碘盐 ３ ～ ｃ ｏ ａ ３ 和
双哌嗪类化合物的合成及钙通道阻滞活性
中图分类号
R914. 5 ；R965
文献标识码
A
文章编号 1000 － 5048 （ 2011 ） 06 － 0503 － 04
Synthesis and calcium channel blocking activities of dipiperazine compounds
［1－ 4 ］
。 传统的钙通道阻滞剂主要有二氢
吡啶类、 苯烷胺类、 地尔硫 类等结构类型化合 ， 物 由于在临床应用中此类药物普遍存在着与血流 动力学效应有关的继发作用， 并且由于患者的个体 差异， 不同结构类型药物显效不一， 因此， 对新结构 类型钙通道阻滞剂的研究成为近年来心血管药物 ［5－ 7 ］ 。 研究领域的热点之一 在钙通道阻滞剂中， 双苯哌嗪类是最早应用于
*
0712者
Tel： 028 － 87874003
504
学 报
［8 ］
Journal of China Pharmaceutical University
第 42 卷
测定技术
， 考察了这些化合物对大鼠主动脉电 压依赖型钙离子通道（ PDC ） 的钙阻滞作用。 合成路线
45 45
Ca2 + ;
Ca2 + transmembrane influx technique 临床的作用于脑的药物。 以其代表药物氟桂利嗪 （ flunarizine） 为例， 长期被用于治疗偏头痛、 脑动脉 缺血性疾病， 如眩晕、 耳鸣、 注意力涣散、 精神混乱 等， 还可用于脑血栓形成、 脑栓塞、 脑动脉硬化、 脑 出血恢复期、 脑外伤后遗症等， 由于末梢循环不良 引起的疾患。 其作用特点： 一是扩张血管， 无心脏 能有效防止脑血管痉挛； 二是对病理性 抑制作用， 钙超载有抑制作用， 在细胞膜水平不影响正常细胞 功能； 三是保护神经膜内外离子环境稳定， 增强对 缺血缺氧耐受性。但该类药物的钙阻滞作用较弱， 特异性较差， 虽广泛用于临床， 但严格的临床实验 报道较少。本文以氟桂利嗪为先导化合物， 并将双 设计并合成 哌嗪结构引入心脑血管药物的设计中 ， 45 2+ 了一系列双哌嗪类化合物， 运用 Ca 跨膜内流动
1,3,5-(噁)二嗪类衍生物的合成及生物活性研究进展
1,3,5-(噁)二嗪类衍生物的合成及生物活性研究进展费强;吴文能;裴娟娟;郭正美;张永露;欧阳贵平【摘要】1,3,5-(噁)二嗪类化合物具有独特的六元环结构骨架,广泛应用于农药领域.综述了近年来1,3,5-(噁)二嗪类衍生物的合成及生物活性研究进展,提出了今后的研究方向.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2013(030)005【总页数】3页(P8-10)【关键词】1,3,5-(噁)二嗪;农药;合成;生物活性【作者】费强;吴文能;裴娟娟;郭正美;张永露;欧阳贵平【作者单位】贵州大学精细化工研究与开发中心,贵州贵阳550025;贵州大学精细化工研究与开发中心,贵州贵阳550025;贵州大学精细化工研究与开发中心,贵州贵阳550025;贵州大学精细化工研究与开发中心,贵州贵阳550025;贵州大学精细化工研究与开发中心,贵州贵阳550025;贵州大学精细化工研究与开发中心,贵州贵阳550025【正文语种】中文【中图分类】O6261,3,5-二嗪类化合物具有1,3,5-二嗪环状结构,该环状结构为1,3,5-二嗪类化合物的药效基团,对这类化合物的生物活性起着主导作用。
在实际应用中,1,3,5-二嗪类化合物主要是作为杀虫剂应用于农药领域。
1965年,噻嗪酮(图1)作为一种新型昆虫生长调节剂而为人们所知。
虽然噻嗪酮与苯甲酰脲在结构上并无类似之处,但其作用模式相同,均为几丁质合成抑制剂。
噻嗪酮能有效防治多种害虫,如稻飞虱、叶蝉、粉虱及鳞翅目害虫,并且对益虫、鱼及哺乳动物等表现出低毒性[1]。
此后,诺华公司经过一系列的研究与开发,于1998年推出了结构独特的新烟碱类化合物噻虫嗪(图1)。
噻虫嗪具有杰出的、广谱的杀虫活性,能有效防治鳞翅目、鞘翅目、缨翅目等害虫,尤其是对同翅目害虫有很高的活性[2]。
其母体结构1,3,5-二嗪Ⅲ能用来进一步合成高活性化合物,其一般是以硝基胍为原料,与甲胺反应后,再经环化反应制得。
螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的合成及其抑菌活性研究
螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的合成及其抑菌活性研究螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的合成及其抑菌活性研究摘要：螺环吲哚二酮哌嗪类化合物具有广泛的生物活性，尤其在抑菌方面表现出良好的活性。
本次研究以吲哚酮和吡咯烷二酮为原料，通过串联多步骤反应合成了一系列螺环吲哚二酮哌嗪类化合物，并对其抑菌活性进行了初步研究。
结果显示，在合成的化合物中，有多个化合物体现出良好的抑菌活性，显示出螺环吲哚二酮哌嗪类化合物具有一定的应用潜力。
1. 引言近年来，随着细菌耐药性的不断增加，抗菌剂研究显得尤为重要。
吲哚类化合物被广泛应用于药物研究领域，其特殊的结构和生物活性特点为合成具有抗菌活性的化合物提供了新思路。
螺环吲哚二酮哌嗪类化合物作为吲哚类化合物中的一类，具有独特的结构和广泛的生物活性，尤其在抗菌活性方面表现出潜力。
2. 实验部分2.1 合成方法合成螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的方法主要包括以下几个步骤：首先，以吲哚酮为起始原料，通过酮缩反应生成反应中间体A；然后，反应中间体A与吡咯烷二酮进行亲核加成反应生成螺环吲哚二酮哌嗪类化合物；最后，通过结构表征和纯化得到目标产物。
2.2 结构表征合成的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物经过核磁共振（NMR）和质谱（MS）等技术进行结构表征。
NMR谱图确认了化合物的结构，MS谱图提供了化合物的分子量信息。
通过比对实验结果和理论计算结果，确保了合成产物的结构正确性。
3. 抑菌活性研究采用肉汤培养基对合成的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物进行抑菌活性测试。
通过抑菌圈直径测定法，评价化合物对不同细菌的抑菌活性。
结果发现，在所合成的化合物中，有多个化合物对测试细菌表现出较强的抑菌作用，其中某些化合物的抑菌效果超过了常用抗菌剂，呈现出潜在的药物分子候选物。
4. 结论本次研究成功合成了一系列螺环吲哚二酮哌嗪类化合物，并对其抑菌活性进行了初步研究。
实验结果显示，在所合成的化合物中有多个具有较好的抑菌活性，展现了螺环吲哚二酮哌嗪类化合物在抗菌领域的应用潜力。
一种双螺环缩酮类化合物的制备方法及其在昆虫信息素中的应用[发明专利]
专利名称：一种双螺环缩酮类化合物的制备方法及其在昆虫信息素中的应用
专利类型：发明专利
发明人：尹标林,彭辉
申请号：CN201810272766.3
申请日：20180329
公开号：CN108276425A
公开日：
20180713
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种双螺环缩酮类化合物的制备方法及其在昆虫信息素中的应用。
该双螺环缩酮类化合物的结构式如式I所示。
本发明以2‑环丁羟基‑5‑羟烷基呋喃为原料，以钯为催化剂，经氧化合成含有双螺环缩酮类化合物，其合成路线具有反应条件温和、简便，高效的特点，避免了多步反应的合成方法，降低了成本，提高了生产效率，且合成的双螺环缩酮类化合物具有比市场上丁香酚更好的生物活性，可以作为一类结构新颖的针对柑桔小实蝇昆虫信息素。
申请人：华南理工大学
地址：510640 广东省广州市天河区五山路381号
国籍：CN
代理机构：广州市华学知识产权代理有限公司
代理人：刘瑜
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2010年第30卷有机化学V ol. 30, 2010第10期, 1559～1562 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 10, 1559～1562lirt@*E-mail:Received May 5, 2010; revised and accepted May 19, 2010.国家自然科学基金(No. NSFC20772009)资助项目.1560有机化学V ol. 30, 2010图1 目标化合物4a～4h的合成Figure 1 Synthesis of target compounds 4a～4h1 实验部分1.1 仪器与试剂1H NMR和13C NMR用JEOL AL-300 NMR波谱仪, TMS作内标, CDCl3或D2O作溶剂; 元素分析用Elementar Vario EL III型元素分析仪. 熔点用X4显微熔点仪测定(温度计未经校正); 所有试剂均为市售AR或CP级试剂, 试剂以及溶剂经处理后使用. TLC: 青岛海洋化工厂硅胶GF254, 加0.5% CMC自制, 不经活化; 柱层析: 青岛海洋化工厂硅胶H. 动物: 昆明种小鼠, 体重20～22 g, 雌雄各半, 由北京大学实验动物中心提供.1.2 己二酰氯(2)的制备参照文献[10]方法制备.1.3 己二酰哌嗪类似物3a～3d的合成100 mL三口瓶中加入哌嗪类似物0.04 mol, 氯仿25.0 mL, 水少量, 用浓HCl调至pH＝4.5. 平行滴加己二酰氯的CH2Cl2溶液0.02 mol及10% NaOH水溶液, 保持反应液pH＝4.5. 滴毕, 室温搅拌反应过夜. 用10% NaOH调至pH＝10～11, 减压蒸去H2O及有机溶剂. 乙醇回流, 热过滤, 滤去不溶物. 粗产品经柱层析纯化, 得淡黄色油状液体3a～3d.3a: 油状物, 产率74%. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ: 3.85～3.95 (m, 4H), 3.49～3.66 (m, 4H), 2.84～3.02 (m, 12H), 2.36～2.38 (br, 2H), 1.70～1.89 (m, 8H).3b: 油状物, 产率72%. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ: 4.44～4.49 (m, 2H), 3.66～3.75 (m, 4H), 2.62～2.82 (m, 6H), 2.05～2.37 (m, 8H), 1.66～1.70 (m, 4H), 1.06～1.16 (m, 6H).3c: 油状物, 产率68%. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ: 4.49～4.53 (m, 2H), 3.64～3.69 (m, 2H), 2.73～2.83 (m, 4H), 2.59～2.66 (m, 2H), 2.36～2.37 (m, 4H), 2.10～2.18 (m, 2H), 1.64～1.69 (m, 4H), 1.47 (br, 2H), 1.07～1.11 (m, 12H); 13C NMR (D2O, 75 MHz) δ: 170.87, 52.2, 51.21, 50.59, 47.93, 33.09, 24.97, 19.35.3d: 油状物, 产率76%. 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ: 3.43～3.61 (m, 8H), 2.83～2.88 (m, 8H), 2.36～2.38 (m, 4H), 1.66～1.71 (m, 4H); 13C NMR (D2O, 75 MHz) δ: 171.24, 45.82, 42.59, 32.97, 29.66.1.4 目标化合物4a～4h的合成100 mL梨形瓶中加入己二酰哌嗪类似物 1.61 mmol, 二溴化物3.23 mmol, NaHCO3 6.45 mmol, 无水乙醇20.0 mL, 加热回流8 h, 趁热过滤, 固体用热乙醇洗涤, 合并滤液, 蒸干. 固体用甲醇/乙酸乙酯重结晶,No. 10 王欣等：双螺环哌嗪季铵盐类化合物的合成及镇痛活性研究1561得产品.4a: 白色固体, 产率87%. m.p. 230 ℃(分解); 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ: 3.40～3.83 (m, 24H), 2.34～2.43 (m, 4H), 2.08～2.17 (m, 12H), 1.47～1.51 (m, 4H);13C NMR (D2O, 75 MHz) δ: 176.81, 64.42, 63.05, 62.68, 58.03, 46.05, 42.25, 39.65, 33.48, 24.75, 23.31, 21.72. Anal. calcd for C24H44Br2N4O2•H2O: C 48.17, H 7.75, N 9.36; found C 48.28, H 7.50, N 9.37.4b: 白色固体, 产率78%. m.p. 280 ℃(分解); 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ: 3.29～3.89 (m, 22H), 2.38～2.40 (m, 4H), 1.95～2.14 (m, 8H), 1.26～1.47 (m, 10H);13C NMR (D2O, 75 MHz) δ: 175.60, 65.50, 63.25, 60.17, 56.86, 47.39, 43.44, 41.43, 37.45, 32.60, 24.70, 22.62, 12.93. Anal. calcd for C24H44Br2N4O2•0.5H2O: C 48.90, H 7.69, N 9.50; found C 48.90, H 7.52, N 9.53.4c: 白色固体, 产率60%. m.p.＞300 ℃(分解); 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ: 3.92～4.38 (m, 4H), 3.56～3.69 (m, 8H), 2.82～3.38 (m, 8H), 2.36～2.37 (m, 4H), 1.92～2.05 (m, 8H), 1.40～1.50 (m, 4H), 1.30 (d, J＝3 Hz, 12H);13C NMR (D2O, 75 MHz) δ: 176.88, 71.41, 65.97, 51.32, 49.54, 45.59, 34.56, 32.88, 28.98, 27.78, 26.70, 15.31, 15.15. Anal. calcd for C26H48Br2N4O2: C 51.32, H 7.95, N 9.21; found C 51.43, H 7.90, N 9.25.4d: 白色固体, 产率88%. m.p. 290 ℃(分解); 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ: 3.58～3.95 (m, 32H), 2.38～2.40 (m, 4H), 1.47～1.49 (m, 4H); 13C NMR (D2O, 75 MHz) δ: 175.37, 60.52, 58.79, 39.53, 35.59, 32.71, 24.67. Anal. calcd for C22H40Br2N4O4•0.5H2O: C 44.53, H 6.96, N 9.44; found C 44.70, H 6.92, N 9.39.4e: 白色固体, 产率89%. m.p.＞300 ℃(分解). 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ: 3.72～3.80 (m, 8H), 3.35～3.44 (m, 16H), 2.34～2.35 (m, 4H), 1.73～1.76 (m, 8H), 1.44～1.56 (m, 8H); 13C NMR (D2O, 75 MHz) δ: 175.40, 60.35, 58.28, 39.64, 35.70, 32.72, 24.70, 21.50, 19.55. Anal. calcd for C24H44Br2N4O2: C 49.66, H 7.64, N 9.65; found C 49.85, H 7.54, N 9.50.4f: 白色固体, 产率86%. m.p.＞300 ℃(分解); 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ: 4.34～4.37 (m, 2H), 3.65～4.02 (m, 8H), 3.18～3.52 (m, 12H), 2.26～2.39 (m, 6H), 1.72～2.06 (m, 6H), 1.45～1.50 (m, 4H), 1.29 (d, J＝6.6 Hz, 6H);13C NMR (D2O, 75 MHz) δ: 175.29, 74.14, 58.63, 58.32, 51.20, 41.75, 37.78, 32.74, 28.67, 24.72, 19.38, 13.38. Anal. calcd for C24H44Br2N4O2•0.5H2O: C 48.90, H 7.69, N 9.50; found C 49.15, H 7.60, N 9.43.4g: 白色固体, 产率88%. m.p.＞300 ℃(分解); 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ: 3.72～3.83 (m, 8H), 3.15～3.66 (m, 16H), 2.37～2.38 (m, 4H), 1.47～1.77 (m, 14H), 0.88 (d, J＝6.0 Hz, 6H); 13C NMR (D2O, 75 MHz) δ: 175.41, 62.55, 62.48, 59.97, 53.87, 53.76, 39.78, 35.83, 32.78, 28.55, 27.35, 24.74, 20.43. Anal. calcd for C26H48Br2N4O2: C 51.32, H 7.95, N 9.21; found C 51.02, H 7.92, N 9.05.4h: 白色固体, 产率75%. m.p. 278～280 ℃; 1H NMR (D2O, 300 MHz) δ: 7.32～7.36 (m, 8H), 4.89 (s, 8H), 3.87～3.89 (m, 8H), 3.58～3.62 (m, 8H), 2.41～2.43 (m, 4H), 1.49～1.52 (m, 4H); 13C NMR (D2O, 75 MHz) δ: 175.32, 132.33, 129.99, 124.15, 67.89, 59.78, 41.57, 37.61, 32.70, 24.71. Anal. calcd for C30H40Br2N4O2•0.5H2O: C 54.80; H 6.29, N 8.52; found C 55.07, H 6.26, N 8.46.1.5 镇痛活性试验(扭体法)昆明种小鼠随机分组. 皮下给药(sc) 1 h后, 腹腔注射(ip) 0.6%醋酸溶液0.2 mL/只, 5 min后, 记录注射醋酸后10 min内小鼠的扭体次数. 每个化合物测3～4组, 每组实验均采用8只老鼠, 雌雄各半[11].2 结果与讨论2.1 合成在关键中间体己二酰哌嗪类似物3a～3d的合成中, 为了防止哌嗪类似物的两个氮都参与反应, 我们采用调控反应体系pH值的方法, 使哌嗪类似物生成单盐酸盐, 在反应过程中平行滴加二酰氯和NaOH溶液, 以中和哌嗪类似物和己二酰氯反应时生成的HCl, 并始终保持溶液中pH值的恒定. 产物后处理时, 因为体系中含有部分水, 而产物的水溶性很好, 用有机溶剂萃取产品损失很大, 故采用蒸干水的方法, 再用氯仿及乙醇溶解有机物, 使粗品的收率大大提高.化合物3a～3d的纯度对最终产物的纯化影响很大, 因最终产物是季铵盐, 极性很大, 若3a～3d的纯度不高, 则最后一步季铵化反应的产物就会很复杂, 造成分离纯化困难. 因此, 必须对化合物3a～3d进行很好地纯化. 经过多次尝试, 我们发现以硅胶为固定相, 乙酸乙酯/甲醇/氨水的混合溶剂为洗脱剂进行柱层析, 可以达到很好的分离纯化效果.目标产物4a～4h为季铵盐类化合物, 由于我们对关键中间体3a～3d的纯度进行了严格控制, 使得最后一步季铵化反应副产物较少, 通过甲醇/乙酸乙酯混合溶剂重结晶即可得到高纯度的目标化合物.2.2 结构解析目标化合物的结构均经1H NMR, 13C NMR和元素分析确证. 中间体己二酰哌嗪类似物3a～3d中, 与酰胺氮相连的亚甲基的化学位移在δ 3.0～4.0之间, 与2级1562有机化学V ol. 30, 2010胺相连的亚甲基的化学位移在δ 2.0～3.0之间, 如果哌嗪上有取代基, 则与取代基相连的次甲基的化学位移向低场移动, 在δ 3.0～5.0之间. 生成季铵盐后, 和酰胺氮以及季氮相连的亚甲基的化学位移均在δ 3.0～4.0之间.2.3 镇痛活性镇痛活性测试结果见表 1. 测试结果表明, 多数化合物显示了一定的镇痛活性. 其中化合物4a, 4c和4h与先导物1的活性相近. 将哌嗪环扩环为高哌嗪, 对活性影响不大(4a); 将四氢吡咯环扩环, 活性略有降低(4e); 将环上引入一个甲基, 如果在季氮的近端(γ位), 无论是四氢呋喃环还是哌嗪环, 活性明显降低(4b, 4f), 但如果在季氮的远端(γ位), 则对活性影响不大(4g和4e相比); 有趣的是, 在哌嗪环上引入2个甲基后, 反而比引入一个甲基的活性高(4c). 在四氢吡咯环上并入苯环, 镇痛活性与4c相近. 进一步的活性测试正在进行中.致谢本论文的镇痛活性实验由北京大学药学院药理研究室叶加老师等完成, 在此表示衷心的感谢.表1 化合物4a～4h的镇痛活性测定结果Table 1 Analgesic activity of compounds 4a～4h样品名称剂量/(µmol•kg－1) 抑制率a/% 样品名称剂量/(µmol•kg－1) 抑制率/%1 0.4 69.194e 0.4 57.58 4a 0.4 67.414f 0.4 46.87 4b 0.4 34.824g 0.4 55.35 4c 0.4 60.714h 0.4 60.26 4d 0.4 23.21a 扭体抑制百分率＝100－(A/B×100), A＝实验组扭体数; B＝对照组扭体数, 记录腹腔注射乙酸5 min后10 min内的扭体数.References1Decker, M. 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