一种新的头孢吡肟合成工艺

一种新的头孢吡肟合成工艺【摘要】以GCLE为原料，先卤代活化C-3位后进行亲核取代反应，“一锅法”脱去C-7位、C-2位保护，再进行C-7位缩合得到头孢吡肟。

该工艺所得目标化合物质量好，总收率为36%，且简捷、易于产业化。

【关键词】头孢吡肟； GCLE；一锅法；合成ABSTRACT Cefepime was synthesized from GCLE via nucleophilic substitution on C-3 position， one-pot cleavage of C-7 and C-2 protecting group and condensation on C-7 position. A good quality product was obtained with the total yield 36%. This method was simple，rapid and easy to scale up industrially.KEY WORDS Cefepime; GCLE; One-pot reaction; Synthesis头孢菌素类抗菌药物已由第一代产品发展至第四代，甚至出现了第五代研究开发之势。

已上市的第四代头孢菌素对革兰阴性菌，特别是肠杆菌、铜绿假单胞菌有良好的活性，同时保持了对革兰阳性菌的作用，具有前三代不可相比的抗菌特点。

头孢吡肟为第四代头孢菌素，最早由Bristol-Myers Squibb公司研制开发，1993年首先在瑞典上市，其结构独特，具有高效、广谱、低毒、耐细菌β-内酰胺酶等特点，且具有良好的药代动力学性质，临床上主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、外科感染、脑膜炎、阑尾炎以及脓毒症等细菌感染的治疗。

1983年9月首次发表了头孢吡肟的合成方法［1］，方法以7-苯乙酰氨基头孢菌素为起始原料制备而成。

该文献描述了两条制备途径：第一条是先上7位侧链，后将3位活化，再接上3位侧链；第二条是先活化3位，上侧链，再转变7位侧链。

两者的反应物和产物均需使用保护和脱保护步骤，其中第一条是首选反应，它的产物需过柱纯化来分离△2和△3异构体，所以产物是以在室温和高温中不稳定的两性离子形式存在。

后来有文献发表了比两性离子形式对温度更稳定的结晶性头孢吡肟盐［2］。

另有一些文献描述了制备头孢吡肟工艺过程的全部或一部分，按文献［1］的反应途径分类：第一类先上7位侧链，再接3位侧链文献［3］详细描述了以7-苯乙酰氨基-3-羟甲基头孢烷酸二苯甲酯为原料，经脱7位保护、3位氯甲基化，用带保护基的氨噻肟乙酸酰化7位氨基，再进一步活化3位甲基后接上3位侧链，最后脱保护制得产物。

文献［4，5］主要描述了7-ACA的7位氨基被带苯乙酰基或苯氧乙酰基的氨噻肟乙酸酰化的一个方法。

最后简单地提及继续3位反应可制备几种头孢菌素，其中包括头孢吡肟。

第二类先上3位侧链，后上7位侧链文献［6～8］报道了使用氨噻肟乙酰氯或氨噻肟乙酸的硫酯及含硫磷酯做酰化剂合成头孢吡肟，收率54%～73%。

文献［9，10］描述了以7-氨基-3-氯甲基头孢烷酸二苯甲酯为原料，通过保护7位，活化3位，上3位侧链，再脱除7位和2位的保护基，得到头孢吡肟重要的中间体7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-头孢烷酸盐酸盐。

文献［11～13］描述了以7-ACA为起始原料，用Freon TF为溶剂，通过使用HMDS，将7-ACA上的活性基团保护，然后用TMSI活化3位，用N-甲基吡咯烷进行亲核取代反应，通过醇解脱除保护基，再酸化制得无△3的中间体7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-头孢烷酸盐酸盐，同时描述了继续酰化制备头孢吡肟的工艺。

文献［14］报道了以7-ACA为起始原料，以C5～8环烷烃做溶剂，通过硅基化保护及脱保护制备无△3的、稳定的、结晶性7-氨基-3-(1甲基吡咯烷基)甲基-头孢烷酸盐酸盐，再转化成头孢吡肟。

纵观以上文献，我们发现均存在各种各样的缺陷。

有的所述步骤繁多，有的使用溶剂不符合环保要求，有的反应条件苛刻(如低温、时间长、无水等)。

我们探索的头孢吡肟合成工艺，以具有活性C-3功能的新型头孢菌素中间体GCLE(7-Phenylace-tamido-3-chloromethyl-cephalosporanic acid p-meth-oxybenzylester，中文名：7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-头孢烷酸对甲氧基苄酯)为起始原料，在参考上述及其它相关文献［9，15～17］的基础上进行试制，先加入碘化物进一步活化3位，再加入N-甲基吡咯烷进行3位亲核取代反应，“一锅法”脱7-位和2-位保护基制得7-氨基-3-(1-甲基吡咯烷基)甲基-头孢烷酸盐酸盐；然后采用活性酯法进行7位缩合，制得头孢吡肟(Scheme 1)。

1 实验部分主要试剂和仪器有美国VarianUNITY INOVA 500超导脉冲付里叶变换核磁共振谱仪，FT-IR EQUINOX-55，Agilent 1100 Series(美国Agilent公司)；Alltima C-18色谱柱，电热恒温干燥箱(上海实验仪器总厂)；万分之一天平(日本AND)；头孢吡肟对照品(中国药品生物制品检定所提供)；GCLE(日本大冢化学株式会社)，外观为类白色结晶性粉末，含量HPLC≥94%，水分<0.5%；氨噻肟侧链活性酯(山东淄博金城化工有限公司)含量≥98%；其它均为化学纯试剂。

(1)7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-头孢烷酸对甲氧基苄酯卤化物(I)的制备将GCLE(10g)和KI(3.75g)加至丙酮中，于室温下搅拌反应3h(TLC监控反应)，减压抽去溶剂，剩余物中加入二氯甲烷和水搅拌，分相，有机相用10%亚硫酸氢钠洗涤，分除水相，干燥，抽滤，滤液转至另一反应瓶，-10℃下滴加N-甲基吡咯烷2.35ml/二氯甲烷混合液，搅拌反应1h，滴加异丙醚，析出固体，抽滤，洗涤，真空干燥，得到化合物I，12.60g，收率92%，HPLC检测纯度(≥80%)。

进一步纯化后检验结果显示，IR υKBrmax cm-1 3440，1775，1515，1248，1175。

1H-NMR(500Hz，CDCl3)，δ2.15～2.4(m，4H，pyrrolidine-H)，3.13(S，3H，N+CH3)，3.58～3.62(m，4H，pyrrolidine-H)，3.70，3.79(d，J=7.5Hz，2H，SCH2)，3.80(S，3H，OCH3)，4.2(ABq，J=13.5Hz，1H，N+CH2)，4.57(ABq，J=14.0Hz，1H，N+CH2)，5.12(S，1H，C-6，β-lactam)，5.15(S，2H，COCH2)，5.41(dd，J=4.0Hz，J=8.5Hz，1H，C-7，β-lactam)，6.88(m，2H，COOCH2)，7.21～7.32(m，9H，Ar)，7.84(d，J=8.0Hz，1H，NH)。

13C-NMR(500 Hz，CDCl3)δ20.82，21.34，22.07，23.59，25.30，42.70，48.06，51.88，53.91，55.30，61.20，64.35，65.13，68.49，96.06，112.80，114.20，126.39，127.10，129.51，130.47，131.25，134.68，134.93，160.06，165.59，166.23，171.86。

Scheme 1 Synthetic route of cefepime(2)7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-头孢烷酸卤化物(II)的制备将化合物I(10g，未精制)加至二氯甲烷(50ml)中，搅拌，冷却至0℃，滴加吡啶(2.4ml)，加毕冷至-10℃，滴加五氯化磷(6.5g)/二氯甲烷(30ml)溶液，保持反应液-10℃反应1h，再滴加甲醇(20ml)/苯酚(30ml)混合物，搅拌3～5h(TLC监测)。

向其中加入冷水20ml进行萃取，分相，有机相再用5ml水抽提，合并水相，用活性碳脱色，过滤后滤液用25%氨水调pH至2～2.5，丙酮析晶，冰浴搅拌养晶1h后过滤并干燥得到类白色固体2.77g，收率52.25%，HPLC检测纯度(≥90%)。

产品图谱数据与文献报道一致［13］。

(3)盐酸头孢吡肟的制备将化合物II(2.5g)加至90%乙醇(20ml)中，0～5℃滴加三乙胺至溶清，再加入氨噻肟侧链活性酯(2.8g)，搅拌反应2h，加盐酸调pH1.5，滴加丙酮析晶，抽滤，洗涤，真空干燥，得到盐酸头孢吡肟粗品3.05g，收率75.04%，产品图谱数据与对照品一致。

通过进一步无菌精制可得符合原料药质量标准的盐酸头孢吡肟。

2 结果与讨论由于采用GCLE的2位、7位活性基团已被保护，3位甲基上的氯有一定活性，因而3位反应容易进行，与7-ACA为原料相比亦较专一，其它副反应少，产品质量较好。

N-甲基吡咯烷碱性较强，在C-3位上进行亲核取代时可致头孢母核中六员环中双键发生迁移形成△3异构体，因此化合物I合成收率虽高，但存在较多△3异构体，通过选择各种不同极性的溶剂，改变反应温度和缓慢并稀释的加料方式等，降低反应速度和反应强度，减少异构体的形成，△3异构体可控制到20%以内；虽然有些溶剂体系可使△3异构体显著减少，但从环保和成本等诸多因素考虑，最后选定本工艺。

在关键母核7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-头孢烷酸卤化物II的合成中，通过结晶纯化可以去除△3异构体。

以7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-2-头孢烷酸对甲氧基苄酯卤化物I为原料“一锅煮”进行脱7-位和2-位的保护基是本实验方案的关键步骤和特点。

在本步反应中控制反应速度，注意加料方式和温度控制可以保证反应正常进行。

本工艺在目前GCLE原料价格较高的情况下，与7-ACA为原料制备工艺相比成本并不具备优势［18，19］，但作为一条全新合成路线，通过进一步改进可为一条适合产业化的合成工艺路线。

致谢：衷心感谢文青、陈仕勇、陈双环、余荣翠、刘红英等对本研究作出的贡献。

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