第九章液体制剂生产设备 - 药物制剂工艺与制备[国家精品

一些药厂采用罐组提取或强制循环提取，工艺得到改进。中 国引进日本的动态提取流水线，经药厂工艺研究、消化、吸 收，形成了先进的提取工艺。 渗漉法是将粉碎为粗末的药材，用适当浓度的乙醇浸渍后渗 漉，收集漉液，常压或减压浓缩至1ml相当于1-2g药材，直 接或经水转溶后加矫昧剂、防腐剂，并调整至规定浓度。 2、 配制要求如下：

芽孢的定义 有些细菌（多为杆菌）在一定条件下，细 胞质高度浓缩脱水所形成的一种抗逆性很强的 球形或椭圆形的休眠体。1个细菌细胞只形成1 个芽孢，有的在细胞一端，有的在细胞中部。 由于芽孢是在细胞内形成的，所以也常称之为 内生孢子，亦称芽孢。每一细胞仅形成一个芽 孢，所以其没有繁殖功能。

6、检漏、贴签、装盒： 封装好的瓶装制品需 经真空检漏、异物灯检，合格之后贴上标签， 打印上批号和有效期，最后装盒和外包装箱。

转盘式超声波洗瓶机 YQC8000/10-C型
2）转鼓式超声波洗瓶机
其原理如图8—4所示


该机的主体部分为卧式转鼓，其进瓶装置及超 声处理部分基本与 YQC8000 ／ 10 相同，经超 声处理后的瓶子继续下行，经排列和分离，以 定数瓶子为一组，由导向装置缓缓推入作间歇 回转的转鼓针管上。 随着转鼓的回转，在后续不同的工位上断续冲 循环水、冲气、冲净水、再冲净气，瓶子在末 工位从转鼓上退出，翻转使瓶口向上，从而完 成洗瓶工序。

隧道传送带下方装有高效排风机，其出口处装有调 节风门，控制排出的废气量和带走的热量 。 高温热空气在热箱内循环运动，充分均匀混合后经 过高效过滤器过滤，获得洁净度100级的平行流空 气，直接对玻璃瓶进行加热灭菌。 主要依靠对流传热，所以传热速度快，热空气的温 度和流速非常均匀，在整个传送带宽度上，所有瓶 子均处于均匀的热吹风下，热量从瓶子内外表面向 里层传递，均匀升温、确保瓶子灭菌彻底，同时可 避免瓶子产生大的热应力。 高温灭菌区的热箱外壳中充填硅酸铝棉以隔热，确 保箱体外壁温升不高于7℃。


由于加热采用热风循环法，因此具有传 热速度快、热空气的温度和流速非常均 匀、灭菌充分、无低温死角、无尘埃污 染、灭菌时间短、效果好、生产能力高 等优点，是目前国际公认的先进方法。


④螺口瓶： 螺口瓶是在直口瓶基础上新发展的 一种很有前景的改进包装，它克服了封盖不严 的隐患，而且结构上取消了撕拉带这种启封形 式，且可制成防盗盖形式，但由于这种新型瓶 制造相对复杂，成本较高，而且制瓶生产成品 率低，所以现在药厂实际采用的还不很多。 螺口瓶之规格尚无行业标准，表8—2为北京玻 璃瓶厂企业标准，其中瓶口高h可根据药厂要 求确定。
2、口服液瓶超声波清洗机




1）转盘式超声波洗瓶机，现以一种典型的产品 为例进行介绍 ： YQC8000／10-C，其额定生产率为8000瓶/h，适 用于10ml口服液瓶，这种机型在国内外都属于技 术上先进的。 料槽1与水平面成300夹角，料槽中的瓶子在重力 作用下自动下滑，料槽上方置淋水器将玻璃瓶内 淋满循环水（循环水由机内泵提供压力，经过滤 后循环使用）。 注满水的玻璃瓶下滑到水箱中水面以下时，利用 超声波在液体中的空化作用对玻璃瓶进行清洗。
第九章 液体制剂生产设备


第一节 口服液剂生产设备 口服液剂是指药材用水或其他溶剂，采用适当 的办法提取，经浓缩制成的单剂量包装的口服 液剂型。 是在中药汤剂基础上开发的集汤剂、糖浆剂和 注射剂特点为一体的一种无菌和半无菌的口服 液体制剂。它可以用安瓿瓶、塑料瓶、直口瓶 和螺口瓶进行包装。



本图说明： 对非最终灭菌产 品空气洁净度要 求为 100000 级。 对最终灭菌产品 要求为 300000 级
各工序简述如下：

1、口服液的提取： 从中药材中提取有效成分，所选流程应当合理，既能除去大 部分杂质以缩小体积，又能提取并尽量保留有效成分以确保 疗效。 目前国内口服液剂的制备主要采用煎煮法、渗漉法，所得药 汁有的需净化处理，如水提醇沉、醇提水沉等处理 。 煎煮法是汤剂的制备方法，遵循传统的调制理论和方法，并 应掌握好药材的处理、煎煮方法、煎煮时间、设备、温度、 加水量等诸多因素，才能发挥预期的疗效。 国内大多数药厂采用单罐煎煮静态提取，加水量为药材的 5～10倍，其中大量的水分在蒸发浓缩工序中再蒸发掉，这 种工艺古老，效率和出率都较低，而且耗能量大。



ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
洗净后的瓶子在机械手夹持下再经翻转凸轮作 用翻转1800使瓶口恢复向上，送入拨盘12，拨 盘拨动玻璃瓶由滑道13送入灭菌干燥隧道。 整台洗瓶机由一台直流电机带动，可实现平稳 的无级调速，三水三气由外部或机内泵加压并 经机器本体上的三个过滤器过滤，水气的供和 停由行程开关和电磁阀控制，压力可根据需要 调节并由压力表显示。 这种洗瓶机的突出特点是每个机械手夹持一支 瓶子。在上下翻转中经多次水气冲洗，由于瓶 子是逐个清洗，清洗效果更有保证。

2HDC型远红外隧道灭菌烘箱 广泛用于口服液瓶、各种玻璃皿的灭菌 烘干。产量高，运行故障低，无机械性 破瓶现象。现代化自控装置10万级、万 级、百级层次分明，设备使用效率高， 运行成本低。

热风循环式灭菌干燥机：现以GMS 600—C隧道式 灭菌干燥机为例进行介绍见图 8—5，
热 区 冷区 高 效 过 滤 器


3）简易超声波洗瓶机 以一定功率的超声对水中的小瓶进行预 处理后，送到喷淋式或毛刷清洗设备。 增加了超声预处理，大大改进了清洗效 果，但由于未对机器结构做其他技术改 造，故瓶子只能整盘清洗，不能做联动 机使用，工序间瓶子的传送只能由人工 完成，增加了污染的概率。

口服液瓶的灭菌设备 1）PMH-B5对开门远红外灭菌烘箱 采用平流热风内循环结构，自动排湿装 置，工作温度350~400℃，各点温差±1 ℃，设有百级层流罩、现代化自动控制 装置，配有清洗流水自排装置和强制冷 却装置，设备噪声低。

在《直接接触药品的包装材料、容器生产质量 管理规范》实施以前，该设备较为流行，现已 淘汰。




②毛刷式洗瓶机： 这种洗瓶机既可单独使用，也 可接联动线，以毛刷的机械动作再配以碱水、饮用 水、纯化水可获得较好的清洗效果。 但以毛刷的动作来刷洗，粘牢的污物和死角处不易 彻底洗净，还有易掉毛的弊病，该机档次不高。 ③超声波式洗瓶机：利用超声波换能器发出的高频 机械振荡(20-40HZ) 在清洗介质中疏密相间地向前 辐射，使液体流动而产生大量非稳态微小气泡，在 超声场的作用下气泡进行生长闭合运动，即通常称 之谓“超声波空化”效应。 空化效应可形成超过1000MPa的瞬间高压，其强大 的能量连续不断冲撞被洗对象的表面，使污垢迅速 剥离，达到清洗目的。
排 风 机
机器操作功能：




隧道中由三条同步前进的不锈钢丝网形成输瓶通道， 主传送带宽600mm，水平安装，两侧带高60mm；共 同完成对瓶子的约束和传送。 瓶子从进入到移出隧道约需40min，确保瓶子在热区 停留5min以上完成灭菌，三条传送带由一台小电机 同步驱动，电机根据传送带上瓶满状态传感器的控制 启停交替状态。 瓶子在隧道内先后通过预热区（长约600mm)、高温 灭菌区（长约900mm)、冷却区（长约1500mm)。 高温区的温度可自行设定，最高可达到350℃，在冷 却区瓶子经大风量洁净冷风进行冷却，隧道出口处的 瓶温应降至常温附近。

图 8—2 YQC 8000／10—C型超声波洗瓶机 l．料槽；2．超声波换能头Z3．送瓶螺杆；4．提升轮； 5 ．瓶子翻转工位； 6 、 7 、 9 ．喷水工位； 8 、 10 、 11．喷气工位；12．拨盘；13．滑道




经过超声波初步洗涤的玻璃瓶，由送瓶螺杆3将瓶 子理齐并逐个送入提升轮4的10个送瓶器中， 送瓶器由旋转滑道带动做匀速回转的同时，作升降 运动，旋转滑道运转一周，送瓶器完成接瓶、上升、 交瓶、下降一个完整的运动周期。提升轮将玻璃瓶 逐个交给大转盘上的机械手。 在位置6～11，固定在摆环上的射针和喷管完成对 瓶子的三水和三气的内外冲洗。射针插人瓶内，从 射针顶端的五个小孔中喷出的激流冲洗瓶子内壁和 瓶底，同时固定喷头架上的喷头则喷水冲洗瓶外壁。 位置6、7、9喷的是压力循环水和纯化水，位置8、 10、11均喷压缩空气以便吹净残水。






5、灭菌 ：是指对灌封好的瓶装口服液进行百分之 百的灭菌，以求杀灭在包装物和药液中的所有微生 物，保证药品稳定性。 ①必要性的判断 ：不论前工序对包装物是否做了灭 菌，只要药液未能严格灭菌则必须进行本工序—— 瓶装产品的灭菌。 ②灭菌标准： 微生物包括细菌、真菌、病毒等，微 生物的芽孢具有极强的生命力和很高的耐热性，因 此，灭菌效果应以杀死芽孢为标准。 ③灭菌方法： 有物理灭菌法、微波灭菌法、辐射灭 菌法等，具体实施可视药物需要，适当采用一种或 几种方法联合灭菌。目前最通用的是物理灭菌法， 其中更多应用热力灭菌法。对于口服液剂型，微波 灭菌是一种很有前途的灭菌方式
7、口服液包装方法、包装材料及前 景 口服液核心包装材料是装药小瓶和封口盖，具有 4种型式。 ①安瓿瓶包装： 20世纪60年代初，将液体制剂 按照注射剂工艺灌封于安瓿瓶中，成为一种新型 口服液，服用方便、可较长期保存、成本低，所 以早年使用十分普及。但服用时需用小砂轮割去 瓶颈，极易使玻璃碎屑落入口服液中，现已淘汰。




生产结束后，主机停机，但风机继续工作，排风 门开到最大，强迫高温区降温至某设定值（通常 是80-100℃）风机自动停机。 为了完成瓶子的预热烘干、灭菌和快速冷却，必 须在隧道不同部位创造所需的温度、气流、洁净 度环境，为此分别安装了前风机、热风机、后冷 风机、排风机、抽湿机。它们的控制由人工按规 定的程序通过电控柜面板上的一系列按钮来完成。

口服液剂生产设备概况 1）洗瓶设备 由于口服液瓶在生产运输过程中不可避 免的要污染，所以清洗、灭菌是必不可 少的。洗瓶后需作洁净度检查，合格后 方可进行干燥灭菌。
常用洗瓶设备

①喷淋式洗瓶机： 一般用泵将水加压，经过滤 器压入喷淋盘，由喷淋盘将高压水分成多股激 流将瓶内外冲净，这类属于国内低档设备，人 工参预较多。
①配制口服液所用的原辅料应严格按质量标准检查，合格方 能采用。




②按处方要求计称原料用量及辅料用量。
③选加适当的添加剂，采用处理好的配液用具，严格按程序 配液。

3、过滤、精制 药液在提取、配液过程中，由于各种因素带入的各 种异物，提取液中所含的树脂、色素、凝质及胶体 等均需滤除，以使药液澄明，再通过精滤以除去微 粒及细菌。 4、灌封 首先应完成包装物的洗涤、干燥、灭菌，然后按注 射剂的制备工艺将药液灌封于小瓶当中。 小瓶目前以玻璃瓶为主，也有少量塑瓶应用于口服 液容器。


中药汤剂是中国经几千年发展的传统剂型，它 是将药材饮片用煎煮或浸泡、去渣取汁的方法 制成液体剂型。 它吸收快、疗效好，至今仍然是中医最常用的 剂型之一。 汤剂常用量为一日剂量，是小量制备。

口服液剂的特点 1）由于其为液体制剂，所以吸收快、奏效迅速 2）采用单剂量的小瓶包装，服用方便、易于保存，省 去煎药的麻烦 3）制备工艺控制严格，口服液体质量稳定、疗效好 4）每次服用良小，口感好，易于患者，特别是儿童、 幼儿所接受 5）由于制备工艺复杂。设备要求较高，成本相对也较 高 6）由于口服液处方固定且批量制备，所以不能随意加 减。




②塑料瓶包装 ：伴随着意大利塑料瓶灌装生产线 的引进而采用的一种包装形式。该联动机入口处 以塑料薄片卷材为包装材料，通过将两片分别热 成型，并将两片热压在一起制成成排的塑瓶，然 后自动灌装、热封封口、切割得成品。 这种包装成本较低，服用方便，但由于塑料透气、 透湿性较高，产品不易灭菌，对生产环境和包装 材料的洁净度要求很高，产品质量不易保证。 ③直口瓶包装：这本是 80 年代初随着进口灌装生 产线的引进而发展起来的一类新型玻璃包装。 为了提高包装水平，国家医药管理局制定了《管 制口服液瓶》（YY 0056—91）行业标准，