可治性罕见病—低碱性磷酸酯酶血症

可治性罕见病—低碱性磷酸酯酶血症

一、疾病概述

低碱性磷酸酯酶血症( hypophosphatasia，HPP)是一种罕见的以骨和／或牙齿矿化障碍，伴血清碱性磷酸酶( alkaline phosphatase，ALP)活性降低为特征的遗传性骨代谢疾病。其临床表现轻重不等，轻者可仅表现为成年后下肢病理性骨折，严重者可致无矿化骨的死胎[1]。临床上根据诊断年龄和表型严重程度可分为6种亚型，分别为围生期（重型）、围产期（轻性）、婴儿型、儿童（少年）型、成人型、牙型。国内患病率尚不详，欧洲重型HPP的患病率约1: 300 000，其他型HPP患病率约1：6 300[2]。HPP是由编码组织非特异性碱性磷酸酶(tissue-nonspecific alkaline phosphatase，TNSALP)的ALPL基因变异所引起。正常TNSALP可水解焦磷酸盐为无机磷，与钙结合形成羟基磷灰石，促进骨矿化。ALPL基因变异引起TNSALP折叠、组装、调节或转运发生异常，酶活性下降，TNSALP底物如焦磷酸盐、吡哆醛等堆积，引起骨骼矿化障碍，而大量血钙无法以磷酸钙形式在骨内沉积，导致血钙升高[3]。ALPL基因位于1p36.12，可以常染色体隐性遗传方式或常染色体显性遗传方式致病。

二、临床特征

不同分型的HPP临床表现不同。

1．围生期（重型）

HPP最严重的一型，通常通过产前超声检查而发现，严重者因骨矿化障碍出现死胎，幸存至出生的新生儿因胸部畸形如胸腔小、连枷胸等导致肺功能不全，常于出生数天因呼吸系统并发症而死亡[4]。四肢短呈弓形，可伴高钙血症、癫痫发作或呼吸暂停。

2．围产期（良性）

产前超声检查显示长骨短呈弓形，伴正常或轻度下降的骨矿化。这类患儿出生后骨骼异常可缓慢改善，预后良好[5]。

3．婴儿型

出生时正常，出生后6月龄之内可出现佝偻病表现。临床严重程度取决于肺功能不全的程度。病死率较高，50%患儿死于矿化不全的肋骨所致呼吸系统并发

症[6]。常表现颅缝早闭，颅内高压是其潜在的并发症，其他并发症包括高血钙症、易激惹、喂养差、生长发育差、肌张力低下、维生素B6依赖性癫痫发作。年长儿可能有肾损害。

4. 儿童（少年）型

临床表现多样，表现为不明原因的骨折伴骨密度低，佝偻病，乳牙脱落早（<5岁），通常开始于切牙，齿根特征性附着在脱落的牙齿。严重者表现为身材矮小，走路晚伴肌病步态；也可以表现骨和关节疼痛，骨干和干骺端骨折。

5．成人型

通常于中年被诊断，可能有小儿佝偻和（或）乳牙过早脱落的病史，常见恒牙脱落早，下肢应力性骨折（尤其是股骨头、胫骨、跖骨）和假骨折。负重部位的骨痛，多见于足部、大腿及臀部，也可表现为软骨钙化和骨关节病[7]。

6．牙型

乳牙过早脱落和（或）严重龋齿，牙槽骨量减少、牙髓腔变大，而无其他骨骼表现。

三、诊断

根据患者的临床表现、实验室生化检测、影像学检查及基因检测来诊断。

血清总ALP活性降低，5’一磷酸吡哆醛(PLP)升高；尿磷酸乙醇胺(PEA)、无机焦磷酸盐(PPi)升高；血清钙升高或正常；血清无机磷酸、1，25一二羟维生素D和甲状旁腺激素均正常。

X线平片因年龄和分型有所不同[3]：围生期型可表现长骨弯曲、软骨样骨刺；婴儿型和儿童（少年）型可表现为佝偻病改变如干骺端杯口样改变、下肢弯曲、干骺端增宽凹陷等，以及颅缝早闭、跖骨应力性骨折、骨质减少、骨质疏松的征象；成人型可见假骨折线(Looser Zone)、软骨钙质沉着症；牙型表现为牙齿过早脱落、牙槽骨量减少。

分子诊断：近95%HPP患者通过基因检测找到ALPL致病性变异[8]。

四、鉴别诊断

1．其他原因引起的佝偻病

维生素D缺乏、维生素D抵抗或肾性骨营养不良均可引起佝偻病表现，但这类患者的血清ALP活性升高，血清钙磷、维生素D降低，血清甲状旁腺激素

浓度升高。

2．成骨不全症

表现为易发骨折、四肢骨弯曲，可伴牙齿发育不良。尤其是Ⅱ型表现为肢体短呈弓形，严重者因小胸、肋骨骨折，或连枷胸引起肺功能不全致围产期死亡，与围生期婴儿型HPP类似[9]。通过ALP活性、专门的生化检测(血清PLP、尿PEA)及分子遗传学检测来鉴别。

3．牙周病

重度牙龈炎患者可见牙槽骨质丢失。家族性牙周病可以常染色体显性遗传方式遗传，如Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型可出现根完整的牙齿脱落，与牙型HPP患者类似[8]。但HPP患者一般不表现牙龈炎，ALP活性可以用于鉴别。

四、治疗

HPP的治疗涉及多学科合作支持治疗，以减少疾病相关的并发症：内分泌科优化骨代谢平衡；肾脏科学评估肾功能，预防肾钙质沉着症；骨科管理骨折，防治相关并发症；神经外科监测因颅缝早闭可能引起的颅内压增高；神经内科预防性或前瞻性治疗癫痫和肌病；康复科改善患者走路、生活质量；牙科常规护理牙齿，防治牙齿脱落；遗传咨询。

2015年10月FDA批准酶替代药物asfotase alfa (Strensiq TM)治疗围产期型、婴儿型和儿童型低碱性磷酸酯酶血症。虽然治疗的长期影响还不完全清楚，但临床试验研究已取得满意的疗效。在68例重型围产期／婴儿型HPP队列病例中接受asfotase alfa酶替代疗法，对照过去仅27%总生存率，接受酶替代疗法患者91%存活，85%无须机械通气[10]。此外，其对婴儿型肺功能[11]、儿童型步态和行走能力均有一定的改善。对于骨折的疗效尚不明确。较轻的儿童（少年）型和成人型HPP，asfotase alfa酶替代疗法的资料有限，目前临床试验正在进行中。国内尚未引入该酶。

对症支持疗法，主要包括呼吸支持，高钙血症／高钙尿症的治疗，维生素B6治疗癫痫（因为磷酸吡哆醛是碱性磷酸酶的天然底物之一，中枢神经系统中PLP缺乏可能通过降低神经递质的合成来降低癫痫发作阈值）[12]，颅缝早闭的常规治疗，非类固醇消炎药(NSAID)治疗骨关节炎、骨痛和骨软化[13]，假骨折和应力性骨折的内固定。