1个体化医学与分子诊断
分子诊断与肿瘤的个体化治疗
（ 南省人 民 医院 医学检验 部 ， 南 海 口 ５０ １） 海 海 ７ ３１
【 摘要 】 分 子诊断技术 繁多 ， 发展迅速 ， 可对肿瘤 的染 色体异常 、 因、 白、 基 蛋 微卫星不稳定性 、 粒酶活性、 端
甲基化状态及药 物代谢 相关基 因进行 检测 ， 为肿瘤 的诊 断、 型 、 分 生物学行 为预测 、 预后评估及治疗方 案 的选择 提供信息 ， 有益于肿瘤的个体化治疗 。肿瘤个体化治疗虽然取得一定进展 ， 但仍然面临众 多困难未解决 。
ｍｉ ， ｅａ ｉ ｅｇ ｎ ｓａ ｄ ｐ ｏ ｅｎ ． ｃ ｏ ａｅ ｌ ｅ ｉ ｓａ ｉ ｔ， ｅｏ ｒ ｓ ｃｉ ｉ ， ｔ ｙ ａｉ ｎ ｓａ ｅａ ｄ ｒ ｌｔ ｅｄ ｕ — ｔ ｒ ｌｔ ｅ ｅ ｎ ｒ ｔ ｉ ｓ ｍｉ ｒ ｓ ｔ ｌ ｔ ｔ ｂ ｌｙ ｔ ｌｍｅ ａ ｅ ａ ｔ ｔ ｍｅｈ ｔ ｔｔ ｎ ｅａ ｉ ｒ ｇ ｍｅ ｙ ｖ ｉ ｎ ｉ ｖ ｙ ｌ ｏ ｖ ｔｂ ｌ ｍ ｅ ｅ ， ｎ ｒ ｖ ｄ ｎ ｕ ｒ ｕ ｎ ｏ ｍａｉ ｎ ｆ ｒｔ ｍｏ ｉ ｇ ｏ ｉ， ｙ ｉ ｇ ｐ ｅ ｉ ｔ ｇ ｔｍｏ ｉ ｌｇ ｃ ｌ ｅ ａ — ａ ｏ ｉ ｇ ｎ ｓ ａ ｄ ｐ ｏ ｉ ｉ ｇ ｎ ｍｅ ｏ ｓｉ ｆ ｒ ｔ ｏ ｓ ｏ ｕ ｒｄ ａ ｎ ｓｓ ｔ ｐ ｎ ， ｒ ｄ ｃｉ ｎ ｕ ｒｂ ｏ ｏ ｉａ ｈ ｖ ｂ ｉ ｕ ， ｒ ｇ ｏ ｉ ｅ ａｕ ｔ ｎ ａ ｄ ｃ ｏ ｓｎ ｒ ａｍｅ ｔ ｒ ｔ ｃ ｌ ａ ｄ ｂ ｎ ｆ ｔ ｇ ｔ ｏ ｒｐ ｏ ｎ ｓｓ ｖ ｌａ ｉ ｎ ｈ ｏ ｉ ｇ ｔｅ ｔ ｎ ｏ ｏ ｏ ， ｎ ｅ ｅ ｔ ｎ ｏ ｐ ｉ ｉ ｕｍｏ ｄｖ ｄ ａ ｅ ｔ ｅ ｔ Ｓ ｍｅ ａ ｈ ｅ ｅ ｒ ｎ ｉｉｕ ｌ ａ ｉ ｒ ｔ ｍ ｎ ． ｏ ｃ ｉｖ － ｍｅ ｔ ａ ｅｂ ｅ ｄ ｌ Ｏ ｄ ｖ ｄ ａ ｅ ｔ ｅ ｔ ｍａ ｙ ｄｆ ｃ ｌ ｅ ｔ ｌ ｅ ｉ ｅ ｅｓ ｌ ｅ ． ｉ ｒ ｓｈ ｖ ｅ ｎ ｍａ ｅ ｉ ｔ Ｔ ｒ ｎ ｉ ｉｕ ｌ ａｍ ｎ ， ｎ ｉ ｕ ｔ ｓｓｉ ｍａ ｎ ｄ ｔ ｂ ｏ ｖ ｄ ｎＵＩ ｉ ｒ ｔ ｉ ｉ ｌｒ ｏ
个体化医学
SNP：人类基因组中，SNP大多为二等位多 态。 SNPs：形成DNA分子多态性。 SNP：决定个体差异的最主要的遗传基础。
疾病发生（易感、患病风险）与SNPs相关 药物作用（敏感、耐药）与SNPs相关
拷贝数变异/拷贝数多态性
Copy number variations, CNVs Copy number polymophisms, CNPs
个体化医学
Personalized Medicine
吕建新 温州医科大学检验医学院 检验医学教育部重点实验室 2014.11.19.
2014/11/18 1
现代医学模式 —— 4P Medicine
生活方式的 改变和避免危 险因素 疫苗 疗养 重点在提前 干预
病人了解疾 病并参与治疗 方式的选择
检验分会、 卫生部临检 中心召集 （成都） 个体化医学 检测质量保 障策略专家 研讨会
卫生部医政 司召集 （长沙）
Preventive
Predictive 预测
P2
预防
P1
疾病率—DNA 序列 定期体检
P4
P3
Participatory
参与
根据个体的独 Personalized 特遗传变异, 选 择合适药物和合 适的剂量，开发 个体化 针对独特遗传变 异人群的药物
医学治疗模式
传统
经验性处方药物
药A 药B
covering ~4,000 CNV regions in DGV 15
2014/11/18
16
个体化医学核心
——基于个体基因组的诊断与治疗
个体基因组
全基因组序列：测序技术（通量，成本） 全基因组关联性分析（GWA Study，GWAS） SNPs（单核苷酸多态性） CNVs（拷贝数变异，Copy Number Variations ） 个体化诊断（基础） 个体化治疗（个体化用药）
分子诊断知识科普
分子诊断知识科普分子诊断是一种基于分子生物学和遗传学原理的诊断方法，通过分析个体的基因、蛋白质或其他分子水平的信息，来判断其是否患有某种疾病或具有某种特定的遗传变异。
分子诊断可以通过检测基因突变、基因表达水平、蛋白质标记物等来识别疾病的存在或发展状态。
与传统的疾病诊断方法相比，分子诊断具有更高的准确性和灵敏度。
传统的诊断方法主要依靠临床症状、体征和影像学检查等，但这些方法往往无法提供足够的信息来进行准确的诊断。
而分子诊断则可以直接检测疾病相关的分子标记物，从而提供更为准确的诊断结果。
一、分子诊断的基本原理分子诊断的基本原理是通过检测和分析个体的基因组、转录组和蛋白质组等分子信息，来确定是否存在某种疾病或病理状态。
这种方法通常需要从患者的血液、体液或组织样本中提取并分析分子，并与正常个体或已知疾病个体的分子信息进行比对。
分子诊断的核心技术包括基因测序、PCR(聚合酶链式反应)、核酸杂交等。
其中，基因测序是一种通过测定DNA序列来获取个体基因信息的方法。
PCR是一种通过扩增DNA片段来增加检测灵敏度的方法。
核酸杂交则是一种通过将目标序列与一段互补的DNA或RNA序列结合来检测目标序列的方法。
通过这些技术，分子诊断可以检测到包括遗传疾病、感染病、肿瘤等在内的多种疾病。
例如，通过检测BRCA1和BRCA2基因的突变可以判断一个人是否患有乳腺癌或卵巢癌的遗传风险。
通过检测某种病原体的DNA或RNA可以确定感染者的感染状态。
通过检测肿瘤细胞中的特定基因突变可以确定肿瘤的类型和治疗策略。
二、分子诊断的应用领域分子诊断在医学领域有着广泛的应用。
下面将介绍一些常见的应用领域。
1. 遗传疾病诊断：分子诊断可以通过检测个体的基因突变来确定遗传疾病的存在和风险。
例如，通过检测孩子的基因突变可以确定其是否患有遗传性疾病，如先天性心脏病、遗传性失聪等。
2. 传染病诊断：分子诊断可以通过检测病原体的DNA或RNA来确定感染病的存在和类型。
分子诊断学知识点总结
分子诊断学知识点总结分子诊断学是指利用分子生物学的技术和方法，对生物体内的DNA、RNA、蛋白质等分子水平进行诊断和检测的一门学科。
随着分子生物学技术的不断发展和进步，分子诊断学在临床诊断、疾病预防和治疗等方面发挥着越来越重要的作用。
下面将对分子诊断学的基本原理、常见技术和应用进行概述。
一、基本概念1. DNA、RNA和蛋白质的基本结构和功能DNA是生物体内的遗传物质，包含了细胞的遗传信息，主要存在于细胞核中。
RNA是一种中间体分子，可以将DNA中的遗传信息转录成蛋白质。
蛋白质是生物体内的重要分子，是细胞结构和功能的基本单位。
2. 基因突变与疾病基因是决定生物性状的遗传信息的单位，基因突变是指基因序列发生了变化，可能导致蛋白质功能异常，甚至引发疾病。
3. 分子诊断学的基本原理分子诊断学利用分子生物学技术对生物体内的分子进行检测和分析，从而实现疾病的诊断、预防和治疗。
二、常见技术1. 聚合酶链式反应（PCR）PCR是一种在体外扩增DNA片段的技术，可以从少量的DNA样本中扩增出大量的DNA片段，是分子诊断学中常用的技术手段。
2. 核酸杂交技术核酸杂交技术是一种通过DNA或RNA的互补配对进行检测的方法，可以用于寻找特定基因或病毒的存在。
3. 蛋白质质谱分析蛋白质质谱分析是一种通过蛋白质的质量和结构来对蛋白质进行分析和检测的技术。
4. 基因测序技术基因测序技术是一种对DNA序列进行测定和分析的技术，可以帮助人们了解基因的结构和功能。
5. 基因芯片技术基因芯片技术是一种可以在一个芯片上同时检测多个基因的技术，可以用于疾病的诊断和预测。
三、应用领域1. 临床诊断分子诊断学在临床诊断中可以对各种疾病进行快速和精准的诊断，如肿瘤、遗传病、感染病等。
2. 疾病预防分子诊断学可以通过对病原体的检测和分析，帮助人们预防感染性疾病的发生和传播。
3. 个体化治疗分子诊断学可以根据个体的基因信息，为患者提供个性化的治疗方案，提高治疗的效果和减少副作用。
分子诊断技术与个体化治疗
分子诊断技术与个体化治疗Death by Medicine基因处方DNA-Tailored1999华尔街日报《药物治疗新纪元华法林的个体差异－基因多态性FDA修改华法林的说明书CYP2C9与华法林的剂量和出血风险l9项研究，l剂量低，出血风险高中国人基因分析与药物应答预测*异烟肼：编码N—乙酰转移酶基因雌激素：E2、E3、E4等升高总胆固醇：干扰素治疗后病毒水平1.00E+07Interferon Treatment 1.00E+06HIV载量与感染的发展和愈后B a g n a r e l l:(92)HIV病毒载量与传播415对伴侣（一方HBV型别分布图（国内）Clinical andbetween HBV genotypes B and CFeaturesHBeAg positivityHBeAg seroconversionTherapeutic differoencesB: comparison between genotypes B and C Response to IFNHCV*1b型感染与更严重的肝脏疾病、更迅速的疾病恶化相关99.8%宫颈癌检出阳性（阴性者几乎不发生）；HPV型别分布（亚洲）HPV各型差别（国内）HPV型别（p=0.14HPV16 HPV18 HPV52 HPV58 Shanghai 89.0 2.5 0.9 2.5 5.1HCMV-DNA* 胎儿H C M V感染的诊断*G u e r r a等研究发现，原发感染孕妇的羊水中病HCMV-DNA* 新生儿的H C M V感染早期诊断陈奋华等对32例诊断为性率66.67%,高于血浆EBV载量与鼻咽癌显著相关鼻咽癌病人血浆3P AND 3Rl Predictive, Preventable and疾病控制战略前移*生命后期专利技术的利用荣获各级科学进步奖国家重大专项艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治达安基因研究院*产学研结合；谢谢！。
血液病的分子诊断和个体化治疗研究提高治愈率的新策略
血液病的分子诊断和个体化治疗研究提高治愈率的新策略随着医学领域的不断进步和技术的发展，血液病的分子诊断和个体化治疗已经成为提高治愈率的新策略。
通过对血液病的分子机制和个体差异的深入研究，医学界能够更准确地诊断并制定个性化的治疗方案，以提高患者的治愈率。
一、分子诊断血液病的分子诊断是通过分析疾病相关基因的异常变化来确诊该病。
例如，对于某些白血病患者，染色体上的一些基因常常发生突变，导致正常细胞的生长和分化过程发生紊乱。
通过检测这些突变基因的存在与否，可以准确地确定患者是否患有血液病。
现代分子诊断技术的发展使得检测过程更加高效、准确。
例如，聚合酶链反应（PCR）技术可以在短时间内扩增少量的特定DNA序列，通过测定已扩增序列的数量来确定特定基因是否存在异常变化。
此外，基因测序技术的出现更进一步提高了分子诊断的精确性和灵敏度。
二、个体化治疗个体化治疗是根据患者的特定情况，制定适合其个体差异的治疗方案。
血液病的个体化治疗可根据患者的基因组结构、病情严重程度和个体反应等方面进行考虑。
1. 基于基因组结构的治疗通过对患者基因组结构的分析，可以发现患者是否存在相关的基因突变，从而确定相应的治疗策略。
例如，一些患有慢性髓细胞白血病的患者往往有BCR-ABL融合基因的突变。
通过针对这一特定变异的靶向治疗，可以抑制白血病细胞的生长，从而提高治愈率。
2. 病情严重程度的评估和治疗通过病情严重程度的评估，医生可以了解患者疾病的进展情况，并制定相应的治疗方案。
例如，对于一些急性白血病患者，如果患者的病情非常严重，可能需要紧急进行骨髓移植等治疗，以提高治愈率。
而对于一些早期诊断的慢性白血病患者，可以采取药物治疗或者放射治疗等方式进行治疗。
3. 个体反应的监测和调整治疗方案在治疗过程中，通过监测患者的个体反应情况，医生可以及时调整治疗方案，以提高治愈率。
个体反应的监测可以通过血液指标、病灶大小的检测或者基因组学等多种方法进行。
分子诊断技术的临床应用(一)2024
分子诊断技术的临床应用（一）引言概述:分子诊断技术是一种基于分子生物学原理的医学诊断方法，通过研究和分析个体的分子水平，可以提供准确、快速、个体化的诊断结果，对临床诊断和治疗起到了重要的作用。
本文将从分子诊断技术在临床应用的角度出发，分析其在五个方面的重要应用。
正文内容:一、基因突变检测:1. 遗传性疾病的诊断与预测:a. 通过检测个体基因组中的突变，可以帮助确定某些遗传性疾病的风险。
b. 分子诊断技术可以在早期阶段为家庭提供遗传咨询，帮助他们做出未来生育的决策。
2. 肿瘤突变的检测:a. 通过检测肿瘤细胞中的基因突变，可以确定肿瘤类型、预测疾病进展以及选择最合适的治疗方案。
b. 这项技术还可以监测治疗效果和肿瘤的复发情况，为个体提供个体化的治疗方案。
二、病原体检测:1. 病原体的快速鉴定:a. 利用分子诊断技术可以迅速检测并鉴定致病微生物的存在，帮助选择针对性的抗生素治疗方案。
b. 这项技术在感染性疾病的防控以及医疗资源的合理利用方面起到了重要的作用。
2. 疫情监测与溯源:a. 分子诊断技术可以在疫情爆发时，通过追溯病原体的基因序列，帮助快速定位疫情源头并制定相应的控制措施。
b. 同时，这项技术还可以为疾病传播途径的研究提供重要的参考。
三、基因表达分析:1. 疾病诊断与分型:a. 通过检测个体基因表达情况，可以辅助临床医生判断某些疾病的类型与严重程度。
b. 基因表达分析还可以帮助确定治疗对象的选择以及评估疗效。
2. 药物反应性预测:a. 基因表达分析可以识别个体对特定药物的反应差异，帮助临床医生制定个体化的用药方案。
b. 这项技术可以有效减少药物副作用，提高治疗效果。
四、循环肿瘤标志物检测:1. 肿瘤早期筛查与监测:a. 分子诊断技术可以通过血液或尿液中循环肿瘤标志物的检测，实现对肿瘤的早期筛查和监测。
b. 这项技术的应用为早期发现肿瘤提供了一种简单、无创、高效的途径。
2. 评估治疗效果与肿瘤复发监测:a. 循环肿瘤标志物检测可以帮助评估治疗效果，及早发现治疗失败。
分子诊断技术在基因表达调控和个体化治疗中的应用
分子诊断技术在基因表达调控和个体化治疗中的应用随着分子生物学和基因工程的不断发展，分子诊断技术已经成为医学领域的重要工具之一。
在基因表达调控和个体化治疗中，分子诊断技术能够发挥关键作用。
本文将从以下几个方面进行论述。
一、基因表达调控基因表达调控是生物学领域中的重要问题之一。
分子诊断技术能够帮助研究人员了解哪些基因参与了细胞的不同生理和病理过程，并且这些基因是如何被调控的。
在分子诊断技术的帮助下，生物学家可以通过分析不同基因在不同细胞类型，不同生理状态和不同病理状态下的表达情况，以及它们参与的生物学过程，来了解细胞如何应对环境变化和疾病状态。
这对于深入探究生物学机制，了解疾病的发生和发展机理有着十分重要的意义。
基因表达调控的相关技术中，PCR和实时荧光定量PCR是常用的分子诊断技术。
PCR通过扩增dna片段来检测特定基因序列的存在与否，用于检测基因表达的改变。
而实时荧光定量PCR是一种特殊的PCR技术，与传统PCR不同之处在于在PCR反应过程中添加了荧光探针，可以实时监测PCR扩增的情况。
实时荧光定量PCR的优势是可以定量地测量PCR反应中的dna片段，使实验结果更加准确。
还有一项重要的技术是RNA测序技术，它可以高通量地测量基因的表达水平。
通过RNA测序，我们可以了解哪些基因参与了特定生理和病理过程，并以此为基础进一步分析这些基因的调控机制以及它们的功能。
二、个体化治疗随着药物研究和开发的发展，人们意识到同一种疾病在不同个体中的发病机制和治疗效果可能不同。
因此，个体化治疗逐渐成为一种重要的治疗方式。
分子诊断技术可以提供治疗决策的支持，帮助医生了解患者的基因组信息、病理信息和药物代谢信息，从而选择最佳的个体化治疗方案。
在个体化治疗中，分子诊断技术涉及到基因检测、药物代谢酶基因检测、肿瘤标志物检测等多种方法。
例如，基因多态性检测可以了解患者的药物代谢能力和药物剂量调整的需求，为个体化治疗提供指导。
肿瘤标志物检测可以监测肿瘤发生和发展的动态变化，以及肿瘤治疗效果的判断和监测。
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Molecular Psychiatry (2012), 1 -- 15
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
药理学差异 药物清除率（％）
Molecular Psychiatry (2012), 1 -- 15
Personalized medication application 2: prediction of drug effect and dosage-Multiple factor
常见疾病风险
风险预测 风险分层 查出早期的行为异常风险显现1
药物基因组学
风险分层 药物效应和剂量 不良反应预测
个体化医学和个体化药物治疗
个体化医学
疾病基因组学
健康状态
无症状疾病状态
当今医疗保健重点
药物基因组学
有症状疾病状态 慢病治疗
发病易感遗 传缺陷
早期查出
针对性预防疾 预测对药物的 监测药物反应和
个体化医学与分子诊断
分子 诊断质量保证会议, 2013,10,22
人类个体的遗传变异
• 31.6亿个碱基对 • 2-2.5万个基因
不同个体DNA序列 99.9% 相同
疾病相关 药物反应差异相关
0.1%
300万变异
基于基因组的个体化医学
罕见疾病风险
查出孟德尔疾病致病基因 早期疾病预测 孕前/胚胎植入前筛查
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量 - 单因素
m/m
w/m
w/w
w/nw
A
常规相 同剂量
B
理想药物浓度
理想药物浓度
C
D
理想药物浓度
理想药物浓度
个体化 剂量
250200-
150-
剂 量10（0- % ）
50-
0-
A
B
常规剂量
C
D
基因型特异性剂量
依据: PK 值 −AUC −CL
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
病发展
可能反应
发病反复
未来医疗保健重点
病人分层 / 治疗
个体化药物治疗
药物临床研究和应用的相悖
临床试验对象 群体
用药对象 个体
基因
药物代谢酶遗传变异引起疗效和毒性个体差异
无效
人数
毒性
酶活性过高
血内药物浓度 酶活性适中
酶活性过低
使用相同剂量后体内药物总量
受体遗传变异引起疗效和安全性个体差异
均有哮喘急性发作
4-OH-N- 去 甲他莫昔芬
(Endoxifen)
活性:100X
欧洲药品管理局药物警戒工作组 （PhVWP）认定:
̶ CYP2D6弱代谢者对他莫昔芬的 治疗应答可能降低
̶ 避免合用CYP2D6抑制剂
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
根据TPMT基因型确定6-MP剂量
常规剂量
基于TPMT基因型的剂量
NAD+
维生素K （氧化）
维生素K （减少）
功能性凝血因子 次功能性凝血因子
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
-他莫昔芬: 选择性雌激素受体调节剂; 女性乳腺癌
他莫昔芬
CYP2D6
弱代谢者乳腺癌复发显著增 加, 生存率降低,
CYP2D6抑制剂合用, 高活 性代谢产物去甲他莫昔芬血 浆水平减少65-75%
正常细胞
CML细胞
无融合蛋白
融合基因
BCR-ABL
融合蛋白
伊马替尼
过表达靶点
赫赛汀是人源化Her-2单克隆抗体 ，对 Her-2有高亲合力， 用于 Her2受体过表达的乳腺癌
赫赛汀
Her2+ 受体
正常细胞
Her2+ 乳腺癌细胞
个体化治疗应用之2：预估药物效应和剂量
药物代谢动力学
氯比格雷 (前药)：CYP2C19基因多态性 华法林：CYP2C9 基因多态性
哮喘发作终止
均吸入2肾上腺素受体激动药
沙丁胺醇(Albuterol) 沙美特罗 (Salmeterol)
? 死亡
2肾上腺素受体基因 变异 (Arg/Arg16)
个体化治疗应用之1：作用于特异性或过表达靶点
特异性靶点
伊马替尼抑制BCR-ABL络氨酸激酶 ，用于bcr-abl融合基因阳性的慢性 粒细胞性白血病
毒性风险高
个体化50治00 疗应用之2：预估药物效应和 剂量
毒性风险低
500
Cellular TGN
5000
500
Cellular TGN
0
0
10
20
10 8 6
4 *2, *3A, *3C
*1
2
0
0
10
20
TPMT Activity
30
基因
检测
30
0
0
1065% Conventional dose
药物效应动力学
血小板膜糖蛋白(GP)IIa/III和膜蛋白 P2Y12受体基因多态性：氯比格雷
VitK环氧化还原酶基因多态性：华法林
华法林
肠吸收
代谢 肝
CYP2C9
CYP4F2
CYP2C19
氯比格雷
主动循环药
氯比格雷
GPlla/lll 受体
P2Y12 受体
华法林
肝细胞
血小板细胞 NADH
VKORCI
VKORC1 A/G CYP2C9 *1/*3
VKORC1 A/A CYP2C9 *3/*3
Pharmacogenetic dosing algorithm (international multiple center containing 9 contries and
4043 subjects
Warfarin dose（mg/d）= [5.6044 − 0.2614(age) + 0.0087(height in cm) + 0.0128 (weight in kg) − 0.8677(VKORC1-1639 A/G) −1.6974(VKORC1-1639 A/A) − 0.4854(VKORC1 genotype unknown) − 0.5211(CYP2C9*1/*2) − 0.9357(CYP2C9*1/*3) − 1.0616(CYP2C9*2/*2) − 1.9206 (CYP2C9*2/*3) −2.3312 (CYP2C9*3/*3) − 0.2188 (CYP2C9 genotype unknows) − 0.1092(Asian race) − 0.2760(Blacks) − 0.1032(Mixed race) + 1.1816(Enzyme induces) − 0.5503(Amidarone) ]2/7
2.61.6 6.7
7.2 13.3
Unknown VKORC1 CYP2C9 Age High + BW Others
68.6
N Engl J Med. 2009,19; 360(8): 753–764.
各因素解释华法Fa林c用torfso药r 剂wa量rf差ar异in原d因osi百ng分比
Clinical No genetic algorithm variation