单基因高血压共51页
单基因遗传性高血压
・专家论坛・单基因遗传性高血压周子华1 程龙献1 廖玉华1 [关键词] 高血压;基因 [中图分类号] R544.1 [文献标志码] C [文章编号] 100121439(2009)10207212021华中科技大学协和医院心内科 华中科技大学同济医学院心血管病研究所(武汉,430022)通信作者:廖玉华,E 2mail :liaoyh27@ 目前已公认遗传机制是高血压发生的基础之一,对于高血压的遗传模式,现认为有2种,即单基因遗传模式(oligogenic model ))和多基因遗传模式(polygenic model )。
其中多基因遗传模式是主要的一种模式,主要见于原发性高血压;而单基因遗传模式主要见于一些继发性高血压,仅在少数高血压患者中存在,但其治疗有特异性,并且大多具有家族性〔1〕,因此明确诊断,对患者及其家属具有很大意义,临床上应予适当关注。
单基因遗传高血压是指由一个基因突变引起的高血压,一般符合孟德尔遗传规律,但表型亦受环境因素的影响。
这类高血压一般发病早,多在青少年发病,有家族史,为重度高血压或难治性高血压,常伴有激素和生化水平的异常。
对于有家族史的青少年中重度高血压患者,应测定血浆肾素2血管紧张素2醛固酮、血电解质和皮质醇、性激素等激素水平,根据病史、体征和检测结果,确定单基因高血压的类型。
1 低肾素水平的单基因遗传性高血压对于症状类似原发性醛固酮增多症而地塞米松抑制试验阳性的患者,应考虑家族性高醛固酮血症Ⅰ型。
亦称糖皮质激素可以治疗的醛固酮增多症,基因异常为形成C YP11B1与C YP11B2的嵌合基因,属常染色体显性遗传。
由于形成ACT H 调控区与醛固酮编码区的嵌合基因,使醛固酮的合成只受ACT H 调节,不受血管紧张素Ⅱ和钾调控。
本病常并发脑血管意外,青少年以脑出血为特征(平均年龄32岁)。
使用小剂量糖皮质激素(泼尼松每日30mg )能抑制AC T H 从而能完全抑制患者的醛固酮的分泌,逆转此综合征;用螺内酯和阿米洛利治疗亦有效〔2-3〕。
单基因致病型高血压
单基因致病型高血压本文作者：邹玉宝，孙筱璐，王继征，惠汝太，宋雷（国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院，北京100037）在单基因致病型高血压是指由单个基因突变造成，且遗传方式符合孟德尔遗传定律的高血压。
认识单基因致病型高血压这一概念需将其与高血压相关的基因变异进行区分，后者是指与人体血压相关的某个基因发生改变，从而间接地引起血压异常，它们之间仅有一定的关联性，并不直接导致高血压；而单基因致病型高血压是单一基因突变直接引发的高血压。
单基因致病型高血压的特点1单基因致病型高血压常表现为“难治性高血压”，服用3～4种降压药物而血压仍不能达标，并且靶器官损害严重，该类患者通常发病年龄早于35岁，年轻高血压患者脑卒中发生率为77%、心力衰竭发生率为67%、心肌梗死发生率为40%、慢性肾功能不全发生率为26%，且与2/3的继发残疾有关。
因单基因致病型高血压根本病因为分子水平病变，故传统诊断方法难以确诊，但随着检测技术尤其是基因测序技术的发展，目前关于单基因致病型高血压的诊断已不再处于瓶颈。
由于单基因致病型高血压具有明确的致病原因，针对性的特异治疗效果较好，并且能够通过筛查直系亲属，发现携带突变的家庭成员，达到早期诊断、早期针对性治疗和改善预后的目的。
单基因致病型高血压的致病机制和遗传基础2肾上腺皮质产生的盐皮质激素通过促进肾脏钠、氯和水的重吸收，在血容量和血压的稳态中发挥主要作用。
醛固酮几乎占由肾上腺产生的类固醇类的盐皮质激素活性的90%，其他有助于盐皮质激素活性的肾上腺皮质类固醇包括皮质醇、皮质酮和去氧皮质酮。
在单基因致病型高血压疾病中，单基因突变即可导致远端肾单位钠和氯的重吸收率增加，也可强化盐皮质激素活性的作用。
高血压是由于钠、氯和水的重吸收增加，以及随后的血容量增多导致的结果。
血容量增多导致的低血浆肾素活性是这些疾病的共同特征。
随着医学研究和诊断检测技术的进展，我们对单基因致病型高血压的认识有了很大的进步，目前已明确的单基因致病型高血压有17种，其中包含40余种亚型，也包含了以高血压为主要临床表现的内分泌瘤。
单基因高血压
低肾素性高血 压
先天性肾上腺 儿童或青春期 ↓ 皮质增生
↑
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓/-
↑
↓/-
↓/-
常染色体显 性
CYP11B2嵌合 CYP11B1基因；
治疗：地塞米松
常染色体显 性
常染色体阴 性
常染色体显 性
常染色体显 性
SCNN1B,SCNN1G 治疗：阿米洛利
氨苯蝶啶
11βHSD-2，甘草。 治疗：螺内酯，补 钾、限钠，激素纠 低钾
• 嗜铬细胞瘤三联征：心悸, 头疼, 大汗，特异性90%多。[7]. • 阵发性高血压：常见,持续高血压，血压正常，突然出现阵
发性高血压。 伴有其他阵发症状(持续<1小时)。50%的患 者没有阵发性高血压。 • 激发因素 (外科手术,应激,运动, 某些食物，某些药物,饮酒 等) [6]
二. 生化诊断检查
预后
• 嗜铬细胞瘤：早期。正确诊断，手术治疗，90%可以治愈。 • 如果不治疗, 儿茶酚胺过多诱发的恶性高血压，心衰，心
肌梗死，脑中风，室性心律失常或转移-而致命！ • Medical prognosis in pheochromocytoma is related to
the number of metastases and their locations. • If metastases are found only in bones, the prognosis
is much more favourable. If dissemination to the liver, lungs, or other organs is also present, then the chance of cure is minimal, and more than 50% of patients die within 5 years of diagnosis 3. • 基因突变
单基因致病高血压ppt课件
6.基因突变所致的嗜铬细胞瘤
导致0.1-0.2%高血压（13－26万/中国），约10％嗜铬细胞 瘤为肿瘤所致（常有低血压），肿瘤中10％为恶性，10％ 为家族性的。
1）VonHippel-Lindau（VHLS）综合症，常染色体显性遗 传。
病因：肿瘤抑制位点3p25－p26突变，14％携带者表现为 嗜铬细胞瘤。
5.假性低醛固酮血症II型（PHA-II）
病因：WNK基因位于17号染色体， WNK丝氨酸-苏氨酸激酶家族蛋白位于 集合管远
端肾单位，调控钾－氢交换及氯吸收。 WNK1内含子缺失，WNK4错义突变， 增加跨细胞的氯离子量，导致肾盐重吸 收增加（Cl－），血管内容量增加，容 量型高血压。K＋／H＋交换障碍，钾 分泌减少,高血钾。
单基因致病型高血压
遗传相关性
如果父母双方都有高血压病史，他 们的子女患高血压的几率达到45% ；如果父母某一方有高血压，子女 患高血压的比例是28%左右；如果 父母双方都没有高血压病史，他们 的子女患高血压的比例只有3%。
基因突变导致的高血压有哪些类型 ？
目前17种，包含40余种亚型，其中还包 含了以高血压为主要临床表现的内分泌
不同类型的致病基因有哪些？
这些致病基因主要与调节血压的激 素合成、代谢以及激素作用的靶细 胞位点高血压有哪些典型的特点？
哪些人可能是基因突变导致的高
血压？
第一，相对来说，这类患者发病年龄较年 轻，一般20-40岁时就会发病，但是就诊 年龄不一定是发病年龄，可能三四十岁的 时候就发病了，但是一直到50多岁才看医 生，那么发病年龄还是三四十岁的时候；
第二，这类患者服用高血压药物的效果不 好，经常用了两三种甚至更多的降压药，
【全文】中国高血压2010指南
靶器官损害
左心室肥厚 心电图Sokolow-Lyons>38mv或Cornell>2440mm·mms 超声心动图LVMI男125,女120g/m2 颈动脉超声IMT>0.9mm或动脉粥样斑块 颈-股动脉脉搏波速度>12m/s（* 选择使用） 踝/臂血压指数<0.9（* 选择使用） 肾小球滤过率降低(eGFR<60ml/min/1.73m2)或血清肌酐轻度升高(男性 115-133mol/L或，女性 107-124mol/L或） 微量白蛋白尿 30-300mg/24h或 白蛋白/肌酐:22mg/g(2.5mg/mmol)
JAMA. 2004 Jun 2;291(21):2591-9
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(%)
CHD
缺血性卒中
出血性卒中
CVD
高血压
吸烟
高
TC
低
HDL
糖尿病
肥胖
第七页，共53页。
高血压人群中脑卒中/MI发病比值，我国vs.西方国家：5~8:1 vs. 1:1
第二十八页，共53页。
普通高血压患者降至140/90mmHg以下 老年患者(≥65岁)收缩压降至150mmHg 伴肾脏疾病、糖尿病或冠心病患者，血压降至130/80mmHg以下，脑卒中后血压目标140/90mmHg 能耐受，逐步达标。冠心病患者舒张压低于60mmHg时，应引起关注
高血压
高血压[单项选择题]1、嗜铬细胞瘤最主要的症状是（）A.高血压B.低血压C.心律失常D.心衰E.肺水肿参考答案：A[单项选择题]2、女性，30岁，患高血压1年，血压在180～230／100～120mmHg之间，有时感手足乏力麻木，夜尿增多。
查体：血钾3．5mmol／L，血浆醛固酮400μg／L。
下列检查可鉴别原发性与继发性醛固酮增多症的是（）A.血浆肾素、血管紧张素Ⅱ活性测定B.赛庚啶试验C.血浆AC’I’H测定D.上午自立位前后血浆醛固酮浓度变化E.放射性碘化胆固醇肾上腺扫描或照相参考答案：A[单项选择题]3、男性，44岁，高血压同时有低血钾，血浆醛固酮明显增多，下一步最应进行的检查是（）A.AC’TH兴奋试验B.血浆肾素一血管紧张素Ⅱ测定C.尿醛固酮测定D.螺内酯试验E.肾上腺CT扫描参考答案：B[单项选择题]4、高血压的主要病理改变是（）A.大动脉硬化、痉挛B.大动脉钙化C.细小动脉痉挛及透明样变D.中等动脉痉挛、钙化、透明样变E.毛细动脉血栓形成参考答案：C[单项选择题]5、ACEI宜用于（）A.高血压合并高钾血症B.高血压并发感染性休克C.高血压合并糖尿病肾病D.高血压合并妊娠E.高血压合并双侧肾动脉狭窄参考答案：C[单项选择题]6、原发性高血压的病因包括（）A.精神紧张B.高盐高脂饮食C.肾脏疾病D.遗传E.病因不明，是一种多因素疾病参考答案：E[单项选择题]7、高肾素活性型高血压应选的药物是（）A.利尿剂B.α受体阻滞剂C.β受体阻滞剂D.中枢交感神经抑制剂E.卡托普利参考答案：E[单项选择题]8、高血压危象治疗，首选药物为（）A.硝普钠静脉滴注B.复方降压片口服C.卡托普利口服D.氢氯噻嗪注射E.普萘洛尔口服参考答案：A[单项选择题]9、男性，60岁，高血压病多年，近日由于精神刺激，突然感到头痛、头晕、烦躁，呕吐2次，手足抽搐，检查血压260／130mmHg，心率80次／分，颈无抵抗，神志清，视乳头水肿，诊断为（）A.急进型高血压B.高血压危象C.高血压脑病D.脑血管意外E.高血压病三期参考答案：C[单项选择题]10、11β-羟化酶缺陷（）A.真性盐皮质激素过多综合征B.表象性盐皮质激素增多综合征C.Liddle综合征D.原发性醛固酮增多症E.继发性醛固酮增多症参考答案：A[单项选择题]11、高血压合并双侧肾动脉狭窄应慎用（）A.呋塞米B.美托洛尔C.氨氯地平D.培哚普利E.哌唑嗪参考答案：D[单项选择题]12、在短期内血压明显升高，出现头痛、呕吐等症状应是（）A.高血压危象B.高血压脑病C.顽固性高血压D.恶性高血压E.老年高血压参考答案：A参考解析：高血压危象是指发生在高血压病过程中的一种特殊临床现象，也可见于症状性高血压。
《中国高血压防治指南》【56页】
Ic类，维拉帕米为代表 对房室传导、心率、心肌收缩力抑 制作用较强 Ib类 二氢吡啶类 Ia类 非二氢吡啶类 Ic类
(一) 利尿剂
(3)
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(二) β受体阻滞剂
(1)
抗高血压
抗心肌缺血
抗动脉粥样硬化
肾上腺素能受体的兴奋减慢心率减少心排出量
肾素活性血管紧张素II的生成 血管紧张素II的心血管作用
抗心律失常
减慢心率，心肌收缩力及耗氧量
高血压患者的心脏性猝死
高血压所致心血管事件
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(二) β受体阻滞剂
(2)
心绞痛心梗后快速心律失常(房速、房颤等)充血性心力衰 竭妊娠
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降压治疗的收益主要来自降压本身不同类别降压药除降低血压外，有不同的其他作用同一类药物有其共同的作用，即类作用，同一类药的各药物之间作用有不同，即个体作用。对于不同病人药物的疗效或耐受性会有差别
针对不同临床情况选用不同作用药物
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不同类降压药在某些方面的可能的
相对优势
预防卒中 ARB﹥b阻滞剂 ， 钙拮抗剂﹥利尿剂预防心衰 利尿药﹥其他类延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全 ACEI或ARB ﹥其他类改善左心室肥厚 ARB ﹥ b阻滞剂延缓颈动脉粥样硬化 钙拮抗剂﹥利尿药或b阻滞剂
禁忌症
妊娠，高血钾 双侧肾动脉狭窄
不良反应
血钾升高，血管性水肿 （罕见）
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(4)
（五）血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）
代表药 氯沙坦（科素雅）25-100 mg/日 1次/日 缬沙坦（代文）80-160mg/日 1次/日 厄贝沙坦（安博维）150-300 mg/日 1次/日 坎地沙坦（必洛斯）8-32mg/日 1次/日