卡托普利合成路线图解
年产1亿片卡托普利片剂生产工艺设计
制药工程课程设计任务书年产1亿片卡托普利片剂（25mg/片）生产工艺设计班级：组员：指导教师:时间：2013.12.27目录第一章概述 (3)1.卡托普利片介绍 (3)第二章工艺流程 (6)2.1 设计概述 (6)2.2 生产流程图 (11)第三章物料衡算 (11)3.1.物料衡算的基础 (12)3.2.物料衡算的基准 (12)3.3.物料衡算条件 (12)3.4物料衡算的范围 (12)3.5.原辅料的物料衡算 (13)3.6.包装材料的消耗 (15)第四章设备选型 (15)4.1．工艺设备的设计与选型 (15)4.2 粉碎筛分设备 (16)4.3混合，制粒设备 (18)4.4整粒、总混设备 (22)4.5压片 (23)4.6包装 (25)第五章车间布置简述 (28)第一章 概 述卡托普利片简介【通用名】卡托普利片、开博通【英文名】Captopril Tablets【化学名】1-［（2S ）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基］-L-脯氨酸【结 构】 N SH OOHO【分子式】C 9H 15NO 3S【分子量】217.29【性 状】本品为糖衣片，除去糖衣后显白色或类白色。
【药理毒理】本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，从而降低外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。
本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。
对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。
【药代动力学】本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。
口服后15分钟起效，1～1.5小时达血药峰浓度。
持续6～12小时。
血循环中本品的25%～30%与蛋白结合。
半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。
降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。
在肝内代谢为二硫化物等。
本品经肾脏排泄，约40%～50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。
本品不能通过血脑屏障。
卡托普利的发现PPT精选课件
O
P CH3 O CH3 O
O CH3
O N COOH
福辛普利
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Zn++
血管紧张素转换酶 +
更上一层楼
CH3
--S
H2 CC
C
N
H
O
COO-- 卡托普利
CH2 COO-- CH3
H
H2C
HC
N
C H
C
N
O
COO-- 依那普利拉
O-H2
(CH2) P C C N
O
O
COO--
福辛普利拉
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启示
1、生物学等学科的发展，各学科的紧密结合，为药物 设计提供了学科基础和前体。
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ACE ---（Angiotensin Converting Enzyme）
血管紧张素转换酶
是一种多肽酶，锌蛋白酶，该酶广泛存在 于血浆及除子宫以外的组织中，尤其以肺部的活 性最强。存在肺、肾、血液、血管壁中，大量存 在于血管内皮细胞的膜表面。
使Ang I在第8和第9位的氨基酸残基之间的肽键 水解，形成8肽的Ang II.
天冬--精--缬--酪-异亮--组--脯--苯丙
血管紧张素Ⅱ
焦谷 --色--脯--精--脯--谷--亮--脯--脯
替普罗肽
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发展历史
虽然替普罗肽是一个多肽。临床上证明为有效 的抗高血压药。能有效降低继发性高血压患者 的血压，在治疗心脏衰竭方面也有良好的效果。 具有作用时间长，较安全的优点，但必需注射， 口服无效。应用受到限制。
药物分子结构中的-SH，产生皮疹、味觉异常及蛋白尿。
23
更上一层楼
利用双电荷产物的设计思想：去掉巯基，改用毒性更 低的基团，又要保持活性，产生更久的效用。
卡托普利的生产工艺.doc
卡托普利的生产工艺班级：09级药学姓名：郑红艳学号：180112009057§1 概述一、药物名称及结构式药物名称：卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开搏通)英文名称：Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin)化学名称：（2S）-1-（3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸英文化学名称：[(2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline]分子式：C9H15NO3S分子量：217.28结构式：二、理化性质物理性质：白色结晶或结晶性粉末，熔点为103~104℃（结晶自乙酸乙酯/正乙烷混合液），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型的熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃。
卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮，难溶于乙醚，不溶于环己烷。
比旋光度为[α]D22-131°。
卡托普利的红外光谱（IR，KBr）的主要吸收峰的波数为：2560cm-1,1740cm-1,1580cm-1,1470cm-1。
核磁共振氢谱（1H-NMR,CDCl3）的数据δ（ppm)为：11.3ppm(s,1H,COOH),4.16ppm(m,1H,四氢吡咯环C2-H),3.65ppm(t,2H,四氢吡咯环C5-H），2.87（m,2H,H2C-SH),2.47ppm(m,1H,HC-CH3),2.17ppm(m,4H,四氢吡咯环C3-H和C4-H），1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH)。
化学性质：卡托普利结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也是稳定的，它的水溶液易发生氧化反应，通过巯基双分子键合成二硫化物，在强烈条件下，酰胺也可水解。
其氧化反应受pH值、金属离子、卡托普利本身浓度影响。
当pH<3.5、浓度较高时，卡托普利水溶液较稳定，而过渡金属离子，特别是铜、铁离子的催化作用很强，1ppm的Cu2+就会产生这种催化作用，氧化是通过氧自由基循环进行的。
卡托普利-地高辛双层片的制备
卡托普利-地高辛双层片的制备目的制备卡托普利-地高辛双层片。
方法采用湿法制粒及空白颗粒法分别制备卡托普利缓释层和地高辛速释层;以溶出和释放性能为指标，采用单因素及正交设计筛选缓速释层最优处方。
结果速释层地高辛60 min内溶出约90%，缓释层在24 h内卡托普利基本释放完全，可达90%。
结论该研究制备的卡托普利-地高辛双层片工艺简单，释放符合要求。
[關键词] 卡托普利;地高辛;双层片;释放度地高辛是治疗充血性心力衰竭的基础药物，与血管紧张素转换酶抑制剂联用比单一用药疗效更佳，如服用地高辛0.25 mg/d，联用卡托普利（CAP）可使地高辛血药浓度升高29.6%[1];但CAP普通制剂给药频繁，临床用药不方便，地高辛需很长时间才能达到稳态血药浓度，因此有必要提高地高辛释药速度，同时延长卡托普利作用时间，减少服药次数。
复方双层片多数含两种不同的药物，一层为常（速）释，首先释放，另一层为缓释或第二个剂量延后释放，既能发挥两种组分的协同作用，又能实现双相释放效果[2]。
参考文献[3-5]，该研究欲研制一种卡托普利-地高辛双层片，包括地高辛速释层与卡托普利缓释层，既能体现联合用药的优势，又能快速缓解充血性心衰的症状，延长药物作用时间。
1 材料与仪器1.1 材料地高辛（批号：130405）;卡托普利（批号：130513）。
1.2 仪器DP30A单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司）;高效液相色谱仪（大连依利特分析仪器有限公司）;流化床包衣机（重庆精工制药机械有限公司）;RCZ-8B 溶出试验仪（天津大学无线电厂）。
2 方法与结果2.1 卡托普利-地高辛双层片的制备2.1.1 速释层的制备称取微晶纤维素和乳糖混匀，加入7%淀粉浆制软材，过16目筛制粒，50～60℃干燥40 min，14目筛整粒，得空白颗粒，称取地高辛0.3 g，溶于400 mL 75%乙醇中，喷于100 g空白颗粒上，得载药颗粒，取一定量的载药颗粒加入适量崩解剂、硬脂酸镁混匀，压片，每片含地高辛0.25 mg。
化学制药工艺-卡托普利的生产工艺
卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利英文名称：Captopril 又称：巯甲丙脯酸化学名：1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸分子式：C9H15NO3S分子量：217.28卡托普利化学结构式为：卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)，能抑制血管紧张素转化酶活性，降低血管紧张素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管张力降低，血管扩张(包括舒张小动脉)，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量。
增加肾血流量，但不影响肾小球滤过率。
卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为103～104℃（从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷。
卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。
也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。
二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成2S 与2R构型化合物分离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的方法。
（一）先形成酰胺碳—氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线【1】.合成路线：将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。
在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后，得到卡托普利。
优点：在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进行保护，待相应反应结束后再去除保护基，此法是多肽合成的常用方法。
由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。
缺点;增加了反应的步骤，使总收率降低。
【2】.合成路线;用2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L—脯氨酸反应制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡托普利。
卡托普利
[3] 刘仁涌，陈玉彬.沈阳药科大学制药系 [J].沈阳 :沈阳药科大学制药系报， 1999:16（2）. /Periodical_syykdxxb199902015.aspx
[4] /s?fr=bk&cl=3&wd=3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯&t=5
合成路线6： 将L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在 浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。在Pb／c催化下 氢解除去氨基保护基，所得化合物与3一乙酰肇硫代-2甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。路线 如下：
合成路线7: 将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯硫氢化钠反应得 N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸，该化合物与2-甲基丙烯 酸加成，以三氟乙酸脱除保护基后，经Dcc脱水环合得 到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分离等 路线如下：
序号
6
工艺路线优点
副产物少，纯度高
工艺路线缺点
反应步骤多总收率低
7
8 9
中间体易纯化
盐酸盐易分离 无对环境产生污染
收率低
对环境污染副产物多 2R异构体的产生L-脯氨 酸单耗大 2R异构体的产生L-脯氨 酸单耗大并收率低
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易于控制的条件下制 备
（四）：选最佳合成路线并解析
选择：3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯原料与L脯氨酸缩合制得D-3- 乙酰硫基-2-甲基 丙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸产品，路线如下：
（六）参考文献
[1] 杨志玲，殷学治，等.常州制药厂有限公司 [J].江苏：广东化工，2011： （38）1./Periodical_gdhg201101052.aspx
[2] 周群，张倩，等.西安近代化学研究所 [J].陕西：应用化工，2009：38（11） /Periodical_sxhg200911040.aspx
卡托普利ppt课件
图3
特点：
优点：该路线具备原料廉价易得、反应收率较高及 2S和2R差向异构体成盐分离效果良好等优点。
缺点：首先，原料硫代乙酸通常需要使用硫化氖来 制备，对环境造成一定的污染；其次作为副产物的 (2R)-I-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L脯 氨酸并无合适的方法进行异构化或消旋化转化为2S 体，只能将它水解回收L-脯氨酸。
卡托普利是个典型的手性药物，它的化学结构中含有两 个手性碳原子，但只有(2S)-1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙 基)-L-脯氨酸具有抑制血管紧张素转化酶的作用。根据化学 合成中所倡导的逆合成思考方法，目前卡托普利的合成方法 主要分为两种路线： • 一类是先形成酰胺碳-氮键，后完成2s与2R构型化合物分离 的方法 • 另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的方法
主治适用于中：重度高血压，急性心肌梗死，充血性心力 衰竭和肺动脉高压。
异构体功效的差异
1、药物活性只取绝于优对映体、 2、性药物对映体间具有类似的药理活性 3、对映体药物间具有不同活性的药理作用 4、药物对映体间具有完全不同的药理活性 5、物活性取决于优对映体,其劣对映体存在着一定的毒副作用 由于手性药物的对映体分子在手性固定相上或手性流动 相中的手性识别是多种因素综合作用的结果,不同的体系可能 存在完全不同的手性识别机理。因此,进行手性药物对映体拆 分研究,设计合成新的手性选择剂,研究对映体分离条件,探讨 对映体分离机理,对于优化手性化合物分离条件,寻找具有广 泛分离能力的手性选择剂具有重要意义。
图1
特点：
优点：在反应过程中分别对胺基和羧基进行 基团保护，待相应反应结束后，再除去保护 基。这种引入保护基的方法，可以在很大程 度上减少副反应的发生，提高产物纯度，这 也是多肽合成常用的方法。
化学制药工艺-卡托普利的生产工艺
卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利英文名称：Captopril 又称：巯甲丙脯酸化学名：1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸分子式：C9H15NO3S分子量：217.28卡托普利化学结构式为：卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)，能抑制血管紧张素转化酶活性，降低血管紧张素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管张力降低，血管扩张(包括舒张小动脉)，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量。
增加肾血流量，但不影响肾小球滤过率。
卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为103～104℃（从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷。
卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。
也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。
二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成2S 与2R构型化合物分离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的方法。
（一）先形成酰胺碳—氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线【1】.合成路线：将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。
在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后，得到卡托普利。
优点：在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进行保护，待相应反应结束后再去除保护基，此法是多肽合成的常用方法。
由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。
缺点;增加了反应的步骤，使总收率降低。
【2】.合成路线;用2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L—脯氨酸反应制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡托普利。