自噬与肿瘤研究现状_程尼涛

自噬（ Ⅱ型程序性细胞死亡） 是一种组织细胞 进化上相对 保 守 的 分 解 代 谢 过 程，是 细 胞 应 对 胞 内或胞外应 激 的 一 种 重 要 机 制，能 保 证 细 胞 在 某 些特定条件 下 存 活，也 能 清 除 过 聚 蛋 白 和 损 坏 的 细胞器来 维 持 蛋 白 和 细 胞 器 功 能［1］，但 过 度 自 噬 也 能 导 致 细 胞 自 噬 性 死 亡［2］。 自 噬 与 肿 瘤 发 生 发 展及治疗之间的关系为目前的研究热点。本综述 拟回顾并总结近年来有关自噬与肿瘤之间关系的 研究 进 展，以 期 为 肿 瘤 的 预 防 与 治 疗 提 供 新 的 思路。
敲除 Palb2 的乳腺上皮细胞经较长潜伏期后发 生乳腺上皮细胞癌，肿瘤存在 Trp53 变异。当敲除 Palb2 并保持 P53 正常时，敲除 Beclin-1 等位基因致 自噬缺陷能明显 延 缓 肿 瘤 的 生 长［18］。 表 明 自 噬 能 抑制 DNA 损 伤 时 P53 的 激 活，从 而 促 进 肿 瘤 的 成长。
参考文献：
［1］ Mizushima N，Komatsu M． Autophagy： renovation of cells and tissues［J］． Cell，2011，147： 728-741．
DOI:10.16352/j.issn.1001-6325.2015.03.026
Ｒesearch progress of autophagy and tumor
CHENG Ni-tao，MA Li-feng，GUO Ai*
（ Dept． of Orthopaedics，Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China）
化疗后的肿瘤细胞能释放危险相关模式分子 （ danger associated molecular patterns，DAMPS） ，上调 肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞中 TIM-4 水平，而 TIM-4 能通过 AMPKα1 增强自噬消除肿瘤细胞，减
少肿瘤抗原提呈和 CTL 效应，从而降低肿瘤的放化 疗效果； 同时阻断 TIM-4-AMPKα1-自噬途径能增加 CTL 效应，可增强肿瘤的化疗效果［25］。说明肿瘤的 免疫耐受可能是由自噬消除死亡的肿瘤细胞引起， 通过阻断 TIM-4-AMPKα1-自噬途径降低免疫耐受， 可以增强肿瘤的化疗效果，可作为一个潜在的肿瘤 治疗靶点。
Abstract： Autophagy has a dual role of suppression and promotion in tumor genesis and progression，and autophagy can dictate the development direction of some tumor． It have achieved tumor treatment effect by activating or inhibiting autophagy． So it may become a new target for tumor therapy by regulating autophagy． Key words： autophagy； tumor； tumor genesis； progression； therapy
肿瘤的靶向治疗是现在研究的热点。靶向治疗 的目标是阻止肿瘤生长，促进肿瘤细胞死亡。自噬 维持细胞稳态，与肿瘤的发生和发展密切相关，是 肿瘤治疗的新靶点，为肿瘤靶向治疗提供了新思路。 2. 2. 1 激活自噬治疗肿瘤： 自噬能维持基因组稳定 性，促进 DNA 损伤修复［11］，而 P62 缺陷可导致肿瘤 易发［13］，抑癌基因 FLCN［14］和 VHL［15］激活 LC3C 介 导的自噬过程，抑制肾透明细胞癌的发生。这些结 果都说明激活自噬是肿瘤治疗的一个潜在靶点。
目前认为，自噬对肿瘤的作用是双重的，一方面 能通过质量控制功能抑制慢性组织损伤和炎性反应 以及维持基因稳定来防止肿瘤发生，另一方面能通 过营养回收维持肿瘤生长代谢，促进肿瘤存活［10］。 2. 1. 1 自噬抑制肿瘤： 自噬能抑制活性氧（ reactive oxygen species，ＲOS） 引起的 DNA 损伤，也能起到促 进 DNA 的修复作用［11］。组蛋白脱乙酰酶参与同源 重组介导的 DNA 修复，Sae2 / CtIP 能抑制其作用，而 自噬 能 及 时 的 消 除 Sae2 / CtIP 以 促 进 DNA 的 修 复［12］。Atg6 / Beclin-1 等位基因缺失的小鼠 易 发 肝 脏肿瘤，以及 Atg5 或 Atg7 敲除的小鼠易发良性肝 细胞瘤，P62 缺陷引起自噬失效，细胞内缺陷的 P62 异常积聚很可能 是 肿 瘤 易 发 的 原 因［13］。 抑 癌 基 因 FLCN［14］ 和 VHL［15］ 均 能 激 活 生。 2. 1. 2 自噬促进肿瘤发生发展： 营养缺乏时自噬分 解胞内 生 物 大 分 子 维 持 细 胞 基 本 活 动 所 需 的 能 量［10］，在肿瘤进展过程中，细胞快速增殖，出现营养 缺乏和缺 氧［16］，而 自 噬 能 促 进 肿 瘤 存 活。在 ＲAS 变异的肿瘤细胞内也拥有高度的自噬水平，用来维 持线粒体功能和代谢需要，促进细胞存活［17］。
自噬最初 被 认 为 是 一 个 非 选 择 性 过 程，但 最 近发现了对于特殊亚组的几种选择性自噬方式。 新发现的自 噬 受 体 只 因 细 胞 损 伤 激 活，如 细 胞 器 损伤、抗原 入 侵、异 常 变 异 或 过 度 聚 合 的 蛋 白 等， 然后标记这些异常用于选择性自噬。这类自噬受 体 p62 （ SQSTM1 ） 、NDP52、OPTN、NBＲ1、HDAC6 以 及 NIX 不仅识别并促进泛素蛋白的消除［6］，有些也 能识别标记过氧化物酶体和内在病原［7］。
3 结论与展望
自噬作为真核细胞特有的现象，与人类肿瘤密 切相关。自噬对肿瘤发生发展的作用是双重的，一 方面能通过质量控制功能抑制慢性组织损伤和炎性 反应以及维持基因稳定来防止肿瘤发生，另一方面 能通过营养回收维持肿瘤生长代谢，促进肿瘤存活。 而根据自噬在肿瘤发生发展中的作用，可通过激活 或抑制自噬来达到肿瘤治疗效果，成为肿瘤治疗的 新靶点。但目前，自噬对具体肿瘤的作用尚不明确， 自噬影响肿瘤发生发展及发挥肿瘤治疗作用的具体 机制也尚不清楚，有待进一步研究。
（ 首都医科大学 附属北京友谊医院 骨科，北京 100050）
摘要： 自噬对肿瘤的发生发展起抑制和促进双重作用，且能决定某些肿瘤的发展方向； 通过激活或抑制自噬能达
到肿瘤治疗效果。通过调控自噬，有可能成为肿瘤治疗的新靶点。
关键词： 自噬； 肿瘤； 肿瘤发生； 发展； 治疗
中图分类号： Ｒ 730 文献标志码： A
程尼涛 自噬与肿瘤研究现状
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tor，TKI） 疗法的抵抗相关［24］。通过增强自噬能增 加 TKI 的对 NSCLC 的疗效。 2. 2. 2 抑制自噬治疗肿瘤： 对于 Palb2 变异的乳腺 癌细 胞，抑 制 自 噬 能 延 缓 乳 腺 癌 的 成 长，其 他 有 DNA 修复失效和 ＲOS 过剩的肿瘤通过抑制自噬也 可能获得疗效［18］。低 氧 时 自 噬 可 能 是 肿 瘤 细 胞 对 抗 NK 细胞的一种机制，抑制自噬增强 NK 细胞抗 肿瘤效应成为一 个 潜 在 肿 瘤 治 疗 靶 点［19］。 阻 断 线 粒体自噬或以线粒体代谢为靶点也可能成为肿瘤的 一种治疗方式［17］。肺 癌 需 要 自 噬 清 除 损 坏 的 线 粒 体以维持其功能，抑制自噬能减缓肿瘤的生长，而且 腺癌可发展成为 一 种 良 性 的 嗜 酸 细 胞 瘤［20］。 虽 然 自噬缺陷可能是肺癌发生的潜在机制，但阻断自噬 能抑制肿瘤的生长并使其往良性方向发展，可作为 肺癌治疗的一种潜在方法。
Bcl-2 家族促进细胞存活，许多成员如 Bcl-2、 Bcl-X1、Mcl-1 是肿瘤抑制蛋白［21］，在很多肿瘤细胞 中都存在过度表达［22］。用 NL-Bcl-2 siＲNA 选择性 沉默 Bcl-2［23］，体外能抑制乳腺癌细胞的生长和细 胞集落的形成，对裸鼠 EＲ（ － ） 和 EＲ（ + ） 乳腺癌模 型单纯静脉注射 NL-Bcl-2 siＲNA，能持续强烈的抑 制肿瘤中 Bcl-2 的表达，显著增强机体抗肿瘤效应 并抑制肿瘤的生长，与阿霉素联合使用能明显增强 其化疗效应。其机制可能是沉默 Bcl-2 后，增强了 自噬性细胞死亡。提示利用 siＲNA 沉默 Bcl-2 增强 自噬，可为治疗乳腺癌提供新的思路。
1 自噬
自噬根 据 底 物 进 入 溶 酶 体 途 径 分 为 巨 自 噬
（ macroautophagy） 、微自噬（ microautophagy） 、分子伴 侣 介 导 的 自 噬 （ chaperone-mediated autophagy， CMA） 3 种［3］。而最近发现细胞在某些特定应激条 件下会发生独特的非典型自噬［4］，且某些 ATG 蛋白 具有除自噬外的其他功能［5］。
体外培养时低氧能降低乳腺癌细胞对的 NK 细 胞介导的细胞溶 解 敏 感 性［19］。 这 种 变 化 并 非 源 于 NK 细胞对靶细胞的识别缺陷，而是源于在低氧条
件下肿瘤细胞能自噬降解 NK 细胞诱导的颗粒酶 B。标记 Beclin-1 抑制自噬体外培养能提高肿瘤细 胞中颗粒酶 B 水平，而体内能通过增强 NK 细胞肿 瘤杀伤效应诱导肿瘤退化。因此，低氧时自噬可能 是肿瘤细胞对抗 NK 细胞的一种机制。 2. 1. 3 自噬决定肿瘤发展方向： 肺 GEMMs 细胞间 断激活 Kras 能引发肿瘤，并在发生 Trp53 变异后逐 步发展为腺瘤和腺癌［20］。但是敲除 Atg7 后发现， 肿瘤的发展方向发生了改变。随着损坏线粒体的积 聚，加速了 P53 的生产，抑制了肿瘤的生长，同时，肿 瘤逐步发展成了良性嗜酸细胞瘤。该研究表明，肺 癌需要自噬清除损坏的线粒体以维持其功能，抑制 自噬能减缓肿瘤的生长，尤为重要的是，腺癌发展成 为了一种较良性的肿瘤。 2. 2 自噬与肿瘤治疗