第九章核苷酸代谢和第十章核酸代谢
生物化学-核苷酸代谢
①二氢叶酸还原酶 ②核苷酸甘氨酰胺 （GAR）转甲酰酶 ③5-甲酰氨基咪唑4-甲酰胺核苷酸 （AICAR0转甲酰 酶
嘌呤核苷酸合成和 嘧啶核苷酸合成
氨蝶呤和甲 氨蝶呤
叶酸
①急性白血病 ②头颈部肿瘤 ③妊娠滋养细 胞瘤 ④成骨肉瘤 ⑤淋巴癌 ⑥肝癌 ⑦乳腺癌 ⑧卵巢癌
嘌呤核苷酸合成
部分核苷酸代谢类似物的临床应用
原 因
调节失常
遗传缺陷
临床特点
嘌呤产生和排谢过多
遗传类型
x-染色体连锁隐性 遗传
1．嘌呤核苷酸代谢障碍
Lesch-Nyhan HGPRT 综合征
嘌呤产生排泄多,脑性瘫痪、 x-染色体连锁隐性 自毁容貌症 遗传
免疫缺陷症, ①腺苷脱氨酶
②嘌呤核苷磷酸化酶 肾结石 黄嘌呤尿 APRT 黄嘌呤氧化酶
遗传缺陷
氮杂丝氨酸 5-氨基咪唑-4甲酰胺核苷酸 腺嘌呤 次黄嘌呤 鸟嘌呤 甲酰甘氨咪 核苷酸
部分核苷酸代谢类似物的临床应用
药物名称 正常代谢物 治疗的疾病 ①白血病 ②自身免疫性病 ③妊娠滋养细胞肿 瘤 主要作用的酶 ①IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀 酸合成酶 黄嘌呤氧化酶 作用的代谢途径 嘌呤核苷酸合成 6-巯基嘌呤 嘌呤核苷酸
第二节 核酸的降解与核苷酸代谢
食物核蛋白
一、 核 酸 与 核 苷 酸 降 解
第九章核酸的酶促降解及核苷酸代谢
c、UMP转变为CTP
CTP合成酶
UMP UDP UTP
CTP
ATP Gln H2O
嘧啶环上各原子的来源
来自NH3 来自CO2
4
C
N3
C5
C2
C6
1
N
来自天冬氨酸
尿嘧嘧啶+PRPP 尿嘧啶+1-P-核糖 尿嘧啶核苷+ATP
UMP+PPi 尿嘧啶核苷+Pi UMP+ADP
-CH=NH
H-CO-CH2OH -CH= -CH2-CH3
亚氨甲基 甲酰基 甲醇基 次甲基 亚甲基
甲基
一碳基团转移酶的辅酶：FH4 一碳基团四氢叶酸化合物的结构和命名
叶酸和 四氢叶酸（FH4）
叶 酸
四
氢
H
叶
10
酸
5
H
CHOCH2
N5N，5-NC1H0-OC-HF2H-F4 H4
一碳基团的 S-腺苷蛋氨酸 来源与转变
参与 甲基化反应
N5-CH2-FH4
丝氨酸 FH4
NAD+
NDAH+H+ N5 ， N10 -CH2-FH4还原酶
N5 N10 - CH2-FH4
为胸腺嘧啶合 成提供甲基
NAD+ NDAH+H+
N5 ， N10 -CH2-FH4脱氢酶
组氨酸 FH4 苷氨酸
N5， N10 = CH-FH4
参与嘌呤合成
核酸的酶促降解和核苷酸代谢
本章重点讨论核酸酶的类别和特点，对核 苷酸的生物合成和分解代谢作一般介绍。
第一节 核酸的酶促降解 第二节 核苷酸的分解代谢 第三节 核苷酸的合成代谢
生物化学之核苷酸代谢
生尿酸，同时补救途径不通会引起嘌呤核苷
酸从头合成速度增加，更加大量累积尿酸， 从而导致肾结石和痛风
3、脱氧核苷酸的生成
O P -P O N 核糖核苷酸还原酶 OH
硫 化 原 白 氧 还 蛋
CH2
O P -P CH2 O
N
OH NDP
SH
硫 化 原 白 氧 还 蛋
OH S S
H dNDP
SH 硫氧化还原蛋白还原酶 NADP NADP H
次黄嘌呤核苷酸 IMP
ATP和GTP的生成
HOOCCH CHCOOH 2 O C C N O OH OH C N N CH GTP Asp H N P O CH2 HC NH C C N O OH OH OH 腺苷酸代琥珀酸 OH C N N CH 延胡索酸 HC P O CH2 N O C N CH
Glu
P O CH2 OH
OH
OH
XMP
GMP
(Xanthosine monophosphate)
嘌呤核苷酸从头合成的调节
原则之一：满足需求，防止供过于求。
(-) (+) R-5-P
PRPP合 成 酶
(-) (+) PRPP (-) PAR (-) IMP XMP (-) GMP GDP GTP
次黄嘌呤
6-巯 基 嘌 呤 6MP (6-mercaptopurine)
SH
OH H N HC P O CH2 OH C C N O OH C N N CH H N HC P O CH2 OH
C C N O OH C N N CH
次 黄 嘌 呤 核 苷 酸 (IMP)
6-巯 基 嘌 呤 核 苷 酸
嘌呤核苷酸的抗代谢物-2
10核酸酶促降解和核苷酸代谢
10核酸酶促降解和核苷酸代谢
核酸酶是一组分子量较大的蛋白质，是DNA和RNA的重要降解酶，可以促进DNA与RNA的合成、降解、改造等反应。
这些反应包括线粒体DNA 的重组和修复、DNA的合成与维护、RNA的转录、基因表达、以及核苷酸代谢等。
除此之外，核酸酶还可以促进核酸复制、转录和翻译等步骤，具有促进基因表达和改变基因组结构，修复和维护DNA和RNA的能力。
核酸酶分子通过承载一组众多的催化朙朙，可以与目标核酸分子特异性结合，从而促进其降解，从而获得活性核苷酸供后续合成、降解及修复反应中进行活性相互作用。
核苷酸代谢是基因表达和维护生物体内水平的重要过程。
它通过把位于染色体中的胞嘧啶转录成嘧啶碱型核苷酸，并通过不断转化的反应来修改基因表达水平，定期的转录修复等，从而维护细胞内的水平。
核苷酸代谢可以通过核酸酶来促进，核酸酶可以促进核苷酸复制、转录和翻译，从而促进核苷酸的代谢。
核苷酸代谢可以在一些特定的细胞有效地合成、降解、传播和重组信号，以改变基因表达组成如RNA和DNA的重组和修复，从而调节基因的水平。
嘌呤核苷酸的分解代谢
AMP+PPi
次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶
I/G+PRPP
IMP/GMP+PPi
（三）抗代谢药物对嘌呤核苷酸合成的抑制：
➢能够抑制嘌呤核苷酸合成的一些抗代谢药物。 ➢通常是属于嘌呤、氨基酸或叶酸的类似物。 ➢主要通过对代谢酶的竞争性抑制作用，来干扰 或抑制嘌呤核苷酸的合成，因而具有抗肿瘤治疗 作用。
尿苷胞苷激酶
ATP
ADP
UMP/CMP
脱氧胸苷激酶
TdR
dTMP
ATP
ADP
（三）抗代谢药物对嘧啶核苷酸合成的抑制
➢能够抑制嘧啶核苷酸合成的抗代谢药物也是一 些嘧啶核苷酸的类似物，通过对酶的竞争性抑制 而干扰或抑制嘧啶核苷酸的合成。 ➢主要的抗代谢药物是5-氟尿嘧啶（5-FU）
5-FU在体内可转变为F-dUMP，其结构与dUMP 相似，可竞争性抑制胸苷酸合成酶的活性，从而 抑制胸苷酸的合成。
第十章 核苷酸代谢
Chapter 9 Metabolism of nucleotide
➢核苷酸(nucleotide)是构成核酸(nucleic acid)的基本单位，人体所需的核苷酸 都是由机体自身合成的。
➢食物中的核酸或核苷酸类物质基本上 不能被人体所利用。
胃 核蛋白
HCl
蛋白质
小肠
小肠 磷酸
磷酸核糖焦磷酸合成酶 10步反应
5，-磷酸核糖
PRPP→→→→IMP
ATP
⑵ 腺苷酸及鸟苷酸的合成：
NAD+（受氢体）
IMP
Asp（NH3）
黄苷酸 （XMP）
腺苷酸代琥珀酸 （AMP-S）
Gln（NH3）
GMP
AMP
生物化学_09 核酸降解和核苷酸的代谢
IMP转变为GMP和 转变为GMP （3）IMP转变为GMP和AMP
2、 补救途径
(利用已有的碱基和核苷合成核苷酸) (1) 磷酸核糖转移酶途径（重要途径）
核苷磷酸化酶
嘌呤核苷 + 磷酸 腺嘌呤 + 5-PRPP
次黄嘌呤(鸟嘌呤) 磷酸核糖转移酶
嘌呤碱 + 戊糖-1-磷酸 AMP + PPi
腺嘌呤磷酸核糖转移酶
基因组DNA 基因组 不被切割
限制—修饰的酶学假说 限制 修饰的酶学假说 1968年，Meselson 和Yuan发现了 型限制性核酸内切酶 年 发现了I型限制性核酸内切酶 发现了 1970年，Smith和Wilcox从流感嗜血杆菌中分离纯化了 年 和 从流感嗜血杆菌中分离纯化了 第一个II型限制性核酸内切酶 第一个 型限制性核酸内切酶Hind II 型限制性核酸内切酶
（2）尿嘧啶核苷酸的合成 ）
天冬氨酸转氨甲酰酶 二氢乳清酸酶
乳清苷酸焦磷酸化酶／Mg2+ 二氢乳清酸脱氢酶
乳清苷酸脱羧酶
（3） 胞嘧啶核苷酸的合成
尿嘧啶核苷三磷酸可直接与NH3（细菌）或Gln（动物） 细菌） 尿嘧啶核苷三磷酸可直接与 （动物） 反应，生成胞嘧啶核苷三磷酸。 反应，生成胞嘧啶核苷三磷酸。
二、脱氧核糖核酸酶
只能水解DNA磷酸二酯键的酶。 只能水解DNA磷酸二酯键的酶。 DNA磷酸二酯键的酶 牛胰脱氧核糖核酸酶（DNaseⅠ） 牛胰脱氧核糖核酸酶（DNaseⅠ）： 可切割双链和单链DNA 降解产物为3 DNA， 可切割双链和单链 DNA， 降解产物为 3’ - 磷酸 为末端的寡核苷酸。 为末端的寡核苷酸。 限制性核酸内切酶： 限制性核酸内切酶： 细菌产生的、能识别并特异切割外源DNA DNA特定 细菌产生的 、 能识别并特异切割外源 DNA 特定 中的磷酸二脂键( 序列中的磷酸二脂键 对碱基序列专一） 序列中的磷酸二脂键(对碱基序列专一）的核酸内 切酶。 切酶。
核苷酸代谢
(Metabolism of Nucleotides)
第一节 核苷酸的生物学功能 第二节 核酸的降解与核苷酸代谢 一、核酸和核苷酸的降解 二、核苷酸的代谢 第三节 核苷酸代谢障碍和抗代谢物
（一）碱基 (base)
嘧啶
嘌呤
(A)
(G)
腺嘌呤
鸟嘌呤
(C)
(T)
(U)
胞嘧啶
胸腺嘧啶
C、T、U 先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连 肝（胞液） CPS-II、ACT UMP 脑、骨髓、脾脏 游离嘧啶碱、嘧啶核苷 NH3、CO2、β-Ala( C, U )、
分解产物
β-氨基异丁酸( T )
第三节 核苷酸代谢障碍和 抗代谢物
Disorders of Nucleotides Metabolism and Antimetabolic Substances
(四) 核苷二磷酸、核苷三磷酸的合成
其他核苷二磷酸、核苷三磷酸的合成与此相同
嘌呤、嘧啶核苷酸合成与分解的区别
嘌 呤 嘧 啶
Asp、氨基甲酰磷酸（CO2、Gln）
合成原料
从 头 合成碱基 合 成 从头合成
合成部位 关键酶 最初产物
成补 合成部位 救 合 合成原料
Asp、Gln、Gly、CO2、
一碳单位 A、G 在磷酸核糖分子上逐步合成 肝、小肠、胸腺（胞液） PRPPK、GPAT IMP 脑、骨髓、脾脏 游离嘌呤碱、嘌呤核苷 尿酸
• 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶
（hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT）
• 腺苷激酶（adenosine kinase）
HGPRT缺乏-----自毁容貌症 （Lesh-Nyhan综合症）
核苷酸代谢
第十章核苷酸代谢1. 核苷酸的分解代谢1)核酸的降解：核酸+H2O+核酸酶→单核苷酸+核苷酸酶→核苷+PPi+核苷酶→戊糖+碱基（嘌呤/嘧啶） +核苷酸酸化酶→戊糖-1-磷酸+碱基※核苷水解酶不对脱氧核糖核苷生效。
2)限制性内切酶：3)嘌呤核苷酸的降解：代谢中间产物——黄嘌呤，终产物尿酸（彻底分解为CO2和NH3）。
嘌呤核苷酸→嘌呤核苷→①腺嘌呤（脱氨→次黄嘌呤+黄嘌呤氧化酶→黄嘌呤）②鸟嘌呤（脱氨→黄嘌呤）黄嘌呤+黄嘌呤氧化酶→尿酸肌肉中的嘌呤核苷酸循环生成氨；AMP+AMP脱氨酶→IMP，肌肉中的IMP→AMP，这一过程为嘌呤核苷酸循环。
4)嘧啶核苷酸的降解：分解成磷酸、核糖和嘧啶碱。
①胞嘧啶+胞嘧啶脱氢酶→尿嘧啶+二氢尿嘧啶脱氢酶（开环）→β-脲基丙酸→β-丙氨酸（脱氨参与有机代谢）+NH3+CO2+H2O②胸腺嘧啶+二氢尿嘧啶脱氢酶→二氢胸腺嘧啶+二氢嘧啶酶→β-脲基异丁酸→β-氨基异丁酸（监测放化疗程度）+NH3+CO2+H2O5)尿酸过高与痛风：尿酸在体内过量积累会导致痛风症，别嘌呤醇可治疗痛风，因与次黄嘌呤相似，可抑制黄嘌呤氧化酶从而抑制尿酸生成。
尿酸中体内彻底分解形成CO2和氨。
2. 核苷酸的合成代谢：分布广、功能强；从头合成：利用核糖磷酸、氨基酸CO2和NH3等简单的前提分子，经过酶促反应合成核苷酸。
补救合成：简单、省能，无需从头合成碱基；利用体内现有的核苷和碱基再循环。
嘌呤核苷酸合成前体：次黄嘌呤核苷酸（IMP/肌苷酸）+5-磷酸核糖（起始物）↓活化形式1)嘌呤核糖核苷酸的从头合成途径：主要调节方式——反馈调节；ATP+5-磷酸核糖+5-磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP合成酶）→5-磷酸核糖焦磷酸（PRPP）腺嘌呤核苷酸AMP鸟嘌呤核苷酸GMPIMP+Asp+腺苷酸琥珀酸合成酶→腺苷酸琥珀酸+腺苷酸琥珀酸裂合酶→延胡索酸+AMPIMP+IMP脱氢酶→黄嘌呤核苷酸+鸟嘌呤核苷酸合成酶→GMP补救合成途径：脑、骨髓组织缺乏从头合成所需要的酶，依靠嘌呤碱或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸。
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第九章核苷酸代谢和第十章核酸代谢
本章教学要求：
1、掌握核苷酸从头合成和补救合成两种途径及意义。
2、熟记从头合成过程中嘌呤环和嘧啶环上各原子的来源。
3、掌握脱氧核苷酸及胸苷酸合成的生化过程，催化反应的酶和辅因子。
4、了解嘌呤和嘧啶分解的过程和产物及嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成途径。
5、熟记有关DNA复制的机制和参与的酶及功能。
了解原核生物DNA复制过程和DNA损
伤的修复。
6、熟记反转录酶的功能及生物学意义。
7、熟记原核生物RNA聚合酶的组成和功能以及真核生物RNA聚合酶的功能。
了解RNA 的转录过程和各种RNA转录后的加工过程。
一、填空题：
1. 嘌呤核苷酸从头合成均需要的原料有、、、和。
2. 嘧啶核苷酸从头合成均需要的原料有、和。
3. 人类嘌呤化合物分解代谢的最终产物是。
4. CTP是由或转变而来的，dTMP是由转变而来的。
5. 真核生物mRNA前体的加工包括、和。
6. DNA复制时，与DNA解链有关的酶和蛋白质有、和。
7. DNA复制的两大特点是和。
8. DNA复制时，合成DNA新链之前必须先合成，它在原核生物中的长度大约有。
9. DNA复制和修复所需模板是，原料是四种；反转录的模板是。
10. 原核生物DNA聚合酶有三种，是、和，其中参与DNA切除
修复的主要是。
11. 真核生物的mRNA 5’端通常具有结构，3’端具有结构。
二、判断题：
1. 由dUMP转变成dTMP所需要的甲基由N5，N10 = CH-FH4提供。
2. DNA合成时，随后链首先合成的DNA片段称为冈崎片段。
3. DNA复制时，领头链只需一个引物，而后随链需要多个引物。
4. 细菌的RNA聚合酶全酶由核心酶和ρ因子所组成。
5. 单链DNA结合蛋白与DNA结合使其解链。
6. 基因的中的两条链在体内都直接作为转录的模板。
7. DNA复制时，前导链（领头链）是连续合成，随后链（后随链）是不连续合成的。
8. DNA复制与转录都是以双链DNA为模板，以半保留方式进行。
9. 大肠杆菌DNA聚合酶Ⅰ是DNA复制主要酶。
10. 生物体中遗传信息的流动方向只能由DNA→RNA，绝不能由RNA→DNA。
11. 转录时，大肠杆菌RNA聚合酶核心酶能专一识别DNA的起始信号。
12. 由IMP合成AMP和GMP均由A TP供能.
三、选择题：
1. 下列既参与嘌呤核苷酸合成又参与嘧啶核苷酸合成的物质是：（）
A.谷氨酰胺
B.谷氨酸
C.甘氨酸
D.天冬氨酸
2. 下列哪种物质不是嘌呤核苷酸从头合成的原料：（）
A.天冬氨酸
B.一碳单位
C.甘氨酸
D.谷氨酸
3. 体内脱氧核苷酸生成的主要方式：（）
A.一磷酸核苷还原
B.二磷酸核苷还原
C.三磷酸核苷还原
D. 核苷还原
4. 嘌呤核苷酸从头合成时，首先合成的是：（）
A.GMP
B.AMP
C.IMP
D.GTP
5. E. coli的RNA聚合酶由α2ββ＇σ五个亚基组成，与转录启动有关的亚基是：（）
A. α
B. β
C. β＇
D. σ
6. 下列有关DNA聚合酶Ⅰ的论述，何者是错误的？（）
A.是复制酶，又是修复酶
B.没有5＇→3＇外切酶活性
C.有3＇→5＇外切酶活性
D.有5＇→3＇聚合酶活性
7. DNA复制时，以序列5＇-TAGA-3＇片段为模板合成的互补链序列是：（）
A. 5＇-TCTA-3＇
B. 5＇-ATCT-3＇
C. 5＇-UCUA-3＇
D. 5＇-GACA-3＇
8. 参与转录的酶是：（）
A.依赖DNA的DNA聚合酶
B.依赖DNA的RNA聚合酶
C.依赖RNA的DNA聚合酶
D.依赖RNA的RNA聚合酶
9. 反转录酶是一类：（）
A .DNA指导的DNA聚合酶 B.DNA指导的RNA聚合酶
C.RNA指导的DNA聚合酶
D.RNA指导的RNA聚合酶
10. 人体内嘌呤代谢的最终产物是什么？
A. 尿酸
B. 尿囊素
C. 尿囊酸
D. NH3
四、名词解释：
1.中心法则
2.半保留复制
3.冈崎片段
4.反转录
5.转录
6.RNA复制
7.半不连续复制8.转录后加工9.DNA的损伤修复10.着色性干皮病
五、问答题：
1. 写出核糖核苷酸转变为脱氧核糖核苷酸生化过程。
2. 写出UMP转变为dTMP生化过程。
3. 试述RNA生物合成的一般步骤。
4. 试述如何保证DNA复制的准确性？
5. 比较原核生物和真核生物DNA复制的异同点。
6. 真核生物RNA聚合酶有几种？其在细胞内的分布和功能如何？
7. 转录过程中选择性抑制剂主要有几种？它们的特异性和作用机制如何？。