药物化学丨血脂调节药及抗动脉粥样硬化药

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《药理学》教学课件第23章调血脂药和抗动脉粥样硬化药

烟酸类—
烟酸（nicotinic 尼克酸）
Part 03 烟酸
药理作用
1.抑制甘油三酯和VLDL合成，减少 LDL水平； 2.促进胆固醇经胆汁排泄，阻止胆固醇的酯化 3.适度升高高密度脂蛋白（HDL）水平
临床应用
✓ 为广谱调血脂药，可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症的治疗
✓ 有一定的抗动脉粥样硬化和冠心病作用。
不良反应
1.总胆固醇及LDL升高的高胆固醇血症（Ⅱ型）
2.对杂合子家族性高脂血症效果好 3.与氯贝丁酯或普罗布考合用有协同
作用
VS
不良反应较多，主要为胃肠道反应、脂肪痢、脂溶性维生素和叶酸缺乏等。
主要降低甘油三酯的药物苯氧酸类贝特类）—氯贝丁酯（clofibrate）主要用于甘油三酯及VLDL升高的高脂血症的治疗（Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型）
升高的脂蛋白
CM LDL LDL+VLDL βVLDL VLDL CM+VLDL
血脂变化
TC↑ TC↑↑ TC↑↑ TC↑↑
–
TC↑
TG↑↑↑ – TG↑↑ TG↑↑ TG↑↑ TG↑↑
动脉粥样硬化的危险
–
高度高度中度中度 –
影响胆固醇吸收药
考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）考来替泊（cholestipol，降胆宁）
第二十三章调血脂药和抗动脉粥样硬化药
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）：是导致冠心病、脑血管病的主要病因。其发生与脂质代谢紊乱和高脂血症关系密切
常用药分类：调血脂药抗氧化药多烯脂肪酸类保护动脉内皮细胞药
Part 01 原发性高脂血症类型
类型
I IIa IIb III IV V

调血脂药和抗动脉粥样硬化药：培训课件

4.促NaCl 排泄，治疗水肿还有温
布美他尼
和降压作用。
考点：1.含磺酰胺； 2.作用比呋塞米强，对某些呋塞米无
效的病
例仍有效。
调血脂药和抗动脉粥样硬化药：
7
氢氯噻嗪氯噻酮
考点：1.两个磺酰胺，磺酰氨氮上
N氢a具＋弱-酸Cl性－同， 2向位转N 上运抑制剂（利尿药）
H酸性强 2.氢氧化钠溶液中溶解，可做注射剂；
支气管哮喘的预防和治疗。
调血脂药和抗动脉粥样硬化药：
5.药物相互作用：齐留通增加普萘洛尔、茶碱、华法林在血浆中浓度。
考点：1.结构苯并吡喃的双色酮，两个色酮对于活性来说是必需的，且必须保持共平面。
2. 抑制组胺、5-羟色胺、慢反应物质等过敏反应介质的释放。
3.在肺部的吸收约为 8%，口服仅能吸收 0.5%，采用气雾剂。
调血脂药和抗动脉粥样硬化药：
3.碱溶液中水解失活，3,4位处开环，不宜与碱性药
物配伍；
4.大剂量或长期使用时，与氯化钾同服，避免血钾过
低，以原型排泄
增考强点疗：效12。..结长构效与（噻2嗪～类3天相）似；，含5磺.常酰与胺其；他降压药合用，以 3.增加 Na＋、Cl— 、K＋排出，易缺钾应适当补钾； 4.通过胎盘屏障和进入乳汁，孕妇、哺乳期妇女慎用。
吉非罗齐
考点：1.非卤代的苯氧戊酸衍生物，非酯类（对位取代及氯非必需） 2.显著降低甘油三酯和总胆固醇。
小结：苯氧乙酸类的构效关系：
1.基本结构芳基和脂肪酸，异丁酸结构是活性基团，异丁酸的羧基可以酯形式存在。 2.芳基亲脂性，并能与蛋白质链的某些部分互补。 3.大部分在苯环对位都存在氯。
调血脂药和抗动脉粥样硬化药：
吲达帕胺（新）

第章调血脂药与抗动脉粥样硬化药PPT课件

高脂蛋白血症 LDL，IDL，VLDL，apoB 升高，与形成促进动脉粥样硬化关系密切。 HDL↓ apoA ↓: 动脉粥样硬化危险因素
高脂蛋白血症分型
分型
Ⅰ Ⅱa
脂蛋白变化
CM↑ LDL↑
脂质变化
TC↑；TG↑↑↑ TC↑↑
Ⅱb
Ⅲ
VLDL、LDL↑
IDL ↑
TC↑↑；TG↑↑
TC↑↑；TG↑↑
Ⅳ
Ⅴ
VLDL ↑
CM、VLDL ↑
TG↑↑
TC↑；TG↑↑↑
一、降低TC和LDL的药物（一）他汀类，statins
药物：洛伐他汀（lovastatin）
辛伐他汀（simvastatin）
普伐他汀（pravastatin）
氟伐他汀（fluvastatin）
机制：为HMG-CoA还原酶抑制药
竞争性抑制HMG CoA还原酶活性
2. 对血管平滑肌细胞的作用：抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移和减少胶原纤维合成。【临床应用】适用胆固醇升高为主的高脂蛋白血症，尤其伴LDL升高者。
【不良反应】胃肠反应、过敏、转氨酶升高等
二、胆汁酸螯合剂
代表药物：考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）考来替泊（colestipol，降胆宁）【药理作用】为阴离子交换树脂，吸附肠内胆酸，阻断胆酸肝肠循环，↑肝中胆固醇分解为胆酸，↓TC、LDL-C。【临床应用】主要用于TC和LDL-C升高为主的高胆固醇血症。【不良反应】胃肠反应；长期应用影响脂溶性维生素及叶酸吸收、高氯性酸血症。
【他汀类】
乙酰CoA 乙酰乙酰CoA
HMG-CoA还原酶
HMG-CoA 甲羟戊酸
STATINS

药理学课件调血脂药与抗动脉粥样硬化药

【体内过程】
一般以羟酸型吸收较好，内酯型吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型，很少进入外周组织，大部分在肝代谢，经胆汁由肠道排出，少部分由肾排出。
【药理作用】
影响胆固醇合成
1．调血脂作用及作用机制
羟甲戊二酰辅酶A 还原酶
（HMG-CoA）
肝脏
内源性胆固醇合成
他汀类与HMG-CoA的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出 HMG-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制作用，抑制胆固醇合成。
药理学课件调血脂药与抗动脉粥样硬化药
目的与要求
1.调血脂药的作用机制与临床应用； 2.调血脂药和抗动脉粥样硬化药物的分类和调脂特点。
概述
• 血脂代谢 • 原发性高脂血症分型
抗AS药
• 调血脂药（他汀类、胆酸螯合剂、烟酸类、贝特类和胆固醇吸收抑制剂）
• 其他（抗浆
生有利的影响。
【烟酸调血脂的作用机制】
烟酸
LDL
脂肪酶
血浆中
游离脂肪酸
VLDL
TG的分解减少
脂肪组织
合成TG 的原料 (FFA)
肝脏
【临床应用】
Ⅱ、 Ⅱ 、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症。适用于脂质三联症（LDL高、TG高、HDL低）
（二）抗氧化药
普罗布考(probucol,丙丁酚）
【药理作用及应用】人工合成的亲脂性抗氧化剂
（3）降低 LP（a）的药物 3. 抗氧化剂 4. 多烯脂肪酸 5. 黏多糖和多糖类
二、调血脂药与抗与动脉粥样硬化药
（一）调血脂药１、主要降低TC和LDL的药物一他汀类
羟甲基戊二酸甲酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂
洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）氟伐他汀（fluvastatin）阿伐他汀（atorvastatin）

调血脂药和抗动脉粥样硬化药课件-药理学基础课件

第项一目节一
调血脂药
药理千古事，学无止境心。
血脂是指血浆中所含脂质，包括胆固醇、甘油三酯、磷脂和游离脂肪酸等。血脂与载脂蛋白结合成脂蛋白（LP）后溶于血浆，进行转运和代谢。机体内LP分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）等。某些血脂，一般指总胆固醇（TC）、总甘油三酯（TG）或VLDL、LDL，高于正常范围则称为高脂血症，高脂血症可促进AS的形成和发展。
其他他汀类药物还有辛伐他汀（ s i m v a s t a t i n ）、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿伐他汀（atorvastatin）等。
（二）胆汁酸结合树脂
药理千古事，学无止境心。
胆汁酸结合树脂又称胆汁酸鳌合剂，主要为碱性阴离子树脂，能安全有效降低TC和LDL。常用药物有考来烯胺（colestyramine）、考来替泊（colestipol）、考来维仑（colesevelam）等。
A.烟酸 B.贝特类 C.抗氧化剂 D.多烯脂肪酸类 E.他汀类
二、思考题
药理千古事，学无止境心。
1.为高胆固醇血症患者调配他汀类药物时，医生应做哪些用药指导？ 2 . 他汀类是否可以与胆汁酸结合树脂合用，为什么？ _ x 0 0 0 C _
感谢观看
2.非调血脂作用他汀类药物还具有：①抗氧化作用；②改善血管内皮功能作用；③抗炎作用；④抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移，促其凋亡，阻止AS斑块形成和增大；⑤抑制血小板聚集等。
3.其他研究表明，他汀类药物还具有肾保护作用，能降低骨质疏松患者骨折的风险，以及能延缓阿尔茨海默症的发展。

作用于心血管系统的药物—调血脂药与抗动脉粥样硬化药(药理学课件)

拜斯亭事件
2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。
横纹肌溶解症(rhahdomyolysis，RL)是指横纹肌细胞受损后使细胞膜的完整性发生改变，细胞内物质如蛋白、离子、酶等释放入血，最后从尿中排出。其临床特征是肌痛、肌紧张、肌肉注水感，尿色异常(黑红或可乐色)，血清肌酸激酶(CK)显著增高，超过正常 10倍以上，血、尿肌红蛋白阳性，甚至导致急性肾功能衰竭。
2. 继发性高胆固醇血症：继发于2型糖尿病及肾病综合症所致高脂蛋白血症。
3. 预防冠心病。
3 患者可能出现了哪种不良反应？
【不良反应】
1. 副作用很少，偶见胃肠道反应，大剂量可出现皮肤潮红、头痛。
2. 偶有无症状性转氨酶及肌酸磷酸激酶（CPK）↑。 3. ＜1%发生横纹肌溶解症，以辛伐他汀、西立伐他汀（拜斯亭）多见。
烟酸（ VitB3）及衍生物
【药理作用】 1. 降低TC、VLDL、LDL水平； 2. 提高HDL水平； 3.其他：抑制TXA2生成，增加PGI2的生成，抑制血小板的聚集并扩张血管。
IDL↓ LDL↓
【临床应用】广谱调血脂药，对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症均
有效。可与他汀类、贝特类或胆汁酸结合树脂合用。【不良反应】 1. 血管扩张：皮肤潮红、瘙痒、低血压等。 2. 其他：胃肠道反应、肝功能障碍、血尿酸升高、
四、动脉内皮保护药
• 主要是黏多糖和多糖类，如硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素及硫酸软骨素A（康得灵，CSA）、低分子量肝素（达那肝素、那曲肝素等）。
• 具有调血脂、降低心肌耗氧量、抗血小板、保护血管内皮，阻滞动脉粥样斑块形成等作用。用于心脑缺血性疾病的防治。

药理学丨血脂调节药和抗动脉粥样硬化药

药理学丨血脂调节药和抗动脉粥样硬化药第一节血脂调节药血脂是血浆或血清中所含的脂类，血脂分类如下：注意：是调血脂药，而不是降血脂药。

因为本类药物降低TC、TG、LDL、VLDL，而升高HDL。

高脂蛋白血症分类（WHO建议分为六型）。

临床上简单分为三类：高胆固醇血症、高甘油三酯血症及混合型高脂血症。

一、主要降低总胆固醇和低密度脂蛋白的药物（一）他汀类（洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀等）【药理作用与作用机制】1.调血脂作用具有明显的调血脂作用，降低LDL-C的作用最强，TC次之，降TG作用很小，而HDL-C略有升高。

胆固醇主要由肝脏合成，羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）是胆固醇合成过程中的限速酶，能使HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶A）转换为中间产物MVA（甲羟戊酸）。

他汀类与HMG-CoA具有相似的化学结构，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，因而对羟甲基戊二酸单酰辅酶A 还原酶发生竞争性抑制，使胆固醇合成受阻。

2.非调血脂作用改善血管内皮功能、抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移、抗氧化作用、抗炎作用、抑制血小板聚集和抗血栓作用等，有利于防止动脉硬化形成或稳定和缩小动脉粥样硬化斑块。

【临床应用】1.动脉粥样硬化杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血症；还可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症。

对纯合子家族性高脂血症难以生效，对高TG血症疗效不显著。

2.肾病综合征对肾功能有一定的保护和改善作用。

3.血管成形术后再狭窄对再狭窄有一定的预防效应。

4.预防心脑血管急性事件增加动脉粥样硬化斑块的稳定性或使斑块缩小，而减少脑中风或心肌梗死的发生。

5.其他应用用于缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症。

【不良反应】有胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛、无症状性氨基转移酶升高，偶见肌酸磷酸激酶升高、横纹肌溶解症等。

【应用注意】用药期应定期检测肝功，有肌痛者应检测CPK，必要时停药。

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药物化学丨血脂调节药及抗动脉粥样硬化药血脂调节药及抗动脉粥样硬化药
分四类：
1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
2.苯氧乙酸
3.烟酸
4.其他
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类
作用机制：抑制HMG－CoA还原酶
微生物发酵得到“他汀”类
1.洛伐他汀
结构特征：多氢萘和六元内酯
①有8个手性中心，（＋）体
②吡喃环氧化生成吡喃二酮
③水溶液酸碱催化下，内酯环水解，生成羟基酸，是体内产生作用的形式
④结构改造得到辛伐他汀
2.辛伐他汀（新）
3.氟伐他汀
有与洛伐他汀内酯开环产物相似的二羟基酸碳链（是体内产生作用的形式）
4.阿托伐他汀（新）
化学名：7-[2- （4-氟苯基） -3-苯基 -4- （苯胺基羰基-5- （2-丙基） -1- 吡咯基］ -3,5- 二羟基–庚酸
全合成的两个他汀（氟伐）与含多氢萘的相比，药代动力学不同，食物无影响，通过胆汁粪便排泄
苯氧乙酸类
1.氯贝丁酯
化学名：2-甲基-2-（4-氯苯氧基）丙酸乙酯
①副作用：消化道反应、转氨酶升高
②目前应用急剧减少，是提供了有关发展苯氧乙酸类降脂药的先导化合物
2.非诺贝特（新）
化学名：2-甲基 -2- [4-（4- 氯苯甲酰基）苯氧基] 丙酸异丙酯
①与氯贝丁酯结构的区别
②体内代谢生成非诺贝特酸起作用
③可加强抗凝血药作用，合用时减少维生素K剂量
3.吉非贝齐（新）
特点：①非卤代的苯氧戊酸衍生物（说明对位取代及氯不是必需的）
②显著降低甘油三酯和总胆固醇
苯氧乙酸类的构效关系：
1.基本结构为芳基和脂肪酸两部分
芳基保证亲脂性
2.羧基及可以水解成羧基的部分是必要结构（与酶相互作用）
3.增加苯甲酰基，活性增强（非诺贝特）。