抗癌药物紫杉醇的研究进展
白蛋白紫杉醇发展史
白蛋白紫杉醇发展史
白蛋白紫杉醇是一种医学领域常用的抗癌药物，是白蛋白和紫杉醇复合物。
它的发展历程可谓曲折而充满挑战。
以下将从不同的阶段来阐述其发展史，为读者呈现完整的过程。
一、起步阶段
20世纪80年代末至90年代初，国外科学家开始尝试将白蛋白作为化疗药物的载体，以提高药物的稳定性和生物利用度。
此时，白蛋白紫杉醇尚未被发现。
二、发现阶段
1995年，美国圣荷西市的纳瓦拉公司(Protein Design Labs)与法国里昂市的里昂纽波特公司(Lyon Rhesus)联合研究，通过分离白蛋白与紫杉醇混合溶液中的复合物，成功发现了白蛋白紫杉醇。
这项发现被认为是药物史上的突破性进展，也为癌症治疗开辟了新的思路。
三、研究阶段
发现后的一段时间里，许多科学家加入了白蛋白紫杉醇研究的队伍，试图找到更加高效的合成方法，以及更为精确的药物制备方式。
最终，一种名为Abraxane的白蛋白紫杉醇制剂被成功开发出来，并被FDA批准用于治疗乳腺癌和非小细胞肺癌。
四、扩展应用
随着研究的深入，白蛋白紫杉醇的应用范围逐渐扩大。
除了治疗癌症外，它还可以治疗其他疾病，如糖尿病、心血管疾病等。
此外，一些研究也表明，白蛋白紫杉醇相比于其他的化疗药物具有更低的副作用。
五、未来展望
目前，白蛋白紫杉醇已经成为医学领域一个热门的研究方向。
研究者们希望通过进一步的研究，发掘其更多的潜在应用。
同时也有一些人认为，未来白蛋白杂交技术可能会被应用于其他领域，如环保、食品工业等。
总之，白蛋白紫杉醇的发展史体现了人类智慧、专业精神和勇于创新的力量，相信未来的发展也将是更为广阔和艰巨的。
紫杉醇靶向制剂的研究进展
紫 杉 醇 （ ａ ｌ ａ ｅ，ａ ｏ ） 是 红 豆 杉 属 植 物 中 的 一 种 四环 ｐ ｃｉ ｘ ｌｔｘ １ ， ｔ
径 在 ５ ￣ ４０“ 有 利 于 药 物 释 放 和 Ｐ ＧＡ 体 内降 解 。体 外 ０ ０ ｍ， Ｌ 肿 瘤 细胞 增殖 抑 制 实 验 结 果 表 明 ， 植 入 剂 表 现 出 良好 的肿 该 瘤细胞增殖抑 制能力 ， 同时 能 够 诱 导 细胞 凋 亡 ， 不 会 出 现 肿 且 瘤 组 织 边 际 细 胞 复 苏 的 现 象 。植 入 实 验 动 物 体 内 ２ ３和 ４周 ， 后 ， 药 物 释 放 率 分 别 为 ５ ～ ９ ，０ ～ １ 和 ２ ， 其 １ ５ Ｏ 呈零 级 递 增 。植 入 ４ 后 ， 内药 物 浓 度 达 到 平 衡 稳 定 ， 维 持 １ 周 颅 可 个 月 。经 Ｌ ＭＳ 检 测 ， 内组 织 中无 游 离 态 紫 杉 醇 ， 示 紫 Ｃ Ｍ 颅 提 杉 醇 与 组 织 结 合 后 ， 到 了 一 定 的 缓 释 作 用 。在 实 验 期 间 ， 起 实 验动物无体质量减少 、 生毒性反应等 。 发
ａ ｐｐｒ ａｃ ｏ ａ ｃ ｒ ｃ ｍ ｏ ｈｅ ａｐ Ｓｏ ｉ ｓ ａ ｋｉ ｅ ｙ ｏ ｉｉ ｌｎｉａ ｐｐ ｉａ ｉ ｓ ｇ ｏｒ ｓ ｏ ｎｔｃ ｎｃ ｒ ｏ ｈ ｆ ｒ ｃ ｎ ｅ ｈｅ ｔ ｒ ｙ． ｔｉ ｎｄ ｏｆｖ ｒ ｐｒ ｍ ｓｎｇ ｃ ｉ ｃ ｌａ ｌｃ ｔｏｎ ｏｆｄｏ ａ ｅ ｆ ｍ ｆａ ｉａ ｅ ． Ｋ ｅ ｒ ｓ： ｃｉａ ｅ ；ａ ｇ ｔ ｄ ｄｅｉｅ ｙ； ｎ ｉａ ｃ ｒ ｄ ｕ ｙ ｗｏ ｄ ｐａ ｌｔ ｘ ｌ ｔ ｒ ｅ ｅ ｌｖ ｒ ａ ｔｃ ｎ ｅ ｒ ｇ
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紫杉醇
紫杉醇的研究进展【摘要】：紫杉醇是存在于红豆杉树中的一种化学物质，其独特的抗癌疗效日益被人们重视，被誉为20世纪90年代国际上的抗癌药三大成就之一。
作为抗肿瘤药物应用于临床，特别是紫杉醇的化学结构与其药理活性的构效关系获得了重要成果。
恶性肿瘤患者应用紫杉醇的临床资料,观察药物的毒副作用,总结紫杉醇临床应用特点。
探讨紫杉醇的作用机理及其获得方法。
【关键词】：红豆杉紫杉醇抗癌次生代谢产物生物合成机理紫杉醇简介紫杉醇最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离提取的新型抗癌植物药，1992年12月29日，美国FDA批准紫杉醇上市，美国BMS公司，商品名Taxol，用于治疗卵巢癌。
紫杉醇的特点是广谱抗癌。
对肺癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌、黑色素瘤、结肠癌和HIV 引起的卡波济肉瘤也有效【1】。
紫杉醇(Paclitaxel，商品名为Tax01)分子式为C47H5lNOl4，是1963年美国化学家Wall等首先从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)树皮中分离出来的具有独特抗癌活性的二萜类化合物，命名为紫杉醇,1971年利用X射线确定了它的结构，紫杉醇为针状结晶，具有高度的亲脂性，不溶于水(在水中溶解度为0.006 mg／mL) ，不溶于石油醚，可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂。
与糖结合成苷后的水溶性大大提高，紫杉醇分子中虽有含氮取代基，但氮原子处于酰胺状态，邻近又有吸电子基，故不显碱性而为中性化合物。
紫杉醇对酸相对稳定(pH4-8范围内)，碱性条件很快分解【9】。
紫杉醇在植物体内的含量相当低，目前公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅含0．069％，资源很匮乏。
由于美国、加拿大等国家对红豆杉立法保护，药源地转向了中国等国家。
在中国，８０％的红豆杉集中在云南，而且云南红豆杉的紫杉醇含量最高。
从1992年到2001年，将近10年时间，云南红豆杉遭到了毁灭性的破坏，分布在滇西横断山区中的300多万棵红豆杉，绝大部分被剥了皮（有调查数据认为是92.5%），已慢慢死去。
真菌发酵法生物合成抗癌药物紫杉醇的研究
真菌发酵法生物合成抗癌药物紫杉醇的研究真菌发酵法生物合成抗癌药物紫杉醇的研究一、引言癌症是当今世界严重威胁人类健康的重大疾病之一，寻找有效的抗癌药物一直是医学和生物学领域的研究热点。
紫杉醇作为一种重要的抗癌药物，具有独特的作用机制和显著的临床疗效。
传统的紫杉醇提取方法主要依赖于从红豆杉属植物中提取，然而红豆杉生长缓慢，资源有限，这限制了紫杉醇的大量生产。
因此，探索新的紫杉醇生产方法具有重要的现实意义。
真菌发酵法生物合成紫杉醇作为一种有潜力的替代方法，受到了广泛的关注。
二、紫杉醇的结构与作用机制1. 紫杉醇的化学结构紫杉醇是一种复杂的二萜类化合物，其分子结构包含多个手性中心和独特的官能团。
它的基本结构由紫杉烷环和侧链组成，紫杉烷环是一个刚性的四环结构，侧链则连接在紫杉烷环的特定位置上。
这种复杂的结构赋予了紫杉醇独特的物理和化学性质。
2. 紫杉醇的抗癌作用机制紫杉醇主要通过促进微管蛋白聚合，抑制微管解聚，从而稳定微管结构来发挥抗癌作用。
在细胞分裂过程中，微管是构成纺锤体的重要成分，紫杉醇稳定微管的作用会导致纺锤体无法正常形成，进而阻断细胞的有丝分裂过程，使癌细胞停止增殖并最终死亡。
此外，紫杉醇还可能通过其他机制影响癌细胞的生物学行为，如调节细胞信号传导通路、诱导细胞凋亡等。
三、真菌发酵法生物合成紫杉醇的研究进展1. 产紫杉醇真菌的筛选与鉴定研究人员从自然界中广泛筛选能够产生紫杉醇的真菌。
通过对不同环境样本（如土壤、植物组织等）进行分离培养，然后利用高效液相色谱（HPLC）等分析方法检测培养物中是否含有紫杉醇。
经过大量的筛选工作，已经发现了一些能够产生紫杉醇的真菌菌株，如紫杉霉属（Taxomyces）、拟盘多毛孢属（Pestalotiopsis）等。
对这些产紫杉醇真菌进行准确的分类鉴定，有助于深入了解它们的生物学特性和代谢途径。
2. 真菌发酵条件的优化为了提高真菌发酵生产紫杉醇的产量，需要对发酵条件进行优化。
紫杉醇的药理作用与研究进展
并开始对其药理作用进行研究。
紫杉醇的发现被认为是抗癌药物研究的重要里程碑，因为它是
03
第一个能够显著延长部分癌症患者生存期的药物。
紫杉醇的基本结构与性质
01
02
03
紫杉醇是一种复杂的四 环二萜类化合物，由多 个环状结构和连接它们
的桥梁组成。
紫杉醇具有亲脂性，这 意味着它可以轻易地穿 过细胞膜，进入细胞内
紫杉醇能够抑制炎症因子的表达，减轻炎症反应。
神经保护作用
紫杉醇能够保护神经元免受损伤，对神经系统具有一定的保护作用。
03 紫杉醇的研究进展
紫杉醇的抗癌机制研究
1
紫杉醇通过抑制微管解聚，稳定微管结构，干扰 细胞分裂，导致细胞死亡，从而发挥抗癌作用。
2
紫杉醇可以诱导肿瘤细胞进入凋亡通道，通过调 节Bcl-2、Bax等基因的表达，触发细胞凋亡。
卵巢癌
紫杉醇也常用于治疗卵巢癌，尤 其在铂类耐药的情况下，作为二 线药物使用。
பைடு நூலகம்
非小细胞肺癌
对于非小细胞肺癌，紫杉醇可与 铂类等其他药物联合使用，提高 治疗效果。
紫杉醇的疗效评估
01
肿瘤缩小
紫杉醇治疗癌症的主要疗效指标 是肿瘤体积缩小，通常在治疗几 个疗程后进行评估。
02
03
生存期延长
缓解症状
研究表明，紫杉醇治疗能够延长 癌症患者的生存期，提高生活质 量。
3
紫杉醇可以抑制肿瘤血管生成，通过抑制VEGF 等血管生成因子的表达，减少肿瘤血供，抑制肿 瘤生长。
紫杉醇的抗癌药物优化研究
01
针对紫杉醇的耐药性问题，研究如何提高其敏感性， 降低耐药性的产生。
02
研究紫杉醇与其他药物的联合应用，以提高疗效， 减少副作用。
紫杉醇类抗肿瘤药物
O19
OH
C6H5
Ph2
N H
2'
3' 1' O OH
12
13 15 14 1
HO
2
17
16
H
8 3
7
H
4
6 5
20
O
Ph1 C6H5 O AcO
O
Paclitaxel (Taxol)
药理作用
❖ 研究证明其抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱。 ❖ 新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保
神经系统： ★62%患者可感觉轻度四肢麻木（严重神经毒性发生率为6%）。 ★曾有文献报道在滴注时发生癫痫大发作。
不良反应
关节/肌肉痛： ★发生率为55%。 ★病人在用药后2～3天会感到关节和肌肉疼痛，与所用
剂量相关。一般在几天内恢复。 ★在给予G-CSF的病人肌肉痛会加重。
其他： ★肝脏毒性：有ALT，AST和AKP升高。 ★胃肠道反应：恶心/呕吐（59%）脱发：发生率为100%。
更好的水溶性及优异的抗癌广谱性。
[4]Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151
3.联合曲妥珠单抗，用于HER-2基因过度表达的转移性乳腺 癌患者的治疗。
预处理
目的 预防过敏反应、减轻体液潴留。 药物 地塞米松 8mg po bid（d0，d1，d2 ，d3 ）
抗癌药物紫杉醇化学合成进展
抗癌药物紫杉醇化学合成进展杨晨1，张文成2(1.合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009；2.合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009)摘要: 紫杉醇最初是从红豆杉属植物紫杉的树干、树皮中提取的一种天然抗肿瘤药物。
自1967年被发现以来，随着研究的不断深入，人们对紫杉醇的理化性质认识越来越深刻，并进行了化学合成。
目前它已被广泛应用于各种癌症的临床治疗。
关键词: 紫杉醇；红豆杉；癌症治疗；化学合成英文标题，摘要，关键词0 引言紫杉醇( Paclitaxel，Taxol) 最初是从红豆杉属多种植物的树干、树皮中均可提取到的一种天然抗肿瘤药物，研究发现它对许多癌症有明显的疗效[1]。
因此，自其被发现并逐步被应用于肿瘤治疗以来，一直受到人们的青睐。
迄今为止，紫杉醇及其半合成类似物多烯紫杉醇已成为历史上销量最大的抗癌药物[2]，并被广泛应用于包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌以及Kaposi’s肉瘤的治疗。
目前，紫杉醇已在60 多个国家获得临床应用批准，被认为是最有效的抗癌药物之一[3]。
1 化学全合成伴随着地球环境的恶化，各种癌症威胁着人类健康，作为有效抗癌药物的紫杉醇需求量日益增多，而天然红杉和人工红杉紫杉醇的产量极低，这就造成了尖锐的供需矛盾。
为了满足供不应求的局面，进一步解决人类的健康，人们在紫杉醇的化学全合成、化学半合成、细胞培养以及内生真菌等方面进行了广泛的探索，均取得了一定进展。
鉴于高度官能团化的［6+8+6］骨架结构，以及11个手性中心(其中母核占9个，侧链2个)，使得紫杉醇的化学合成极为复杂，但紫杉醇合成研究却并未因此而停滞。
目前已报道的有5条路线，即1994年初由Holton等[4]和Nicolaou等[5]研究组几乎同时完成的两条路线，1995年Danishefsky 等[6]研究路线及1997年Wender研究组和Mukaiyama研究组的两条路线。
1.1 Holton路线Holton路线的起始物为倍半萜化合物pachioulene oxide，它具有与天然紫杉烷一致的C3和Me-19(19位甲基)的构型。
紫杉醇在抗癌治疗中的作用与机制研究
紫杉醇在抗癌治疗中的作用与机制研究近年来，癌症已经成为了世界范围内的主要死亡原因之一，而抗癌药物的发展也成为了科学家的重点研究方向之一。
其中，紫杉醇作为一种天然存在的生物碱，一直是科学家们关注的研究对象之一，其在抗癌治疗中的作用和机制也是一个备受关注的话题。
一、紫杉醇的来源和特性先来简单介绍一下紫杉醇的来源和特性。
紫杉醇是存在于某些云杉属植物中的一种天然物质，主要存在于云杉的根和树皮。
紫杉醇的分子式为C47H51NO14，分子量为853.924，其化学结构中含有一个苯并环的四环体结构和一个侧链苄氧基结构，这种化学结构为其提供了极为有效的生物活性和药理作用。
二、紫杉醇在抗癌治疗中的应用紫杉醇主要作为一种微管抑制剂，在抑制肿瘤细胞的增殖和生长方面有着极为卓越的作用。
与其它微管抑制剂不同的是，紫杉醇通过特定的机制干扰亚微管调节的动态平衡，导致微管失稳，从而抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，达到抗癌的效果。
此外，紫杉醇还具有诱导肿瘤细胞凋亡和抑制血管新生等作用，可以说紫杉醇在抗癌治疗中拥有足够的优势和潜力。
三、紫杉醇的机制研究那么，紫杉醇是如何发挥作用的呢？其作用机制目前已经得到了广泛的研究和探讨。
首先，紫杉醇通过干扰微管的动态平衡，从而阻止肿瘤细胞的有丝分裂过程。
这是因为微管是有丝分裂时必需的组成部分，其相互交错和缩短可以推动染色体的分离和细胞核的分裂。
而紫杉醇作为一种微管抑制剂，则能够干扰微管动态极性的维持和调控，从而影响肿瘤细胞的有丝分裂过程。
其次，紫杉醇还能够对肿瘤细胞的亚细胞结构和分子机制进行干预，从而诱导肿瘤细胞的凋亡和细胞周期的阻滞。
对于已经发生凋亡的肿瘤细胞，紫杉醇还能够促进它们的程序性死亡，防止其产生黑色素瘤或白血病等恶性变异。
此外，紫杉醇还能够抑制血管新生，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
这是因为，血管新生是肿瘤生长和扩散的必要条件之一，而紫杉醇可以通过抑制血管新生的过程来阻止肿瘤细胞的生长和扩散，进一步达到抗癌的效果。
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– 生物方法
优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定
• 组织和细胞培养
生长 2、适应市场、方便调节
3、成分简单，有利于分离
Байду номын сангаас
• 微生物发酵
纯化 4、成本低、生长周期短
5、为半合成提供原料
• 生物合成 研究阶段
红豆杉生物合成途径基本明确
6、有望工业化生产
缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究
10种相关酶基因被克隆表达
– pH4～8 稳定；
Paclitaxel (Taxol)
– pH <4较稳定；
– pH >8 易分解；
– 在特定条件下紫杉醇可被氧化， 但极难还原；
紫杉醇简介
紫杉醇研发过程
年代
1958 1967 1968 1971 1979
进
展
NCI开始大规模植物药研发筛选 发现紫杉醇抗癌活性 从红豆杉中分离出紫杉醇 完成结构鉴定 发表作用机制
– 寻找红豆衫的替代物
从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物
优点：生长周期缩短 简便、直接
缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢
2、提取工艺复杂
药源问题解决办法（二）
– 化学合成 • 全合成 1994年获得成功
缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）
现有六种途径
• 提高靶向性，增加稳定性
– 环糊精包合
• 提高药物的稳定性、生物相容性
– 大分子结合物给药系统
• 利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫 杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物)
紫杉醇简介
独特的药理作用机制
3’位与 β-tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合 2位与β-tubulin 217-233氨基酸结合 7位与β-tubulin Arg282结合
He LF, Orr GA, Horwitz SB drug Discovery Today 2001 :1153
图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）
1000
1000
780
800
620
600
480
400 300 350
需求量
200
0 2000年
2002年
2004年
图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）
紫杉醇开发的关键问题
• 上游产业——药源问题
• 下游制剂产业 – 药效（活性、水溶性） – 安全性 – 生物相容性
紫杉醇简介
市场需求
▪ 抗癌一线用药 销售额年增长率5亿美元
▪ 理论需求量 2g /人, 500万人/年 1000kg/年
▪ 实际销量 350 kg/年
紫杉醇供需相差十分悬殊
30
25 25
20
20
18.2
14.8 15
12
10 6.6
5
3.4
0.8
0
1992 1994 1995 1998 1999 2000 2001 2002
利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量
药效问题
– 紫杉醇水溶性很差 ➢ 0.77mM/L
– 使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇
➢ 存在问题
➢稳定性和水溶性较差（7mm/L） ➢过敏反应 ➢产生沉淀
药效问题解决办法（一）
——紫杉醇结构修饰和改造
红色：活性必需基团 蓝色：最易修饰基团
Kingston DGI. TIBTECH 1994,222-227
H
• 聚谷氨酸、聚天冬氨酸 衍生物
2
COCH2NSCH2COOH
3H
H
H COCH2N(CH3)2.CH 3SO3H
4H
COCH(NH2).CH2Ph
5 DHA
H
药效问题解决办法（二）
——紫杉醇药物输送体系
– 脂质体
• 药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中 • 靶向给药新剂型
– 药质体：药物通过共价键与脂质结合
药源问题
• 红豆杉
主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一
• 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低
树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人
药源问题解决办法（一）
– 人工栽培
采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方 法快速、大面积人工繁育红豆杉幼 苗
优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相
• 半合成 以10-DABⅢ和Baccatin Ⅲ作为
半合成原料获得紫杉醇
新方法用10-DAT
资源 生产
对容易，充分利用再生
2、产率高 3、最具实用价值可以工业化
4、获取紫杉醇构效关系信息，
进
缺点：合成过行程结相构对改复造杂
（11步化学转化和7步分离）
药源问题解决办法（三）
药效问题解决办法（一）
——修饰紫杉醇开发水溶性前药
• 前药开发的要求 – 水溶液中稳定性 – 前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性 原药
有价值的紫杉醇前药
• 小分子修饰的紫杉醇前药
• 丁二酸、戊二酸衍生物 • 氨基酸衍生物 • N-甲基吡啶盐衍生物
C6H5
O
N H
C6H5 O
2' 3' 1'
目前主要来源于红豆杉属植物
紫杉醇简介
理化性质
• 英文名：Paclitaxel, Taxol®
C6H5
Ph2
O
N H
Ph3
C6H5 O
2' 3' 1'
OH
AcO
18 11
12
O 13 15
14 1
HO
10 9 O19 OH
2
17
16
H
8 3
7
H
4
6 5
20
O
Ph1 C6H5
O AcO
O
• • •
or TM 分子式：C47H51NO4 水溶性：0.7mg／ml 稳定性：
Seminar I
抗癌药物紫杉醇的 研究进展
报告人： 刘军安 2010年10月
内容
• 紫杉醇简介 • 药用紫杉醇的药源问题 • 药用紫杉醇的药效(水溶性)问题 • 未来发展方向
紫杉醇简介
紫杉醇：二萜类化合物
最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离
广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌 、非小细胞肺癌等十几种癌症
OR1
AcO
18 11
12
O 13 15
14 1
HO
C6H5
O
10 9 O19
17
8
7
H
16
2 H3
4
AcO
OR2
6 5
20 O
O
• 水溶性高分子支载的紫杉
Prodrugs and Derivatives of Taxol
醇前药
R1
R2
• 乙二醇（PEG）衍生物
• 聚甲基丙烯酸的共聚物 1 COCH2N(CH3)2.CH3SO3
•NCI称其为过去15年中 开发的最好的抗癌药物
•20世纪90年代抗肿瘤 药的三大成就之一
•汤姆森科技桂冠奖
1983 1985 1991
临床Ⅰ试验 临床II期 临床III期
1992
FDA批准上市
Ramesh Panchagnula, International Journal of Pharmaceutics.1998