I型细胞因子及其受体研究进展
I型细胞因子及其受体研究进展
细胞因子一般分子量较小、生物活性高，主要由免疫细胞或非免疫细胞（如血管内皮细胞，表皮细胞和成纤维细胞等）经刺激而产生。
细胞因子间可以相互作用形成网络，进而参与免疫应答和炎症反应过程或促进细胞增殖生长。
但是细胞因子需要与相应的受体结合才能发挥效应。
细胞因子及其受体会对机体免疫应答进行调控，在细胞及分子水平上揭示细胞因子与疾病之间的关系，尤其是对某些自身免疫性疾病、肿瘤、免疫缺陷疾病的发病机理的研究，为临床治疗和诊断提供指导下依据。
现在已有近几十个细胞因子及其受体的药物批准上市。
细胞因子受体命名规则比较简单，基本是在相应的细胞因子名称后面加Receptor（R）表示，如IL-2的受体就写成IL-2R。
细胞因子受体一般分成四个类型：Ⅰ型细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor）、Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor）、TNF超家族受体以及趋化因子受体。
在本文，将主要介绍Ⅰ型细胞因子及其受体的研究进展及其应用。
细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor），也称红细胞生成素受体家族（hematopoietin receptor family）。
这类受体的结构特点：胞外区含有同源区（大概有200个氨基酸构成），膜外区近氨基端有二个保守的半胱氨酸残基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS，X代表任一氨基酸）残基序列。
按照细胞因子家族可以分为如下类型：Ⅰ型白介素（IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-7，IL-9）受体，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）受体，促红细胞生成素（EPO）受体，生长激素（GH）受体，催乳素（PRL）受体，抑癌蛋白M（OSM）受体，白血病抑制因子（LIF）受体等。
Ⅰ型细胞因子受体大多数由多个亚单位构成，其中有属于结合细胞因子的亚单位或用来进行信号转导的亚单位。
信号转导亚单位可以有多种细胞因子受体共用，比如人的IL-3R，IL-5R和CSF2R均由α和β亚单位组成，其中α亚单位就属于细胞因子结合单位，β亚单位就由三种细胞因子共用来转导信号，这也使得IL-3，IL-5和GM-CSF在功能上有很多相似之处，如三者都可以刺激嗜酸性粒细胞增殖和嗜碱性粒细胞脱颗粒，还有IL-3和GM-CSF 均可作用于造血干细胞。
还有一种共用信号亚单位——γ亚单位，主要由IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15的受体共用。
在X-性连锁中正联合免疫缺陷病患者中，正是由于这五个细因子受体介导的信号转导发生严重障碍造成的，使得细胞和体液免疫缺陷。
Ⅰ型细胞因子及其受体研究比较多的是人IL-6及其受体IL-6R。
IL-6的相对分子量受到糖基化和磷酸化的影响，不同细胞来源可能大小不一样。
IL-6可以由多种细胞产生，如单核巨噬细胞、活化的T和B细胞、上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等。
IL-6通过旁分泌、自分泌和内分泌三种方式发挥作用。
IL-6生物学功能非常广泛，比如诱导T细胞表达IL-2R，与IL-1和TNF协同作用激活T细胞。
IL-6能促进B细胞增值与分化，造血干细胞再生和血小板产生，此外还能刺激下丘脑体温中枢。
IL-6受体（IL-6R）由α和β两种跨膜蛋白组成。
IL-6Rα和IL-6分子结合后再与两条相同的IL-6Rβ链结合使得IL-6Rα和IL-6之间的亲和力明显增高。
IL-6Rβ链是IL-6R和IL-11R等5种不同细胞因子受体所共用的信号转导肽链，这些细胞因子受体统称为IL-6受体家族。
Ⅰ型细胞因子及其受体已经广泛用于疾病治疗研究中，可以将基因工程技术生产的重组细胞因子作为生物应答调节，用来治疗肿瘤，病毒性感染，造血障碍等疾病。
如重组人IL-2用于与艾滋病相关的癌症和AIDS的免疫治疗。
抗IL-2Ra可抑制自身免疫性疾病患者的免疫反应，防止移植器官的排斥。
IL6具有抗白血病和抗转移作用，用它可以激活CTL，NK，LAK细胞来杀伤肿瘤细胞。
IL6可以引起炎症，但也是一种全身性抗炎因子，它能刺激抑制炎症的蛋白。
IL6R是多发性骨髓瘤、心房粘液瘤和类风湿性关节炎的治疗的潜在药物靶点。
Ⅰ型细胞因子及其受体可以用于基因治疗，其过程就是将细胞因子及其受体的基因导入
体内，让其表达，进而达到治疗感染、自身免疫疾病或肿瘤的目的。
如将细胞因子基因导入免疫效应细胞中，通过直接或间接机制增强其抗肿瘤作用。
还将细胞因子基因导入到肿瘤细胞中制备出免疫原性更强的瘤苗，再通过细胞因子的旁分泌作用更有效的激活机体抗肿瘤免疫功能。
将细胞因子受体基因导入靶细胞内（如TWFR导入肿瘤细胞中）使原来对细胞因子生物学作用不敏感的细胞敏感性提高，利于细胞因子发挥治疗作用。
Ⅰ型细胞因子及其受体已经用于临床，如应用CSF，IL3，IL6等防治化疗等引起的骨髓抑制；使用GM-CSF可有效使中性粒细胞回升；M-CSF及IL6对血小板回升效果良好；EPO可预防和治疗化疗导致的贫血。
综述：IL-33及其受体ST2与心力衰竭的研究进展
IL-33及其受体ST2与心力衰竭的研究进展摘要：心力衰竭( HF) 的发生发展涉及复杂的病理生理学机制间的相互作用，包括炎症，组织重构，神经激素和内分泌，以及肾脏和交感神经等。
随着对HF机制探索的不断深入，人们对HF的生物标记物的认识也更趋全面。
近年来的研究已经报道证实了白细胞介素-33 ( IL-33)及其受体ST2可以保护心衰病人因机械应力过度牵拉所导致的心肌细胞肥大、心肌纤维化的发生以及可溶性ST2受体可作为潜在的心脏机械超负荷生物标志物。
本文主要对ST2、IL-33的生物学特性，转导路径及其与心力衰竭的关系进行综述。
关键词：心力衰竭；ST2；IL-33；动脉粥样硬化1.ST2的生物学特性ST2 的研究首先始于小鼠，继而人们开始关心人类的同源物。
人类的ST2同源物被国际人类基因组织（HUGO）命名为IL-1受体（IL1-R），由于它具有Toll/IL-1（TIR）结构域而成为IL1-R/Toll 样超家族成员。
他们的共同点是均通过信号刺激激活核因子（NF）-κB，和Map激酶[1]。
目前已知的ST2蛋白存在4种亚型：sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。
sST2为可溶型ST2，其无跨膜序列，可分泌到细胞外，主要在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表达，亦可在皮肤、视网膜、乳房及成骨中诱发表达；ST2L为跨膜型ST2具有跨膜序列，表达于调节性T细胞（Th）2细胞和肥大细胞表面，是IL1-R的反向调控位点；ST2V和ST2LV是ST2的两个剪切变体，ST2去掉第3个免疫球蛋白模序，并在C端选择性剪接1个疏水尾即称为ST2V，ST2V主要表达于肺脏、胃、小肠、结肠、脾脏、胎盘和睾丸；ST2L的跨膜结构域选择性剪切掉即为ST2LV。
2.ST2/IL-33信号通路IL-33是于2005年时被Schmitz[2]等发现的新白细胞介素，因其与IL-1β和IL-18类似均含有一连串12个β-三叶草型折叠而没有典型的分泌N端肽序列，而被归类于IL-1家族中的一员，它具有很强的免疫调节能力。
免疫学 细胞因子及其受体
30
Cytokines produced by T cells
31
五、细胞因子受体
（一）细胞因子受体的分类：
I型细胞因子受体（造血因子受体）：最大的细胞因子受体家族
分别用CXCLn、CCLn、 XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、 C 和CX3C家族CK，L为Ligand，迄今发现的CK有CXCL116， CCL1-28， XCL1-2和CX3CL1。
CK受体的命名规则及此相似，用R即Receptor代替L。
目前发现的CK受体有CCR1-10，CXCR1-6，XCR1和
（2）T：促进T细胞增殖、活化：IL-2, 7, 18； 促分化： IL-12, IFN-γ:Th0 Th1；IL-4:Th0 Th2； TGF-β，IL-6：Th0 Th17；TGF-β：Th0 Treg。 促CTL杀伤：IL-2，6，IFN-γ。
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Cytokines determine the differentiation and regulate the activation of Th cells
Lopušná K, et al. Acta Virol. 2013;57(2):171-91.0
Type I interferon receptor and type III interferon receptor
11 Lopušná K, et al. Acta Virol. 2013;57(2):171-9.
Jeffrey A. Winkles. Nature Rev. Drug Discov. 2008, 7, 411-425.3
血清干细胞因子(SCF)及其受体c-kit的研究进展
其 中内含 了骨髓基质细胞 、 内皮细胞 、 生殖系统细胞及纤 维母细
胞， 像 Ｓ ｅ ｒ ｔ ｏ ｌ ｉ 细胞及肠上皮细胞 。 Ｃ — ｋ ｉ ｔ 的原癌基 因 ｃ Ｄ Ｎ ５ 个核苷 酸 ， 并具有 ２ １ 个 外显子 ， 且其外 显子 ９的 ３ 端Ａ Ｇ Ｇ Ｔ Ａ Ａ Ｃ，其 剪接点在进行 剪切的过程 中有 ｋ ｉ ｔ Ａ和 ｋ ｉ ｔ ２
构域上 ， ｋ ｉ ｔ Ａ有四个 氨基酸残基 ，分别是的 ５ １ １ － ５ １ ４位 的 （ Ｇ ｌ ｙ — Ａ ｓ ｎ — Ａ ｓ ｎ — Ｌ ｙ ｓ ） 。在正 常的组织 中 ， 不存 在两种功能相同 的 ｃ — ｋ ｉ ｔ
２ Ｃ 一 基 因生 物 学 特 征
在正常的 Ｂ、 Ｔ淋 巴祖细胞上也发现 了有干细胞 因子表 达 。相关
作为一种细胞 原癌基因 Ｃ — ｋ ｉ ｔ 可编码跨 膜受体蛋 白， 该蛋 白
研究表 明大约有 ８ １ ％的祖 Ｂ细 胞有 干细胞 因子的表达 ，但 随着 干细胞 因子其表达密度慢慢 下降 ， 细胞逐渐分化成熟 。即将成熟
表达 的数值也 不一样 ， 且异位腹膜和直肠的 Ｃ — ｋ ｉ ｔ 其阳性表达高
达９ １ ％， 而且卵巢的子宫 内膜 以及异位于腹膜 Ｃ — ｋ ｉ ｔ 的表达均相
１ 血清 干细胞 因子（ Ｓ ＣＦ ） 的分布以及特点
血 清干细胞 因子 Ｓ Ｃ Ｆ在造血细胞 和其他 组Fra bibliotek细胞 中分布广
泛。 ３ ％ ６ ％的正常人 的骨髓 干细胞则对干细胞 因子进行 了表达 ， 在人体 Ｃ Ｄ ３ ３呈阳性 的造血 细胞里大概有 ６ ０ ％一 ８ １ ％的细胞一起 对干细胞因子进行了表达ｌ １ １ 。 前驱细胞 、 生殖细胞 、 被Ａ Ｄ Ｐ 所活化
趋化性细胞因子及其受体对造血调节作用的研究现状
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用它阻断慢性炎症 的恶性循环 ， 防治某些炎症性疾 病 。鉴于此 ， 对慢性炎症 中细胞 因子作用机制的研 究． 既具有理论意义 ， 又具有实际意义 。
维普资讯
国外置学免疫学分 册 ２ ０ 年 ０２
第２ 卷 第 ２ ５ 期
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用。不稳定型心 绞痛病人血 清水平 Ｉ Ｉ Ｌ Ｏ降低 。 － Ｉ－ 有促进 Ｔ Ｌ１ ５ 细胞聚集活化作用 ， 在动脉硬化斑块 中， 发现 Ｉ－ 的表达 被上调 。目前 ， Ｌ１ ５ 对许多细胞 因子在动脉粥样硬化中的作用已达成较为一致 的看 法 ， Ｉ １ Ｉ－、 Ｎ 如 Ｌ 、 ６ Ｔ Ｆ有 促 动脉 粥样 硬化 的作用 ， － Ｌ
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参考 文献
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细胞因子的研究进展及其应用前景
细胞因子的研究进展及其应用前景随着科学技术不断发展，细胞因子作为一种重要的生物学分子，越来越受到人们的关注。
细胞因子是指一类具有细胞激活、增殖、特异性分化、调节免疫功能等生物学活性的分泌蛋白质，广泛存在于生物体内，是调节和维持人体生理功能稳态的关键因素。
本文将从细胞因子的定义、分类、研究进展以及应用前景四个方面来进行讨论。
一、细胞因子的定义和分类细胞因子是一种具有多种生物活性的分泌性蛋白质，广泛存在于人体的各种组织和细胞中，发挥着调节和维持人体生理功能稳态的重要作用。
它们可以通过自分泌或是影响附近的细胞使它们发生特定的生物学反应，包括激活、增殖、特异性分化、调节免疫功能等。
根据不同的功能和功能表现，我们可以将细胞因子分为多种类型，比较常见的有：1、细胞生长因子：促进细胞增殖、分化和细胞内生物大分子合成。
2、细胞凋亡因子：促进受损细胞凋亡，调节正常细胞生长和功能。
3、白细胞介素：干扰素、干扰素诱导子、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子受体等。
4、调节性细胞因子：细胞因子、调节性T细胞等。
5、其他类型：纤维连接素、细胞黏附分子、转录因子等。
二、细胞因子研究的进展近年来，细胞因子的研究取得了重要进展，尤其是在免疫学领域的基础研究中。
例如，在肿瘤学和肿瘤治疗领域，腺苷酸酰化酶（ADAR）的抑制剂可用于促进TNF-a和IFN-γ的生产，从而加强T细胞的杀伤作用，这一技术在抗癌治疗中具有重要的潜力。
此外，细胞因子在抗病毒治疗中的应用也在不断取得进展。
例如，改良的IL-2受体拮抗剂已成功用于治疗慢性病毒感染，比如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和乙型肝炎病毒（HBV）感染。
三、细胞因子的应用前景细胞因子在医学和生物科学领域的应用前景非常广阔，可以用于临床诊断和治疗等多个方向。
1、细胞因子作为抗癌治疗的目标在抗癌治疗中，细胞因子的重要作用已经被广泛认可。
抑制细胞因子的生成在某些肿瘤治疗中已经得到了很好的应用，同时，通过突变和基因靶向研究，人们更能够对这些细胞因子的诱导机制有更深入的理解，从而开发更有效的治疗方案。
细胞因子及其受体的分子生物学研究
细胞因子及其受体的分子生物学研究近年来，越来越多的科学家和研究人员关注到细胞因子及其受体的分子生物学研究。
这个领域的研究对于我们更好地理解生命系统的运作原理和治疗因细胞因子引起的疾病具有重要意义。
一、什么是细胞因子及其受体细胞因子是由细胞合成、分泌并能调节细胞生长、发育、分化、迁移及生物反应的一类蛋白质分子。
它们作为信号分子，能够控制多种生命活动的过程，例如调节免疫反应、造血、代谢等等。
细胞因子的主要作用是通过结合特异性的受体，激活受体所在的信号通路，以达到特定的生物效应。
细胞因子受体是一种膜肽，通常通过磷酸化调控，并在受体介导的信号传递通路中调节下游信号转导过程。
二、细胞因子及其受体的分类细胞因子和受体的分类非常复杂，它们可以按结构、功能等多种分类法进行归纳。
其中比较常用的是按其受体结构分类的方法。
细胞因子分为四大类：细胞因子家族、细胞因子受体家族、脂肪因子家族和细胞凋亡因子家族。
细胞因子受体也可以分为四类：酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶相关受体、丝氨酸/苏氨酸激酶受体和跨膜免疫球蛋白超家族。
三、细胞因子及其受体的生物学意义在生物学领域内，细胞因子及其受体是非常重要的研究对象。
它们可以对免疫细胞的调节和功能发挥重大作用。
免疫细胞是我们身体的一道防线，对身体内的各种病原体、变异细胞做出应对和反击。
细胞因子的分泌和细胞因子受体的激活可以对免疫细胞的外观和功能产生巨大的影响。
如 T 细胞生长因子可以刺激 T 细胞的增殖和分化，从而加强免疫细胞力量，对抗外来入侵的病原体。
但是，在某些情况下，细胞因子的分泌会出现异常，可能会导致不良反应或者导致疾病的发生。
例如炎症反应，大量的细胞因子被介导，但会导致体内反应过度，如果不能及时消退，可能会引起自身免疫疾病、慢性炎症、肾病以及某些癌症等严重疾病。
四、细胞因子及其受体的研究方法目前，细胞因子及其受体的研究方法主要有分子生物学基础的方法、细胞生物学基础方法、免疫学基础方法以及生物化学基础方法等。
细胞因子在肿瘤中的调节机制及其在治疗中的研究进展
细胞因子在肿瘤中的调节机制及其在治疗中的研究进展细胞因子是一类在细胞间传递信号并调节免疫和炎症反应的分子。
在肿瘤的发生和发展过程中，细胞因子在调节肿瘤细胞增殖、侵袭和转移等方面发挥着重要的作用。
本文将探讨细胞因子在肿瘤中的调节机制以及其在治疗中的研究进展。
细胞因子在肿瘤中的调节机制细胞因子通过与其受体结合，触发一系列下游信号通路来调节肿瘤细胞的生物学行为。
其中，一些细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素（IFN）家族成员具有抗肿瘤作用，能够诱导肿瘤细胞凋亡和抑制其生长。
另一些细胞因子如转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-6（IL-6）则在肿瘤中起促进作用，能够促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。
细胞因子的调节机制与多种信号通路的交叉调控有关。
其中包括常见的MAPK和PI3K信号通路，以及新近发现的JAK-STAT信号通路。
这些信号通路的激活和抑制在肿瘤中起着重要的调节作用，影响细胞因子对肿瘤细胞的作用。
细胞因子在治疗中的研究进展基于对细胞因子调节机制的研究，科学家们尝试利用细胞因子在肿瘤治疗中的作用来开发新的治疗策略。
一些研究表明，通过调节细胞因子与其受体的相互作用，可以有效地抑制肿瘤细胞的生长和侵袭。
例如，抗TNF药物在治疗某些肿瘤中显示出良好的效果。
此外，一些研究还发现通过干扰细胞因子信号通路的其他分子也可以有效地抑制肿瘤的发展。
这为研发新的靶向治疗药物提供了线索。
尽管目前细胞因子在肿瘤治疗中的应用还面临一些挑战，如副作用和耐药问题，但它们作为治疗的潜在靶点，仍然具有巨大的发展前景。
结论细胞因子在肿瘤中的调节机制十分复杂，涉及多个信号通路的交叉调控。
通过对细胞因子的研究，人们逐渐揭示了其在肿瘤发展中的作用，并尝试利用其在肿瘤治疗中的潜力开发新的治疗策略。
虽然面临一些挑战，细胞因子仍然是一个具有广阔应用前景的领域，为肿瘤治疗带来了新的希望。
参考文献：1. Xie D, et al. Inflammation and Cancer: Roles of Cytokines and Chemokines in Tumor Progression and Metastasis. J Hematol Oncol. 2014;7:79. .2. Ben-Neriah Y, Karin M. Inflammation Meets Cancer, with NF-κB as the Matchmaker. Nat Immunol. 2011;12(8):715-723.doi:10.1038/ni.2060.。
IL-1家族及其各成员研究进展
IL-1家族及其各成员研究进展概述目前，已经发现的白介素IL-1家族包含12个成员：IL-1α，IL-1β，IL-1受体拮抗剂（IL-1ra），IL-18，IL-18BP，IL-33，IL-36A，IL-36B，IL-36G，IL-36ra，IL-37和IL-38。
IL-1家族各成员基因结构高度保守，可能来源于共同的祖先。
编码IL-1家族基因大多数聚集在人染色体2的400Kb区域（IL-18和IL-33除外）。
IL-1家族细胞因子基本都是细胞外分泌，只有IL1RN（编码IL-1Ra的基因）编码一种能够通过内质网和高尔基体分泌细胞因子的经典信号肽。
白介素IL-1家族因子可以由多种细胞表达，功能也是多种多样（详见图一）。
图一：白介素IL-1家族各成员表达细胞或靶细胞及其主要功能示意图注释：IL-1家族各白介素主要表达或靶细胞示意图，: Astrocytes, : Macrophages, : Monocytes, : Fibroblasts, : Neutrophils, : Megakaryocytes, : Keratinocytes, : T Cells, : Epithelial Cells, : Endothelial Cells, : Nuocytes, : Eosinophils, : Basophils, : Dendritic Cells, : NK Cells, : Mast Cells, : Kupffer Cells, : Osteoblasts, : Chondrocytes, : B Cells, : Plasma Cells；主要功能示意图，：调节免疫反应，：诱导炎症反应，：调控细胞增殖和分化，：调节造血或神经系统和心脏的发育，：调节细胞因子分泌，：信号转导相关；更多内容请关注我们近期在官网分享的细胞因子海报（Post of human cytokine and chemokine-Cell sources, cell targets and major funcetions）。
TGFβ1及Ⅰ型受体ALK1／ALK5
TGFβ1及Ⅰ型受体ALK1／ALK52006;26(5)南方医科大学(JSouthMedUniv)?675??TGFB1及I型受体ALK1/ALK5mRNA陈光忠-.李铁林-,全伟z,黄涛-,赵庆平,,王建奇,段传志,汪求精,姜晓丹(南方医科大学珠江医院神经外科,广东广州510282;z广州市第一人民医院神经外科,广东广州510180;山东省烟台市毓璜顶医院神经外科,山东烟台264000)摘要:目的探讨转化生长因子131(TGFI31)及其I型受体l,ALK5在脑动静脉畸形中的表达,并探讨其在脑动静脉畸形发生,发展中的作用.方法应用半定量RT.PCR方法检测脑动静脉畸形中TGFIB1,ALKl及5mRNA的表达.结果TGFIB1及其受体ALK5mRNA在脑动静脉畸形中的表达均显着性升高,其相对表达量分别为O.777~0.047和O.585~0.074:受体山【lmRNA表达则显着性降低,相对表达量为O.173~0.O44,与正常对照组的O.720~0.098比较差异有显着性(.01).结论TGFIB1及其受体山【l,AIrK5mRNA的表达平衡在脑动静脉畸形发生,发展形成中具有重要作用.关键词:转化生长因子B1;Alk1;Alk5;脑动静脉畸形中圈分类号:R651.12文献标识码:A文章编号:16734254(2006)05—0675-03 ExpressionofTGFplanditstypeIreceptorsALK1andALK5mRNAinbrainarteriovenous malformationCHENGuang-zhong.,LITie-lin.,QUANWei2,HUANGTao.,ZHAOQing-ping~,WANG Jian-qi.,DUANChuan-zhi.,W ANGQiu-jing.,HANGXiao-dan0.DepartmentofNeurosurgcry,ZhujiangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510282,China;2DeparlmentofNourosurgcry,FirstMunicipalPeople'SHospitalofGuangzhou,Guangzhou51000,China;~Departmentof Nourosurgcry,YuhuangdingHospitalofY antai,Y antai265000,ChinaAbstract:ObjectiveToexplorotheexpressionoftransforminggrowthfactorbetal(TGFIB1) anditstypeIreceptorsacfivin.1ikekinasel(ALKl1andAI.K5mRNAinthedevelopmentofbrainarteriovenousmal formation(8AVM).Methods11lemRNAexpressionsofTGFBl,ALKlandAI5weredetectedwithsemiquanfitafiveRT-P CRinpatientswithBAVM.Results11leexpressionsofTGFB1andAI5mRNAincreasedsignificantlyinBAVM.andthe irrelativeexpressionquantitywere0.777±0.047and0.585±0.074.respectively.However,AUlmRNAexpressiondeclinedsignificantlieswitharelative expressionofO.173±0.044incomparisonwiththecontrolgroup(0.720±o.098,P<0.01).Conclusion11lebalance0f.I.GFB1 anditstypeIreceptorsALKlandAI.K5mRNAexpressionsmayplayimportantroleinthedev elopment0fBAVM.Keywords:transforminggrowthfactorbetal;acfivin-likekina~el:acfivin-likekina~e5:brai narteriovenousmalformation脑动静脉畸形(BA VMs)是血管畸形中最常见,血管构筑极其复杂的疾病.目前,对其发生,发展机制认识甚少,以往研究主要集中在血管内皮生成因子(VEGF)等血管活性因子方面.而对在血管重塑过程中具有重要作用的转化生长因子B1(TGFB1)及其受体研究报道甚少,故本研究拟对TGFI31及其I型受体ALK1,ALK5在BAVMs中的表达进行研究,探讨其在BAVMs发生,发展中的意义,为进一步理解BAⅧs的形成提供理论依据,也为BA VMs的生物学靶向治疗提供可能.1材料和方法1.1一般资料收藕日期:2005-12-09作者筒介:陈光忠(1973-),男,在读博士研究生,电话*************, E-mail:chengz9732~163.~om收集北京天坛医院,宣武医院,广州珠江医院,广东省中医院,广州南方医院等多家医院2004年5月至2005年10月手术切除的BAVM标本20例.其中男12例,女8例;年龄18～57岁.平均29.5岁.以脑出血或脑室出血为首发症状者11例;以癫痫为首发.症状者5例;以头痛为首发症状者3例;偶然发现者1例.所有病例均按Spetzeler-Martin分级.其中1级1例,2级2例,3级9例,4级7例,5级1例.因正常脑组织标本难以获取,故选取15例原发性癫痫病人的手术标本为正常对照….1.2的提取及保存手术切除的脑标本组织无菌条件下保存于冻存管中.无菌匀浆器匀浆,沉淀中加入Trizol试剂(美国GibcoBRL产品),根据试剂说明提取RNA.用紫外分光光度仪测定RNA浓度,并经琼脂糖凝胶电泳证实RNA无降解后于一70℃贮存备用.676?南方医科大学(JSouthMedUniv)第26卷1.3半定量RT.PCR选用13-actin基因为内参照基因.反应中所用B-actin上游引物:5'TTCGCGGGCGACGATGC3',下游引物:5'CGAAGTCCAGGGCGAC3',扩增产物为609bp:TGFI31上游引物:5'AGGTCACCCGCGTGC TAAT3'.下游引物:5'TCAACCACTGCCGCACAAC T3'.扩增产物为309bp;ALK1上游引物:5'AGC CGCAATGTGCTGGTCAA3'.下游引物:5'AGTCCT CCACGATGCCATTC3',扩增产物为264bp;ALK5上游引物:5'AGAGCTGTGAAGCCTTGAGA3',下游引物:5'TGATGCCTTCCTGTTGACTG3',扩增产物为128bp.cDNA序列查自GENEBANK,引物由上海博亚生物公司合成.(1)反转录:反转录体系及步骤见试剂RNA反转录酶(日本TaKaRa公司)说明,其中RNA酶抑制剂为日本TaKaRa公司产品.(2) PCR反应:反应体系见试剂DNA聚合酶(日本TaKaRa公司)说明.反应步骤为预变性94℃,10min 后加入5U/1聚合酶1ILl;然后94℃,60S,65℃,40 S,72℃,60S,30个循环;最后72℃,10min.(3)琼脂糖凝胶电泳及半定量分析:取PCR扩增产物5l,置1%琼脂糖凝胶中(含0.15g/ml溴乙啶),TBE电泳缓冲液中,4Wcm电压电泳45min,用GDAS lmagestone7500图像分析系统(英国,I'公司)对凝胶上各泳道的2条带分别进行密度扫描定量,以靶基因与p.actin比值表示TGFI31,ALK1及ALK5 mRNA的相对表达水平.1.4统计学处理数据输入SPSS10.0统计软件,所有实验组均进行方差齐性分析,均数比较采用两样本t检验.2结果2.1RNA分析3IRNA样品经甲醛,琼脂胶变性电泳,80V电压电泳45min,紫外灯下观察到28SRNA:18SRNA约为1.5:1,5SRNA呈淡云雾状.表明样品为RNA,且无降解.另取样品在紫外分光光度扫描仪上测吸光度值,计算RNA浓度.各组RNA吸光度值均大于1.9,说明所提取得RNA纯度较高.2.2TGFI31,ALK1及ALK5mRNA表达的RT—PCR检测结果将提取的RNA与目的基因和内参照基因的引物置于同一管内行逆转录和PCR扩增,扩增产物与PCRMarker同时电泳(图1),结果扩增产物大小正确.用图像分析系统密度扫描定量,计算TGF{3l,ALK1及ALK5mRNA相对表达水平.TGFI31及ALK5 mRNA表达与正常对照组相比,相对表达量明显升高(0.01),ALK1mRNA表达与对照组比较,相对表达量显着性下降(P<0.01,表1).7505o0250~-actinTGF-~13O9图1TGFIB1PCR结果Fig.1PeRproductsofTGYB1M:Marker;Lanel:Controlgroup;2:BAVM表lTGFI31,Au(1及AI.K5mRNA在正常对照及BAVMs中的表达Tab.1ExpressionofTGF131.ALK1andALl【5 mRNAincontrolandBAVMgroups(Mean~D) GroupnTGFB!ALKIALK5Controll5O.252±o.0140.72O±O.O980.069:e0.060BAVMs200.777±0.047*0.173±0.044*0.585±O.074*B^Vls:BrainRI"t~oveDOUSmalformation.?P(0.01scontrolgroup3讨论TGFIB是一种同型二聚体多肽,与跨膜丝氨酸/苏氨酸受体蛋白结合具有较高的亲和性.具有较广泛的生物学效应,较显着的是抑制多种类型细胞(包括内皮细胞)的增殖以及在炎症反应和创伤愈合中的作用[2].在TGFI3超基因家族中,一般认为TGFI31在血管重塑方面具有重要作用.有研究表明TGFI31在培养的内皮细胞增殖和移行中能够抑制其他血管生成因子的活性,并且能够刺激细胞外基质蛋白和蛋白酶抑制剂的产生.然而,TGFI31对血管生成具有双面作用,低浓度的TGF.B1具有积极的协同加强作用,高浓度的TGFf31能够降低VEGF或bFGF等血管生成因子所介导的培养的内皮细胞的血管侵入[3]ALK1.是TGFIB家族蛋白中的I型受体,其在血管的表达以及在U型HHT疾病中的突变提示其在血管的发育过程中具有重要的作用.ALK-5作为TGFIM型受体广泛表达在TGF[3反应性细胞,而ALK1作为TGFI3受体的功能则表现在内皮细胞….本研究免疫组化结果亦表明在BAv】Ⅵs组织中,TGFI31及ALK5表达部位较为广泛,而ALK1只表达在血管内皮细胞中.ALK5和ALKl通过下游的Smad(Smad2/3,1/5)基因调节TGFJ3信号转导.ALK5抑制增殖,网络形成和管状血管形成以及诱导细胞凋亡.ALK1诱导第5期陈光忠,等.TGF~I及I型受体ALK1/ALK5mRNA在脑动静脉畸形中的表达及意义?677?Smad1/5磷酸化.导致内皮细胞的增殖和迁移;因此.两种I型受体对TGFI31的调节作用是相反的.本研究结果提示,ALK5及TGFI31在BA VMs中表达显着性升高.而ALKl则显着性下降.可能说明内皮细胞的非正常迁移和增殖导致了血管的异常发育.采用基因打靶技术灭活了鼠ALK1基因.ALK1纯合子胚胎死在中孕期.表现为严重的血管异常,以过度的毛细血管丛融合为海绵状血管以及血流高通量.这些血管缺陷与血管生成因子和蛋白的过度表达有关.并且与血管平滑肌细胞的生成和分化缺陷有关. LisaE引研究表明血管发生早期缺乏ALK1会导致动静脉之间形成分流.动静脉血管床形成的过程中ALK1也是必需的.提示ALK1在动静脉形成的过程中,无论在结构,功能以及分子特征上均具有重要的作用.这或许能够解释BAVMs中存在动静脉分流以及高通量存在的原因.本研究结果也表明在BAVMs 畸形组织中,ALKl的表达是显着性下降的.也有助于说明这一点.虽然本研究结果表明ALK5及TGFI31表达是升高的,而这两种因子均可产生抑制内皮细胞增殖及迁移的效应,或许无法解释BAⅧs可缓慢生长的现象.这种效应可能只是作用在已形成,但未达到稳定阶段的血管,从而影响了这些血管成熟的进程.使血管发育异常.结合高血流的冲击.导致了BAVMs血管的扩张.因此也说明ALKl不仅仅在Ⅱ型HHT发生中具有重要的作用,而且在BAVMs的病理生理过程中亦具有重要的作用.Go啪ans【6]认为ALK1及ALK5共同调节的因子并不多,但其生物学效应是相反的,说明TGFI3及ALK1/ALK5信号通路上存在更加复杂的机制,或许有更多的细胞因子参与其中.从而导致了BAVMs发生过程中病理形态结构的多样性.本研究结果提示BAVMs中ALKl与ALK5在TGFI3l信号通路上的不平衡可能导致了血管发育的异常.虽然ALKl与ALK5不是通过一种下游信号产生直接的拮抗效应,但是可以通过多种生物学因子的多重介导.产生相反的生物学效应.因此,ALKl及ALK5在内皮细胞上的信号转导平衡对决定BAVMs血管发育过程中血管内皮细胞特性具有关键性作用.有关其详尽的机制仍需进一步探讨.参考文献:[1]TomokiH,GenW,MichaelT,eta1.Abonormalexpressionofmatrix metalloproteinasesandtissueinhibitomofmetalloproteinasesin brainarteriovenousmalformations[J].Stroke,2003,34(4):925-31. [2]Janet1LLorraineH.Signalingpathwaysinvasculardevelopment[J]. AILnRRevCellDevBiol,2002,18:541.73.[3]BuschraannI,HeilM,JostM,eta1.Influenceofinflammatory cytokinesonartedogenesis[J].Microcirculation,2003,100-4):371-9.[4]GoumansMJ,V aldimarsdottirG,ItohS,cta1.Balancingthe activatiO13.stateoftheendothcliumviatwodistinctT/3F-typeI receptors[J].EMBOJ,2002,2l(7):1743.53.[5]苗竹林,王自能,程龙球,等.大鼠卵巢发育过程中Smad4的表达[J].第一军医大学,2005,25(2):127.32.MiaoZL,WangZN,ChengLQ,eta1.ExpressionofSmad4during ratovariandevelopment[J].JFirstMilMedUniv/DiYiJtmYiDa XueXueBao,2005,25(:127-32.[6]GoumansMJ,V aldimarsdoUkG,ItohS,eta1.Aelivinreceptor-like kinase(ALK)IisanantagonisticmediatoroflateralTGFbeta/AI.K5signallng[J].MolCell,2003,12(10):817.28.[73PaulS,TsugioS,Kcndrickcta1.Developmentalbiologyaetivinreceptor-likekinaselmodulatestransforminggrowthfactor-J31 signalingintheregulationofangiogenesis[J].ProeNatlAeadSeiUSA,2000,97(6):2626.31.[8]LisaD,UmessBA,Liseeta1.Arteriovenousmalformationsin micelackingactivinreceptor-likekinase-l[J].NatGenet,2000,26(1l1:328.32.更正本刊2006年第3期第297页胡玉佳论文《丹参酮传递体的制备及其变形性》中的通讯作者应为张守尧.特此声明.。
(推荐)II型细胞因子及其受体研究进展
II型细胞因子及其受体研究进展目前已经发现的细胞因子有200多种，随着基因测序技术的快速发展，相信会有更多的因子被发现，并且随着细胞工程技术和蛋白重组技术的发展，一定会有更多的细胞因子重组蛋白被纯化制备。
细胞因子功能多样，不同因子间可以相互作用，同一因子可以有不同的功能，因此，细胞因子构成了一个复杂的网络功能图。
而细胞因子想要发挥作用，必须与相应的受体结合行。
细胞因子与其受体结合后，会对细胞产生作用，可以刺激细胞生长增殖分化，调控机体免疫应答，为在细胞及分子水平研究某些自身免疫性疾病、肿瘤、免疫缺陷疾病的发病机理提供数据，为临床治疗和诊断提供指导依据。
细胞因子受体一般分成四个类型：Ⅰ型细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor）、Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor）、TNF超家族受体以及趋化因子受体。
在本文，将主要介绍Ⅱ型细胞因子及其受体的研究进展及其应用。
Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor ），也称干扰素受体家族（Interferon receptors family）。
主要包含Ⅱ型白介素（IL-10，IL-19，IL-20，IL-22等）受体，Ⅰ型干扰素（IFNA，IFNB）受体和Ⅱ型干扰素（IFNG）受体。
此类受体的结构特点治是在膜外区近氨基端含有四个保守半胱氨酸残基细无Trp-Ser-X-Trp-Ser序列，一般为具有高亲和力的异二聚体或多聚体。
II型细胞因子受体的细胞外结构域由串联Ig样结构域组成，细胞内结构域通常与属于Janus激酶（JAK）家族的酪氨酸激酶相关。
Ⅱ型细胞因子及其受体研究最早和最深入的应该是干扰素（IFNs）及其受体。
干扰素主要有两种类型：I型和II型。
I型干扰素包含IFN-α、IFN-β、IFN-v、IFN-d和IFN-t，II型干扰素仅含有IFN-γ。
I型干扰素与其受体相互作用可以激活多种信号转导通路，发挥多种生物学功能，如抗病毒、抗增殖、免疫调节和发育活性等。