紫杉醇研究进展

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多西紫杉醇治疗进展期胃癌进展论文

多西紫杉醇治疗进展期胃癌研究进展【摘要】临床上进展期胃癌术后化疗方案较多，但疗效欠佳、不良反应较多。

近年来，多西紫杉醇单药或以多西紫杉醇为主的化疗方案被应用于临床，结果显示不论是单药治疗进展期胃癌、联合方案ⅱ期临床研究还是最佳联合方案ⅲ期随机对照试验治疗进展期胃癌均取得了较好的治疗效果，细胞毒作用强，但机体耐受性良好。

基于此认识，本文就多西紫杉醇的抗癌机理、单药以及联合化疗方案治疗进展期胃癌研究进展进行综述。

【关键词】胃肿瘤；进展期；多西紫杉醇；化疗【中图分类号】r735.2【文献标识码】a【文章编号】1004-5511（2012）06-0395-02进展期胃癌［1］是指癌组织浸润到黏膜下层，进入肌层或已穿过肌层达浆膜者，其治疗主要为手术和放化疗。

其中术后化疗方案较多，5-氟尿嘧啶、顺铂及阿霉素等都是进展期胃癌化疗的常用药物，但缓解期短，cr 率低，至今还没有一个“金标准”化疗方案。

近年来，多西紫杉醇单药或联合化疗逐渐应用于进展期胃癌的治疗，对不同分化程度的胃癌均有较好的治疗效果，细胞毒作用强，但机体耐受性良好，有望进一步提高进展期胃癌化疗的效果［2］。

本文就多西紫杉醇治疗进展期胃癌研究进展综述如下。

1. 多西紫杉醇抗癌机理多西紫杉醇(docetaxel) 又称多西他塞、紫杉特尔、泰索帝，是一种由紫杉针叶提取物经半合成的紫杉烷类抗肿瘤新药物，分子式c43h53no13，分子量807.8792，作用机制同紫杉醇，但抗癌谱更广，抗癌作用更强。

多西紫杉醇的作用部位主要在细胞微管，与游离微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的非功能性微管束，抑制微管解聚及正常重组，使游离微管蛋白数量明显减少，细胞不能进行正常的有丝分裂，将增殖期的肿瘤细胞阻断在g2 /m 期，从而发挥抗肿瘤作用［6-7］。

另一方面，多西紫杉醇还可诱导肿瘤细胞凋亡，研究多认为可能与多西紫杉醇诱导bcl-2磷酸化，激活caspase-8基因表达等作用有关［3］。

紫杉醇的发现及发展

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分离纯化
超临界提取 ,然后经己烷脱脂, 氯仿萃取 HPLC 梯度洗脱
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紫杉醇的应用研究
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紫杉醇药物的发展趋势
紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法；植物细胞发酵萃取制造紫杉醇；如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一。靶向药物的开发脂质体、药质体、环糊精包合、大分子结合物给药系统与紫杉醇结合提高靶向性、水溶性；聚合物（微囊、微球等）：用生物可降解聚合物包载紫杉醇，生物适应性好可生物降解。
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紫杉醇药物的发展趋势
紫杉醇结构优化如在紫杉醇结构改造过程中合成出来的紫杉醇衍生物 -多烯紫杉醇，具有较好的生物利用度，抗癌活性优于紫杉醇，且毒副作用较小。因水溶性增加，它更容易被制成制剂，目前已在世界上40多个国家上市。结构优化能够发现效果更好，毒副作用小且更易得到的活性体。
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细胞悬浮培养：培养基为含1ppm的2，4-D、0.05ppm 的KT及10%椰乳的B-5培养基红豆杉细胞大量培养：培养基与悬浮细胞培养基相同。在反应器中加入培养液，灭菌后冷却至室温，接种已经培养30天的悬浮培养细胞，接种量按干细胞1到2克每升，在25摄氏度下，培养30天，待收获细胞。细胞干燥及收集：每批细胞培养30天后，离心或过滤收集细胞，用去离子水洗涤两到三次，每次抽干，然后于30至40摄氏度低温下真空冻干，即得红豆杉培养细胞成品。
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化学全合成：
3）Danishefsky全合成路线（1996）：
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化学全合成：
整个路线37步，是已知最短全合成路线。

紫杉醇(PTX)在食管癌同期放化疗中的研究进展

紫杉醇(PTX)在食管癌同期放化疗中的研究进展邓家营【摘要】紫杉醇(paclitaxel,PTX)是食管癌化疗中最有活性的药物之一,因其独特的作用机制和良好的耐受性,被广泛与顺铂(cisplatin,DDP)、5氟尿嘧啶(fluorouracil,5 Fu)等联合应用.PTX还有一定的放射增敏作用,作为放射增敏剂之一常被用于同期放化疗.在临床上,PTX类药物有不同的制剂类型和用药方案,本文就其在食管癌放化疗中的研究进展,在不同方案中的作用以及应用中存在的问题作一综述.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2014(041)005【总页数】5页(P697-700,705)【关键词】食管肿瘤;同期放化疗;紫杉醇(PTX)【作者】邓家营【作者单位】复旦大学附属肿瘤医院放疗科上海200032;复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032【正文语种】中文【中图分类】R735.1食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，也是世界范围内常见的癌症死亡原因。

因其早期症状不明显，30％～40％的食管癌确诊时已属无法手术切除的局部晚期。

食管癌单纯放疗效果不佳，5年生存率约为20％，局部未控和复发可达60％～80％。

单纯的化疗又很少获得病理完全缓解，且缓解期较短。

所以临床上更多地应用同期放化疗来治疗局部区域性食管癌非手术的患者。

顺铂（cisplatin，DDP）联合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）是经典化疗方案，但是该方案患者耐受性差且疗效不理想。

探索更加高效、低毒并有放射增敏作用的新化疗药物是进一步提高食管癌同期放化疗疗效的重要途径之一。

紫杉醇（paclitaxel，PTX）是一种二萜类生物碱，主要从红豆杉树皮中分离提取。

作为抗肿瘤药，PTX具有独特的作用机制，一方面它可与β-微管蛋白结合并促进其聚合，诱导有丝分裂阻滞于G2/M期，从而使细胞出现分裂性死亡；另一方面，它还可以影响信号通路诱发细胞凋亡。

紫杉醇靶向制剂的研究进展

紫杉醇（ａｌａｅ，ａｏ）是红豆杉属植物中的一种四环ｐｃｉｘｌｔｘ１，ｔ
径在５￣４０“ 有利于药物释放和ＰＧＡ体内降解。体外００ｍ，Ｌ肿瘤细胞增殖抑制实验结果表明，植入剂表现出良好的肿该瘤细胞增殖抑制能力，同时能够诱导细胞凋亡，不会出现肿且瘤组织边际细胞复苏的现象。植入实验动物体内２３和４周，后，药物释放率分别为５～９，０～１和２，其１５Ｏ呈零级递增。植入４后，内药物浓度达到平衡稳定，维持１周颅可个月。经ＬＭＳ检测，内组织中无游离态紫杉醇，示紫ＣＭ颅提杉醇与组织结合后，到了一定的缓释作用。在实验期间，起实验动物无体质量减少、生毒性反应等。发
ａｐｐｒａｃｏａｃｒｃｍｏｈｅａｐＳｏｉｓａｋｉｅｙｏｉｉｌｎｉａｐｐｉａｉｓｇｏｒｓｏｎｔｃｎｃｒｏｈｆｒｃｎｅｈｅｔｒｙ．ｔｉｎｄｏｆｖｒｐｒｍｓｎｇｃｉｃｌａｌｃｔｏｎｏｆｄｏａｅｆｍｆａｉａｅ．Ｋｅｒｓ：ｃｉａｅ；ａｇｔｄｄｅｉｅｙ；ｎｉａｃｒｄｕｙｗｏｄｐａｌｔｘｌｔｒｅｅｌｖｒａｔｃｎｅｒｇ
ｄｍｅｔｎｂｏｄｗａｕｏｓｉａｄａｒａｓｓｍｍａｉｅｅｅｔｙａｓａｄｔｅｍｅｈｄｏｒｐｒｔｏｐｒｏｍａｃ，ｆｅｔｅｆｎｔｎｅｃｗｅｅｉ — ｃｒｚｄｉｒｃｎｅｒ。ｎｈｔｏｆｐｅａａｉｎ，ｅｆｒｎｅｅｆｃｉｕｃｉｔ．ｎｖｏｒｎｔｏｕｅ．ｉａｌｆｒｇｏｎｎｔｅｒｓａｃｎｐｃｉｘｌｔｒｅｅｅｉｅｙｗａｎｉａｅ．ｓｌｓＴａｇｔｇａｅｔｏｎｙｉｒｄｅｄＦｎｌｙ，ｏｅｒｕｄｉｈｅｅｒｈｉａｌａｅａｇｔｄｄｌｒｓｉｄｃｔｄＲｅｕｔｒｅｉｇｎｓｎｔｏｌｍ— ｔｖｎｐｏｅｔｅｓｌｂｌｙｏａｌａｅ，ｂｔａｓｅｕｅｉｓｔｘｃｓｄｆｅｔ．ｎｌｓｏｅｐｃｉｘｌａｇｔｄｄｌｅｙｓｐｌｄａｎｗｒｖｈｏｕｉｔｆｐｃｉｘｌｕｌｏｒｄｃｏｉｉｅｅｆｃｓＣｏｃｕｉｎＴｈａｌａｅｒｅｅｅｉｒｕｐｉｅｉｔｔｔｔｖｅ

紫杉醇新剂型研究进展

2019年12月第26卷第24期·综述·本文所研究的紫杉醇主要是从短叶红豆杉树皮中提取的具有较高抗癌活性的二萜类化合物。

紫杉醇是一种新型抗微管药物，对多种恶性肿瘤具有明显抗癌活性，包括卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌及头颈部肿瘤等恶性肿瘤[1-3]，疗效肯定。

但其水溶性差，在水中溶解度＜0.03g/L，因此需要在紫杉醇注射剂中加入聚氧乙烯蓖麻油及适量的无水乙醇作为增溶剂。

聚氧乙烯蓖麻油在体内降解会释放组胺导致急性超敏反应，发生概率超过40%，使得紫杉醇因严重过敏反应在临床得不到有效推广。

此外，紫杉醇作为细胞毒类药物在临床使用时，会导致严重的毒性和不良反应，如过敏反应、神经毒性、骨髓抑制、心血管毒性、肝脏毒性和脱发等。

因此，改善紫杉醇的水溶性，增加其靶向性，减轻不良反应，具有重大意义。

本文回顾和展望了紫杉醇新剂型的开发和应用，为临床合理使用紫杉醇提供新的研究方向。

1 紫杉醇的药理作用作为一种新型抗微管类药物，紫杉醇能特异性地结合到小管的β位上，导致微管聚合成团块和束状，通过防止多聚化过程使微管稳定化而抑制微管网的正常重组。

纺锤体亦失去正常功能，使细胞增殖周期停止在G2/M阶段，从而最大程度限制肿瘤细胞的增殖。

在体内免疫调节方面，紫杉醇尚具有重要作用，在低剂量时对肿瘤微环境中的T 细胞、自然杀伤性细胞、树突状细胞等有调控作用[4]。

2 国内已上市紫杉醇剂型自1992年紫杉醇注射液用于临床后，为增加紫杉醇的溶解度和靶向性，降低药物的毒性反应，在紫杉醇注射液的基础上，紫杉醇酯质体及白蛋白结合紫杉醇相继在国内上市销售。

3种紫杉醇剂型在临床使用上的差异性见表1。

作者单位：310006 浙江中医药大学第四临床医学院杭州市第一人民医院药学部通信作者：郭年凤，Email:51832458@ 且复杂的紫杉烷环，环上有很多疏水的取代基，导致它成为高脂溶性化合物，几乎不溶于水。

为解决紫杉醇溶解性的问题，在其辅料中加入了聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇（1∶1，V/V）作为增溶剂，改善其溶解性。

紫杉醇联合放射治疗在头颈部鳞癌治疗中的研究新进展

１１７～１２３
９ＶｉａｄｌＲＤｔａ．ＡｎｔｌＲｈｎ１Ｌａｙｇｌ９９；ｅ１ｎＯｏｉｏｒｎｏ，１９
ｌ７ＭｕｕａＭ．ｏａｙｏｓｄＯｔｌｒｎｇ［ＨｅｄＮｅｋＳｕｇ．１９ａｃｒ９９）
７ｌ：３７１～３７４
１ＩａＯｔｌｒｎｏａｃｕｇ，９８・０：２８ｋｉＳ．ｏａｙｇｌＨｅｄＮｅｋＳｒｌ９７５０
～
５２３
１ＲｏｋｗｏｄＥＪｅ１ＪＮｅｒｓｒ１８６３９～９ｃｏｔａ．ｕｏｕｇ，９４；１６
３７４
２ＷｈｔｕｐＭｅａ．Ｏｐｔｌｌｇ０ｉｃＳｔ１ｈｈａｍｏｏｙ，１９９３；１００ｆ
ｌ３９９～ｌ４Ｏ６
２１
４３９～４４８
ＣｈｒＤＨｔａ．ａｅ１Ｏｐｈｈａｍｏｏｙ，１８９：６５～ｔｌｌｇ９８；８２
６３０
２ＦｉｔｖｃｌｍｉｈＡＩｍｕｏｏｙＴｏａ１８５０ｏｍｎｌｇｄｙ，９４；３９１３Ｂａｌｒｎｔａ．ｏｄ，９３８ｌｌ６～ｌ８ｌｅｉｌＰｅ１Ｂ１ｏ１９：：６７４ＷｏｇＳａｌＦｅ１Ｎａｕｅ一９３３２２～６８ｎ — ｔａｔａ．ｔｒ１８｛０６６２５ＺａｈｍＨｔａ．Ｓｅ１Ｅｐｉｅｉｌ１０￣：４９３ｄｍｏ，９９ｌ３￣５６６ＢｅｂｅＧｔａ．ｄａｓ１７；５：３ｅｅ１ＲａｉｔＲｅ．９８７１８～２１０

PLGA-紫杉醇药物缓释系统的研究进展

ｔｅ，ｔｔｍｏａｙｉｅｔｄｏｏａａｍｉｉｅｅ．ＰｃｔｅｂｕｄｎＬＡｈｓｓｏｎｇａｅａｔｕｏｆｃｅｄｉｒｕｒｌｊｃｅｒｒｌｄｎｓｒｄａｌａｌｏｎｉｇｔＰＧａｈｗｒｔｎｉｍｒｅｅｔｒｎａｌｎｔｉｘｏｅｒｔｆ
【ｂｔａｔＰＧｉｄｏｈｇｏｍｒａｅａ．ｅａｓｓｕｔｎｄ— ｅｅｓｒｐｒｎｏｄｂｏｏｐｔＡｓｒｃ】ＬＡｉａｎｉｐｌｅｔｉ１Ｂｃｕｅｏｉｓｅｒｌｅｏｅｙａｄｇｏｉｍａ— ｓｋｆｈｙｍｒｆｔｓｍａｐｔｃ
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【ｅｏｄ】ＬＡ — ａｌｘｌｕｔｎｄｒｅｓ；ｔｎｉｅｉＫｙｗｒｓＰＧＰｃｔｅｓａｅ —ｅａａｉｇｇｎｉ；ｓｉａｌｅｎａｏｃ
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紫杉醇制剂研究进展

紫杉醇制剂研究进展梅弗卜，孙洪范，宋存先“（１．中国医学科学院．中国协和医科大学生物医学工程研究所，天津３００１９２；２．天津市生物医学材料重点实验室，天津３００１９２）摘要：目的综述了近五年来紫杉醇的新剂型如乳剂、胶束、包合物、脂质体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等，并对其可行性进行了分析。

方法查阅国内外资料并进行分析和综述。

结果由于紫杉醇脂溶性强，临床上传统应用的注射剂采用ＣｒｅｒｎｏｐｈｏｒＥＬ作为溶媒，但其毒性大，过敏反应发生率高，为此，研究高效低毒性药物新剂型是近年来紫杉醇新药研究的热点。

紫杉醇药物释放支架（ＴＡｘｕＳｌＭ）和白蛋白纳米粒注射液（Ａｂ朔ｘａｎｅ喇）相继被ＦＤＡ批准上市，即是紫杉醇制剂研究的成功例证。

结论紫杉醇未来制剂的研究发重点将集中在紫杉醇局部或靶向缓控释制剂，紫杉醇Ｉ：／服给药也将获得突破。

关键词：紫杉醇；制剂；溶解度；研究进展中图分类号：Ｒ９７９．１９文献标识码：Ａ文章编号：１００１—２４９４（２００６）１８—１３６６—０５紫杉醇（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）是从红豆杉科红豆杉属（Ｔａｘｕｓ）植物的树皮中提取得到的二萜类化合物。

它是一种新型的微管稳定剂，具有独特抗癌活性，被美国国立癌症研究所认为是近１５～２０年来肿瘤化疗的最重要的进展。

作为晚期卵巢癌的二线治疗药，至今已在４０多个国家获准上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃肠道癌及介入治疗后的血管再狭窄等治疗上显示了令人鼓舞的疗效。

紫杉醇由于资源匮乏和水溶性低的问题而限制了它的临床应用。

笔者主要综述了各种新剂型和制剂技术，来解决ｌＩ缶床应用中出现的水溶性低和不良反应等各种问题。

１药理作用紫杉醇主要药理作用是微管动力学稳定作用，能与细胞内微管网直接结合，作用位点为口一亚基Ｎ端第３１个氨基酸。

其高浓度及低浓度抑制细胞有丝分裂和增生的作用机制并不完全相同，在高浓度（血清浓度Ｏ．４５ｐ．ｍｏｌ・Ｌ。

１）下增加微管二聚体的数量和聚合速度，促进微管束的形成；在低浓度（＜１０ｎｍｏｌ・Ｌ‘１）下抑制胞质微管的解聚，增加其动力学稳定性Ｌ１Ｊ。

【doc】复旦紫杉醇研究进程“揭秘”

复旦紫杉醇研究进程“揭秘”誉|||《复旦紫杉醇研究进程”揭秘”复旦大学环境科学与工程系,天然药物研究中心陈建民一,天然药物的研究与开发由于人类自然生态环境的破坏,以及化肥,农药的大量使用,使人类健康受到严重威胁.随着世人”回归自然”呼声的高涨,人们对天然药物的需求正在日益扩大,天然药用植物资源的保护,研究与开发成为世界传统医药学术会议致力于探讨的重要问题.据统计,目前世界药用植物及其制品,保健品,化妆品,香料等成交额超过800亿美元.中国被世界称为”植物药宝库”,我国约有中药品种1.2万种,而供国内和出口使用的只有1000-1500种,资源潜力很大.目前,由于经济利益的驱使,我国一些地区在不同程度上对野生药用植物资源进行掠夺式采收,加之违反自然规律的不适当垦殖和其他一些原因,致使一些药用植物丧失了适宜的生态环境,减弱了资源的再生能力,甚至趋于衰退或濒临灭绝.药用植物资源的开发利用与资源保护再生的对立和矛盾,只有通过深入研究,合理利用,才能使药用植物资源得以可持续发展.红豆杉是当前世界上研究最热门的药用植物之一.美国国家食品与药物管理局(FDA)历经2O多年的努力,从红豆杉树皮中发现和提取的抗癌药——紫杉醇,以其独特的洽癌机理和疗效显着而风靡全球,从而促成了世界性开发红豆杉和提取紫杉醇的新潮流.但由此导致红豆杉野生资源的严重破坏,濒临灭绝的现象,也不容忽视.目前由于紫杉醇的原料主要来源于红豆杉树皮,加之红豆杉属植物生长缓慢,国际上对紫杉醇的需求量又大,已导致野生资源紧张,甚至面临资源枯竭.通过对种植红豆杉提取紫杉烷类物质的工艺的改进,利用紫杉醇伴生物合成紫杉醇及其他类似物,对植物资源的综合利用,达到减少对生态环境危害的目的.二,紫杉醇的研究历史早在1856年Lucas就从浆果红豆杉(TaxusbaccataL.)的叶片中提取出粉末状碱性部分,即紫杉碱(taxine).其后, 日本,美国分别进行了多方面的研究.1962年美国农业部(USDA)收集了大量的短叶红豆杉(TaxusbrevifoliaNutt.)的树皮并进行了研究,1969年确定了该}对皮中对KB细胞具有细胞毒性的有效成分为紫杉碱(Paditaxel,商品名Taxo1). wau及其合作者于1971年首次从短叶红豆杉的树皮中分离到紫杉醇.同年,Wall,Wani与Mcphait合作,对紫杉醇进行x射线衍射分析,确定了其结构(图1).图1紫杉醇的结构分子式C47H53NO…分子量853.8921ICOPh中国林业产业2005年12月0=_==.1983年美国国立癌症研究所(NCI)t~告【2】紫杉醇对人乳腺癌,结肠癌等实体癌有中等抗肿瘤作用.1992年底,美国FDA批准该药治疗对常规化疗,包括顺铂在内无效的卵巢癌和乳腺癌,对肺癌及其他癌症的治疗临床试验.目前已有13个国家批准紫杉醇可用于癌症的治疗.紫杉醇被认为是近30年来天然抗癌药物研究领域最重大的发现,为广大癌症患者带来了福音.三,紫杉醇自然资源状况紫杉醇及其类似物迄今为止仅存在于裸子植物红豆杉科(Taxaceae)的红豆杉属fraxus)和澳洲红豆杉属(Austrotaxus) 中.红豆杉属植物全世界共有11种,广泛分布于欧亚大陆和北美的寒带,温带及亚热带地区.红豆杉植物的分布特点是天然散生,无纯林,以”混生,复层,异龄”为主要存在特征,加之生长缓慢,自然更新困难,因此资源很容易遭受严重破坏. 故而,红豆杉属植物资源问题已经引起各国政府和环保专家的高度重视,在我国云南等地区的红豆杉野生资源已经受到严重的破坏,现属于控制采伐的树种.紫杉醇在红豆杉植物中含量普遍很低,根据现有的资料表明,短叶红豆杉树皮中紫杉醇类化合物的含量最高,但也仅为0.003%’O.069%.但是,国际对其需求量相当大,按每个癌症病人需要1.2~3.0克计算,全世界每年约需500公斤的紫杉醇才能满足广大癌症患者的需求.若从树皮中提取,每年需砍伐60年生大树150 万~200万棵左右.即使按全世界每年需50公斤紫杉醇计算,全世界红豆杉属植物也仅能够砍伐10~15年.如此大量的砍伐将对红豆杉属植物的长期存留和地区分布带来威胁, 对森林和人类环境以及生物多样性,造成不可弥补的损失. 四,紫杉醇药源的研究与开发由于紫杉醇在树皮中的含量低,所以用自然来源方式来获取临床所需的紫杉醇,将给红豆杉属植物带来极大的威胁.目前太平洋紫杉等几种红豆杉属植物已经被列为濒危树种.日益增长的需求与红豆杉资源的匮乏,推动了紫杉烷类化合物的资源综合利用的研究.围绕这个问题,研究者主要从以下几个方面进行研究,以解决紫杉醇的资源问题.1.植株栽培法植株栽培法即通过杂交的方法,获得生长周期短,并与直接提取法相结合来分离提纯紫杉醇,但是由于土地资源有限,而且受到土壤,气候,水分,季节等因素的影响,使得该种方法的推广受到限制.2.全合成法中国林业产业踟5年12月22迄今为止紫杉醇的化学全合成共有三条路线,即1994年Holton,1994年Nicoloau,1996年Danishefidy相继报道的合成路线.然而紫杉醇结构异常复杂,因而合成路线太长, 中间步骤的收率又相差很大,并且所用化学试剂昂贵且收率低,使得这种方法目前仅具有研究意义,缺少实用价值.3.真菌培养法1993年美国蒙大拿州Stierli博士开始从该州北部杉林中的紫杉树上分离得到一种真菌,为Taxomycesandreane, 该真菌在半合成的液体培养基上能合成紫杉醇,但产量极低,为每升4~5微克,限制了该方法的应用.4植物细胞培养法利用红豆杉细胞大量培养技术生产紫杉醇是扩大紫杉醇来源的重要途径之一,1989年Christen首次报道了通过红豆杉植物细胞培养方法生产紫杉醇的研究情况.虽然目前该方法的研究取得了可喜的进展,植物细胞培养方法又存在着许多缺陷,阻碍了这类技术的实际应用,如:植物细胞较大,有纤维素的细胞壁;抗剪切力差,植物细胞在培养过程中生长缓慢,易被其他微生物污染;培养细胞产物滞留于细胞内,产量低;培养时需供养等.迄今为止,国内外红豆杉培养细胞中紫杉醇产量通常都不高,即使偶有报道获得较高的产量也都存在产量不稳定的问题.5.半合成法半合成法是指将红豆杉属植物中所含的紫杉醇类似物经过某些化学反应,将其转化为紫杉醇.紫杉醇前体药物10一乙酰基巴卡亭Ⅲ(10一DAB)和巴卡亭Ⅲ为原料,通过选择性保护羟基,然后在c一13羟基上接上合成的侧链,再去掉保护基团得到紫杉醇.10-乙酰基巴卡亭Ⅲ(10一DAB)和巴卡亭Ⅲ在红豆杉植物中的含量较紫杉醇丰富,而且反复采集树叶不会影响植物资源的再生,更大限度地利用植物资源,目前看来,半合成法是具有实用价值的制备紫杉醇的方法.(见图2)根据紫杉醇构效关系的研究成果,利用半合成法对红豆杉提取物中的紫杉烷化合物进行结构改造,可以使某些难以与紫杉醇分离而本身利用价值又不大的紫杉醇的类似物转化为具有紫杉醇类似活性的化合物,既解决了紫杉醇的分离提纯难题,避免了色谱分离过程中大量有机溶剂的使用和浪费,实现了清洁生产;半合成的产物本身具有高生物活性又实现了红豆杉植物资源的综合利用.五,紫杉醇的清洁纯化方法无论从天然红豆杉植物中还是从培养的植物细胞及微生物发酵液中提取紫杉醇,或者研究各种紫杉烷类化合物的抗癌活性都涉及到如何提取和分离的问题.据不完全统计, 从各种红豆杉资源途径至少已分离获得300多种紫杉烷类化合物.开发出高效,快捷,经济实用的提取和分离手段,将直接影响到紫杉醇的产量.提取紫杉醇的工作十分复杂,难度较大.其主要原因是:紫杉醇在植株体内的含量太低,存在大量的紫杉醇类似物. 这些类似物的化学结构和性质均和紫杉醇相近,致使紫杉醇与它们的分离十分困难,尤其是与三尖杉宁碱(ceph~oman- nine)及其类似物的分离.三尖杉宁碱最初是PoweH等从三尖杉(ceph~otaxus manii)中分离到,后来Mmer等发现西藏红豆杉也含有这种物质.它对人体鼻咽癌①)细胞有细胞毒活性,其ED为每毫升3.8x10.微克.对小鼠淋巴细胞白血病P388亦有显着的抑制作用.细胞培养实验也用作细胞毒素剂(Cytotoxic).它的结构也是通过甲醇降解(methanolys~)和x一晶体衍射方法加以确定的(图3).该化合物与紫杉醇结构相似,惟一的区别在于它的c一13侧链末端是双键而不是紫杉醇结构式中的苯环,曾被认为是与紫杉醇最难于分离的一个化合物.用柱层析的方法,常压和低压层析得到紫杉醇和三尖杉宁碱的混合物,然后再用常规的柱层析把紫杉醇分离出来,分离不完全.用制备TLC,HPLC等方法以及一些较先进的分离手段如HPLC,HSCC(高速逆流色谱)相结合的方法,同样无法把紫杉醇与三尖杉宁碱完全分开.直到利用其端基双键可以被选择性氧化的性质,才得以解决它们的分离问题.国内外学者围绕紫杉醇的提取与纯化开展了大量卓有23中国林业产业2005年12月成效的工作.主要的分离纯化方法有以下几种:溶剂萃取法,薄层色谱法,膜分离法,超临界流体萃取法,离子交换树脂法,柱层析法,高速逆流色谱法,药理作用靶点法以及化学反应法.化学法是目前常用的行之有效的方法.下面主要介绍和本文工作关系密切的化学反应法的发展历程: Kingston等用OsO处理紫杉醇与三尖杉宁碱的混合物,发现OsO能选择性地氧化三尖杉宁碱c一13侧链末端的双键,使之形成二元醇(cephalomannine—aio1),而紫杉醇却不受影响.反应混和物经柱层析就可以将紫杉醇和cephalomannine—dio1分开.这种方法的主要缺点是:对底物的纯度要求高,反应条件苛刻,不适宜氧化那些没有纯化的紫杉烷类化合物的混合物中的三尖杉宁碱;氧化剂OsO毒性大,价格昂贵,缺乏实用性.Murray等发现用含1%一1O%的o可氧化三尖杉宁碱中的某些烯键,而对紫杉醇中的另一种烯键却不起反应.反应混和物经硅胶柱层析就可以使其中的紫杉醇得到有效的纯化.但这一方法仍然需要采用硅胶柱层析才能把紫杉醇和其他被氧化的紫杉烷类化合物分开,经济上还不是很合理.因此,Murray对上述方法又进行了改进:在经o氧化后,再加入吉拉德氏酞肼一AcOH混合物,使ozo-cephalo—mannine(~尖杉宁碱被o,氧化后的产物)转变成ozocephalomannine一吉拉德氏腙这一复合物,最后通过选择性沉淀或乙酸乙酯一水等萃取就可以把紫杉醇分离出来.用甲醇一水(3:1)选择性沉淀,乙酸乙酯一水一甲醇(1O:2:1)以及乙酸乙酯一水萃取,得到的紫杉醇的纯度分别可达到97|5%,90%和95%,这使该法有望成为大规模纯化紫杉醇的理想方法.1996年Kingston等人用液溴或吡啶镐过溴化物,四丁基三溴铵作为氧化剂,室温下在氯仿中反应5分钟,可以使紫杉醇和三尖杉宁碱混合物中的三尖杉宁碱转化为2”,3一二溴三尖杉宁碱(2”,3”一dibromocephalomannine),而紫杉醇不受影响.反应混和物用二氯甲烷稀释后,依次用10%Na2S20s水溶液,水和盐水洗涤,硅胶柱纯化,可得纯度为95%的紫杉醇和2”,3”一二溴三尖杉宁碱,而2”,3”一二溴三尖杉宁碱在乙醇中有搅拌条件下,用锌处理2小时,反应后的溶液用乙酸乙酯稀释2O倍,依次用饱和NaHCO,溶液,水和盐水洗涤后,经制备TLC纯化,三尖杉宁碱收率可达92%,纯度为88%.Pandey等也于1998年使用溴化法分离三尖杉宁碱获得成功,并且通过药理实验证明2”,3”一二溴三尖杉宁碱的两个非对应异构体都具有与紫杉醇相当的抗肿瘤活性.该溴化反应是一个加成反应,本身严格按照化学计量比进行,是原子经济性的反应,反应过程中不产生副产物,符合绿色化学的原则,这使得溴化法成为既解决紫杉醇和三尖杉宁碱类似物中国林业产业∞05年12月24分离这一难题,同时是实现红豆杉植物提取物中紫杉醇类似物资源综合利用的最有效,最有价值的方法之一.六,三尖杉宁碱的综合利用尽管Pandey的药理实验证明2”,3”一二溴三尖杉宁碱的两个非对应异构体都具有与紫杉醇相当的抗肿瘤活性.然而由于2”,3”一二溴三尖杉宁碱两种异构体的分离非常困难,且毒性比紫杉醇大,缺乏实际应用价值.三尖杉宁碱对人体鼻咽癌(KB)有细胞毒活性,对小鼠淋巴细胞白血病P388有显着的抑制作用,配合地塞米松对粒细胞性白血病疗效较好,已经作为临床制剂用于白血病的治疗.所以将2”,3”一二溴三尖杉宁碱还原成三尖杉宁碱后加以利用具有特别重要的意义.在Kingston等人的溴化反应中已经尝试在室温下用锌粉还原2”,3”一二溴三尖杉宁碱,产率最高达到92%.对于三尖杉宁碱向紫杉醇转化的研究,最早是通过将三尖杉宁碱转换为10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ,再采用紫杉醇的半合成方法实现的.这种方法反应步骤多,影响得率,达不到对资源充分利用的目的.基于三尖杉宁碱与紫杉醇在结构上的相似性,自1994年Kingston等人开始着手于由三尖杉宁碱直接转化为紫杉醇的研究.1997年Kingston等人以OsO或o氧化三尖杉宁碱C-13侧链末端的双键,对产物OZO—cephalomannine,用苯甲酸使其c一2’位上的羟基酰化,进而脱去C一3’N位上的羰基,通过分子重排得到紫杉醇.由于每一步的产物均通过TLC纯化,产物得率低,缺乏实用价值.七,其他紫杉醇伴生物利用紫杉醇伴生物还有很多,据报道,在红豆杉中超过300多种的化合物被发现.许多伴生物结构改造后具有很高的药用价值,如7一木糖醇一紫杉醇的利用,红豆杉树根中1一脱羟基一巴卡丁VI的利用.另外,紫杉醇通过结构修饰可以转化为水溶性衍生物.我们研究小组对紫杉醇的利用进行了相关研究工作.综上所述,种植红豆杉资源的综合利用使原材料最大限度地转化为产品,既减少了污染物的产生量,排放量,保护了生态环境,又节约了资源,能源,用较少的投入获得较大的产出,推动经济发展,满足了持续发展对资源永续利用和环境容量的持续承载力的要求.该领域研究还有巨大的产业价值和市场潜力,只要合理组织,加大投入,相信可以取得相当丰厚的回报.。

紫杉醇抗癌机制及其应用研究

紫杉醇抗癌机制及其应用研究药物疗法是目前临床上治疗肿瘤的重要手段之一。

其中，紫杉醇是一种广泛应用于多种肿瘤治疗的化疗药物。

其通过抑制细胞微管动力学，从而影响细胞的有丝分裂过程，阻止肿瘤细胞增殖和扩散。

本文将探讨紫杉醇抗癌的机制、治疗效果以及未来的研究方向。

一、紫杉醇的药理作用紫杉醇是一种天然产物，最初从印度夜莺属植物中分离出来。

其具有广谱的抗癌活性，可以用于治疗多种肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌等。

其抗肿瘤的作用主要通过抑制微管聚合来实现，从而阻止肿瘤细胞有丝分裂，并导致细胞凋亡。

微管是细胞骨架的组成部分，用于维持细胞形态和支持细胞器运输。

紫杉醇可以结合到微管中的β-微管蛋白上，阻止微管聚合，从而抑制有丝分裂的进行。

同时，紫杉醇可以促进微管的聚集，形成稳定的微管束，阻止细胞器的运输和细胞分裂期间的染色体分离。

此外，紫杉醇还可以通过调节多种信号通路来实现其抗癌作用。

例如，它可以抑制肿瘤细胞的血管生成、肿瘤细胞的迁移和侵袭，并增加肿瘤细胞对放射线和化疗药物的敏感性。

二、紫杉醇的临床应用由于紫杉醇的抗癌作用和广泛适用性，它已成为肿瘤治疗的重要药物之一。

目前，紫杉醇已经用于治疗许多类型的肿瘤，包括非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌等。

在一些疗效较好的方案中，紫杉醇通常是作为化疗方案的组成部分之一。

在乳腺癌治疗中，紫杉醇与其他化疗药物联合应用可以显著提高治疗的疗效。

例如，在早期乳腺癌治疗中，紫杉醇和多西他赛（docetaxel）的联合应用可以显著延长患者的无复发生存期和总生存期，为乳腺癌患者带来更好的生活质量。

在卵巢癌治疗中，紫杉醇与铂类化疗药物的联合应用也已经成为一种标准的治疗方案。

研究表明，与单纯使用铂类药物相比，紫杉醇和铂类药物的联合应用可以显著提高患者的无进展生存期和总生存期，减轻了患者对治疗的耐受性。

三、紫杉醇的未来研究方向虽然紫杉醇在肿瘤治疗中已经取得了显著的疗效，但仍存在一些问题需要解决。

例如，药物抵抗是在长期使用紫杉醇后肿瘤治疗的一个常见问题。

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紫杉醇的研究进展 1.概述紫杉醇是从紫杉(Taxus brevifolia)树皮中所提得，是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物。1971年由 Wani 等首先从短叶红豆杉中提取分离出来。于1992年12月紫杉醇被FDA批准上市，目前紫杉醇已成为世界公认的强活性广谱抗癌药物。然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物。已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。它的作用方式和药理及临床特性均具有独特之处,被称癌症化疗上的新突破。紫杉醇，英文名称 Paclitaxel，别名泰素，紫素，特素，化学名称 5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量 853.92，分子式C47H51NO14。熔点为 213~216℃。紫杉醇具有高度亲脂性,不溶于水,血浆蛋白结合率 89%~98%,终末半衰期平均值为 5.3~l7.4h, 主要经肝脏代谢,肾脏清除仅 5%。[1] 结构式如下：

2紫杉醇的药用植物资源及药源植物中有效含量研究红豆杉为红豆杉科植物,也称紫杉,全世界约有11种,主要分布于北半球,我国有4种1变种,主要分布于甘肃、陕西、安徽、湖北、湖南、广西、贵州、四川、云南等省区[2-3]。研究表明[4],植物中紫杉醇含量在万分之二以下,极其低微。短叶红豆杉树皮中紫杉醇含量最高,其次为中间红豆杉树皮;东亚产四种红豆杉中,云南红豆杉枝叶中紫杉醇含量最高东北红豆杉和美丽红豆杉次之,短叶醇含量则以短叶红豆杉叶最高,东北红豆杉及云南红豆杉次之。植物中紫杉醇的含量极低,从植物中提取不能满足临床需求,因此大力种植红豆杉、植物细胞培养、化学合成等是解决紫杉醇来源的重要方法。仇燕等[5]研究了对数期继代对南方红豆杉细胞培养动力学的影响。其结果表明,对数期继代细胞吸收碳源和硝态氮早于静止期继代的细胞,且前者的生长速度是后者的1.5倍,紫杉醇含量提高了近4倍。进行紫杉醇的半合成也是获得紫杉醇的途径之一。韩小燕等[6]对半合成紫杉醇类化合物的关键步骤-10-去乙酰基巴卡亭(10-DAB)的羟基保护反应进行了研究。结果表明,利用氯甲酸(2,2,2-三氯)乙酯作为羟基保护基,获得7,10-二(三氯乙氧碳基)-10-去乙酰基巴卡亭(7,10-di(troc)-10-DAB)的反应为连串反应,受时间和温度影响较大。当反应温度为80e,反应时间为2 h,目的产物7,10-di(troc)-10-DAB的反应选择性最好。上述对紫杉醇合成的研究,不仅可以保护稀有的植物资源而且也大大缩短了生产周期。虽然这方面的研究取得了不少成果,但目前进行紫杉醇的大规模工业化生产还有一定难度。[2-6]

3. 紫杉醇的抗癌活性的构效关系到目前为止,人们已经从红豆杉属植物中分离得到紫杉类化合物300多个,大多具有三环或四环骨架,属二萜类化合物,少数化合物含有N侧链。紫杉醇的分子式为C17H51NO14,相对分子质量为853.92。紫杉醇的化学结构。

3.1 C-13位侧链的化学结构对抗癌活性的影响: 紫杉醇分子中的C-13侧链本身并无活性,但对于整个紫杉醇分子却是活性必要基团。将C-13位构型由A改为B,则活性下降近20倍,若侧链与C-14位连接,则细胞毒作用较紫杉醇降低10倍。C-2c(R)和C-3c(S)是活性的必需构型,同时C-2c位的游离羟基也是必要的。C-2c羟基被B-氨丙基或琥珀酸酰基取代,则水溶性增强,但活性下降;用叔丁基二甲基硅保护C-2c羟基,或使侧链另一部分的酰氨环合成唑啉酮,则其失去活性;C-3c苯基若被甲基取代则活性降低19倍;C-3c羟基若被NH2基取代,活性消失。C-13侧链的自由度很大,它是决定药物分子与微管蛋白有效结合的重要因素之一。研究证实,消除C4-OAc、C3c-Ph和C2-OBz中的任何一个基团,其活性都显著降低,说明疏水基团是发挥药效的必要部分。在人体内(相当于极性环境中)紫杉醇及其类似物分子中的C-13侧链、C4-OAc、C3c-Ph和C2-OBz基组成疏水区,疏水区形成/伞型腔穴0,成为紫杉醇与微管蛋白有效结合的位点,处于蛋白质的核心位置;而由C-3c苯基和C-2c羟基经肽末端以及蛋白质的极性功能团部分与C-2c羟基之间直接作用稳定了药物-蛋白质络合物;亲水区则位于结合位点的外面,接近于水介质,所以,C-3c或C-2c连接的官能团是影响分子性质,如水溶性、电离常数等的重要因素,也是药效团的必要组成部分。 3.2 C2-OBz对抗癌活性的影响: 大量的研究证实,去掉C2-OBz后,紫杉醇的活性基本丧失。当苯基换成对位苯基取代时,活性显著降低。1.3 C-4、C-5、C-20位上的B氧杂环丁基对抗癌活性的影响:研究表明,当四元氧环打开,形成D裂环紫杉醇时,其细胞毒作用和稳定微管活性丧失。当四元氧环打开后与2A-OH形成具有5-OH基的呋喃环时,活性显著降低。 3.3 C7-B-OH对抗癌活性的影响: C7-B-OH的乙酰化物、木糖苷产物和差向异构体的活性均不及紫杉醇;C-7与C-19甲基形成环丙烷,则活性仅为紫杉醇的1/2;若C7-B-OH氧化成酮,或将C-7和C-2c羟基同时氧化成酮,则活性显著降低;但C-7位去羟基后,其体外活性是紫杉醇的40倍。1.5 C10-乙酰氧基对抗癌活性的影响:研究者分别合成了10-去乙酰氧基紫杉醇和10-去乙酰氧基紫杉醚,并发现10-去乙酰氧基紫杉醇对促进微管聚合速度比紫杉醇快,但抑制人结肠癌细胞活性与紫杉醇相似;而10-去乙酰氧基紫杉醚比紫杉醚活性高300倍。研究证明,紫杉醇的C10-乙酰氧基水解为C10-羟基对活性无大影响。[2]

4. 抗肿瘤机制 4.1促进微管聚合。微管由 α、β 两条微管蛋白构成,微管在维持正常细胞功能,包括有丝分裂过程中染色体移动、细胞形成调控、激素分泌和细胞受体的固定等方面具有重要作用。微管蛋白系统可影响微管蛋白的装配和解聚,从而导致微管束的排列异常,形成星状体,使纺锤体失去正常功能,导致瘤细胞死亡。在正常情况下, 微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡,TAX 可与微管蛋白的特异性位点结合并促进微管的聚合,影响微管的功能,并且在抑制细胞有丝分裂时不影响肿瘤细胞遗传物质的合成,不损伤 DNA分子。TAX通过促进微管聚合,形成稳定的微管聚合物并抑制其解聚, 从而使游离的微管数量显著减小, 抑制纺锤体向两极分离,进而抑制增殖细胞的有丝分裂,延长细胞的有丝分裂过程,导致有丝分裂终止,使细胞周期阻滞于G2/M 期并诱导细胞凋亡,最后导致肿瘤细胞死亡。TAX与微管蛋白 N 端第 31 位氨基酸和第 217~ 第 231 位氨基酸结合具有依赖性和可逆性,诱导形成的微管较短,屈回性增大。微管网的正常动态再生影响有丝分裂过程,致染色体断裂,细胞复制和移行能力下降,广泛细胞核损伤,胞质分裂受抑,形成多核细胞。 4.2 诱导细胞凋亡及体内的免疫调节功能一般认为,TAX 对有丝分裂和细胞凋亡的影响均与其细胞毒活性相关。其可能机制是 TAX下调bc12 蛋白、上调 baX 蛋白,诱导 bc12 磷酸化,使其失去抗凋亡能力,bcl2 与 bax的结合能力下降,游离 bax 或 bax 同源二聚体浓度升高,诱导肿瘤细胞凋亡, 并且使其细胞凋亡发生于细胞分裂高峰期。TAx通过作用于巨噬细胞,导致肿瘤坏死因子 α(TNF- α)受体减少以及同时促进白细胞介素 1 (IL- 1) 等及干扰素(IFN.α),IFN- β 的释放,从而抑制或杀伤肿瘤细胞。 4.3抑制血管生成。肿瘤血管减少与肿瘤细胞凋亡、坏死相关。TAX 的抗血管作用是由于改变细胞周期的分布,使细胞阻滞于G2/M期,并可能在此期诱导其凋亡。杀灭肿瘤所引起的肿瘤细胞促血管生成作用的减少是由于杀灭肿瘤细胞引起。TAX能明显抑制 Met- 1 乳腺癌细胞表达血管内皮细胞生长因子,下调实体瘤内的微血管曲度和微血管密度, 他们认为抗血管生成可能是 TAX的另一作用方式。TAX具有显著的抑制血管生成作用, 其机制可能是通过抑制血管内皮细胞生长因子来抑制内皮细胞的运动和迁移,从而抑制新血管生成。 5 临床应用紫杉醇抗肿瘤谱较广, 对多种耐药肿瘤细胞株有效,主要用于卵巢癌、乳腺癌、小细胞性和非小细胞肺癌、头颈部肿瘤的治疗,对食道癌、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴癌、前列腺癌、成分及药材标准研究恶性黑色素癌及胃肠道癌也均有显著效。紫杉醇单独或联合用药对非小细胞肺癌,小细胞肺癌,头颈部肿瘤,急性白血病等也有较好的疗效。另外,肿瘤在临床上常采用联合疗法来进行治疗,近年来,将紫杉醇与其他药物联用治疗肿瘤的报道较多, 为紫杉醇的临床应用提供了新方法与新的思路。此外,紫杉醇还有一定的肿瘤放疗增敏剂的作用。泰索帝与顺铂联用对晚期非小细胞肺癌有较好的疗效[8] 6.展望与结束语目前，癌症越来越严重地威胁着人类的生命。紫杉醇以其独特的作用机理作用于微管蛋白而发挥抗癌作用. 已成为抗癌市场的主力军, 其独特的抗肿瘤机制越来越受到世界各国的关注。对其进行构效关系和化学结构修饰、优化研究,以求寻找更高效、低毒、抗癌谱广、综合性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药具有重要意义。由于紫杉醇供不应求，只有少数患者有幸使用紫杉醇治疗。随着对该类药物需求量的日益增加，其来源已逐渐成为制约整个产业发展的瓶颈。据国外咨询公司推测和预测，到2012年，全球紫杉醇原料药总消耗量将达1078kg。国际市场紫杉醇原料药的供应缺口约在300～400kg。因此紫杉醇缺口还相当大，可以预期，随着获取紫杉醇技术的发展和完善，将会逐渐解决紫杉醇的来源问题，有望在短期内实现商品化，有效降低紫杉醇应用成本，为临床的广泛应用提供了可能。目前,在紫杉醇的药理活性、分离测定方法、提取纯化技术,紫杉醇系列化合物的化学结构及其生物活性、化学结构改造和主要活性物质的人工合成及半合成,新的药物制剂与剂型,紫杉醇类似物的开发与利用等方面,都取得了巨大的进展。特别是在紫杉醇的化学结构与其药理活性的构效关系上,获得了重要成果。我国大规模工业化反相制备色谱填料的大批量生产,也必将有力地推动紫杉醇提取分离与应用工业的迅速发展。同时随着制剂技术的发展，新型脂质体、磁性微粒制剂等新型靶向给药系统的相继开发，以及利用单克隆抗体结合物进行靶向给药，可以进一步提高药物的靶向性，从而为紫杉醇的肿瘤化疗开辟新的途径。