受体学说
受体学说简要串讲2016-07-21
成都平安医院药剂科实习生培训记录培训项目：受体学说简要串讲培训资料发放时间：2016年7月21日实习生签名：主讲：刘安娜曹鹏培训内容：药物作用机制：药物的作用机制或原理（mechanism of action；principle of action），指药物在何处起作用及如何起作用。
研究药物的作用机制，对提高疗效、防止不良反应及开发新药等都有重要意义。
药物的作用机制可分为药物作用的受体机制和非受体机制。
各种药物作用机制的分布示意图一、药物作用的非受体机制（一）非特异性药物作用机制非特异性药物的作用与化学结构无关，而与药物理化性质有关。
如：1．渗透压作用：硫酸镁的导泻作用，甘露醇的脱水作用2．脂溶作用：全麻药对CNS的麻醉作用3．影响pH：抗酸药治疗溃疡（弱碱性化合物，中和胃酸）4．络合作用：络合剂解除金属、类金属的中毒5．沉淀蛋白：醇、酚、醛、酸可致细菌蛋白变性、沉淀而杀菌（二）特异性药物作用机制特异性药物的作用与化学结构密切相关。
如：1．干扰或参与代谢过程影响酶的活性新斯的明抑制胆碱酯酶；碘解磷定复活胆碱酯酶。
2．影响生物膜的功能抗心律失常药影响Na+、Ca2+或K+的转运而发挥作用。
多粘菌素损伤细菌的胞浆膜，使膜通透性增加而产生抗菌作用。
3．影响体内活性物质乙酰水杨酸抑制体内PG的合成而发挥解热、镇痛和抗炎作用。
4．影响递质释放或激素分泌麻黄碱既直接激动Ad受体，又促NE能神经末梢释放递质。
格列齐特可促进胰岛素分泌而使血糖降低。
二、药物作用的受体机制受体：（receptor）：是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应配体结合，传递信息并产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。
受点（receptor-site）：受体上与配体立体特异性结合的部位。
配体：（ligand）：内源性配体：神经递质、激素、自体活性物质；外源性配体：药物D + R ===== DR →••••••→E （D代表药物，R为受体，DR为复合体，E为效应）PS：受体在药理学上是指糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。
受体学说
受体学说递质必须与相应的受体结合才能发挥作用。
受体是指神经元和效应细胞膜上能与递质结合的特殊结构。
位于突触后膜与效应细胞膜上的受体称为突触后受体，位于突触前轴突末梢上的受体称为突触前受体。
某些药物能与受体结合并产生与递质类似的生理效应，称为受体激动剂（或递质拟似剂）；如果一些药物，其化学结构与递质相似，也能与受体结合但不能产生递质的效应，而是占据受体或改变受体的空间构型，从而使递质不能发挥作用，这些药物称为受体阻断剂（或递质拮抗剂）。
1.胆碱能受体主要可分成两种类型。
一种受体广泛存在于副交感神经节后纤维支配的效应细胞膜上，当乙酰胆碱与这类受体结合后就产生一系列副交感神经末梢兴奋的效应，包括心脏活动的抑制、支气管平滑肌的收缩、胃肠道平滑肌的收缩、膀胱逼尿肌的收缩、瞳孔括约肌的收缩、消化腺分泌的增加等。
这类受体也能与毒蕈碱相结合，产生相似的效应。
因此这类受体称为毒蕈碱受体（M型受体），而乙酰胆碱与之结合所产生的效应称为毒蕈碱样作用（M样作用）。
阿托品是M型受体阻断剂，它仅能和M型受体结合，从而阻断乙酰胆碱的M样作用。
另一种胆碱能受体存在于交感和副交感神经节神经元的突触后膜和神经肌接头的终板膜上，当乙酰胆碱与这类受体结合后就产生兴奋性突触后电位和终板电位，导致节后神经元和骨骼肌的兴奋。
这类受体也能与菸碱相结合，产生相似的效应。
因此这类受体称为菸碱样受体（N型受体），而乙酰胆碱与之结合所产生的效应称为菸碱样作用（N样作用）。
N型受体还可分成两个亚型，神经节神经元突触后膜上的受体为N1受体，骨骼肌终板膜上的受体为N2受体。
筒箭毒能阻断N1和N2受体的功能，六烃季铵主要阻断N1受体的功能，十烃季铵主要阻断N2受体的功能，从而阻断乙酰胆碱的N样作用。
支配汗腺的交感神经和骨骼肌的交感舒血管纤维，其递质也是乙酰胆碱；由于阿托品可以阻断其作用，所以属于M样作用，受体属于M型受体。
中枢神经系统内的胆碱能受体也有N型和M型两种，但主要是M型受体；乙酰胆碱作用于神经元的M型受体，主要表现为放电增多的兴奋效应。
1药理学总论2
0 ≤ ≤ 100%
药效学——药物与受体
至此，占领学说理论就完整了。 当两药亲和力相等时，其效应强度取决于
内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决 于亲和力大小。
药效学——药物与受体
药效学——药物与受体
五、作用于受体的药物分类：
激动药(agonist)：与受体亲和力强又有内在 活性的药物。
• 完全激动药(full agonist): α= 1，与受体结合
信息放大系统 生理、药理学反应
药效学——药物与受体
2、配体（ligand)：体内能与受体特异性 结合的物质。也称第一信使。
神经递质
•
内源性配体 激素
自体活性物质
•
外源性配体
配体与受体结合的部位叫结合位点或受点 （binding site）。
药效学——药物与受体
3、受体的特性：
灵敏性（sensitivity） 特异性（specificity） 饱和性（saturability） 可逆性（reversibility） 多样性（multiple－variation）
药效学——药物与受体
二、受体类型：
① 含离子通道的受体（N2） ② G-蛋白偶联受体（α 、β 和M） ③ 具有酪氨酸激酶活性的受体
（生长激素受体） ④ 甾体类激素受体
细胞膜受体 细胞内受体
1. 配体门控离子通道受体（离子通道型
受体，Ligand-Gated Channels）
配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸
AMPK
TSC1 TSC2
Hamartin Tuberin
GAP
Rheb-GTP
mTOR
S6K
4EBP1 P27
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二、受体理论要点：（1）受体的概念、特性、类型和调节方式（2）受体学说（一）受体的概念1.受体：是存在于细胞膜、细胞浆或细胞核上的大分子化合物（如蛋白质、核酸、脂质等）能与特异性配体（药物、递质、激素、内源性活性物质）结合并产生效应。
2.配体或配基：与受体结合的特异性物质称。
3.受点或位点：受体上能与配体相结合的活性基团。
（二）受体的特性1.有饱和性、竞争性2.特异性3.可逆性4.高亲和性5.结构专一性6.立体选择性7.区域分布性8.生物体存在内源性配体9.亚细胞或分子特征10.配体结合试验资料与药理活性的相关性（三）受体的类型根据受体在靶细胞上存在的位置或分布分类：3类1.细胞膜受体（1）如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片（内阿片肽）受体、组胺受体及胰岛素受体等；（2）受体除分布于突触后膜外，有些也分布于突触前膜。
突触前膜与突触后膜受体对药物的亲和力、敏感性和生理功能不同。
2.胞浆受体：位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。
3.胞核受体：位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体存在于细胞浆或细胞核内。
根据受体蛋白的结构和信号转导的机制分类1.含离子通道的受体：受体直接与离子通道相偶联，配体与其结合后迅速引起细胞膜的电位变化而产生效应。
如GABA受体。
2.G蛋白偶联受体：受体与配体结合后，通过G蛋白改变细胞内第二信使的浓度，将信号传递至效应器而产生生物效应。
如M-ACh受体、NA受体、5-HT受体和DA受体等。
3.酪氨酸激酶受体：为跨膜蛋白，胞外部分与配体结合，胞内部分含有酪氨酸激酶活性或与酪氨酸激酶偶联。
如胰岛素、生长因子、神经营养因子受体等。
4.调节基因表达的受体：细胞浆或细胞核内，也称核受体。
其配体多为亲脂性小分子化合物，如甾体激素（肾上腺皮质激素、性激素）、甲状腺素。
（四）受体调节概念：受体与配体作用，其有关的受体数目和亲和力的变化称受体调节。
1.向下调节（衰减性调节）和向上调节（上增性调节）（1）向下调节：长期使用激动剂，如用异丙肾上腺素治疗哮喘，可使受体数目减少，疗效逐渐下降。
[生物学]受体
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⒈ 激动剂(agonist)：为既有亲和力又 有内在活性的药物，它们能与受体 结合并激动受体而产生效应。根据 亲和力和内在活性的不同，激动剂 又分为完全激动剂(有较强的亲和 力和较强的内在活性，α=1)和部 分激动剂(partial agonist，有较强 的亲和力，但内在活性不强，α<1)。
完全激动剂（如吗啡）可产生较强的 效应，而部分激动剂（如喷他佐辛） 只引起较弱的效应，有时还可以对抗 激动剂的部分效应，即表现部分阻断 活性；
配体（包括药物）与受体结合的化学 力主要通过共价键、离子键、偶极 键、氢键，以及范德华引力。药物 与受体结合部位不止一个，因此各 部位可能以不同的结合力（键）来 结合。药物和受体结合产生效应有 以下学说：
占领学说(occupation theory) 占领学说分别由Clark和Gaddum于 1926年和1937年提出，该学说认为： 受体只有与药物结合才能被激活并产 生效应，而效应的强度与占领受体的 数量成正比，全部受体被占领时出现 最大效应。
受体的概念起源于20世纪初。Langley分 别于1878年和1903年在研究阿托品和匹 罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌 的作用中发现，这些药物不是通过作用 于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于 生物体内的某些“接受物质”（以后又有 人称之为“作用点”）而起效的，并且认 为药物必须先与之结合才能产生作用。
受体主要分为以下几种类型，即神 经递质类受体（如乙酰胆碱、去甲 肾上腺素等儿茶酚胺类）、激素类 受体（如胰岛素、甲状腺素、胰高 血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素 类等），自身调节物质受体（如前 列腺素、组胺、5-HT等）以及中枢 神经系统中的某些受体（如吗啡、 苯二氮卓、GABA受体等）。
受体的性质如下： ① 灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生 显著的效应。 ② 选择性：不同化学异构体的反应可以完 全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。 ③ 专一性：同一类型的激动剂与同一类型 的受体结合时产生的效应类似。例如普 萘洛尔为β-受体阻断剂，它阻断肾上 腺能β-受体而起到降压、抗心绞痛、 抗心律失常的作用。
药效动力学(8章)总结
1、离子通道受体： (a) 配体门控型离子通道受体
(ligand gated ion channel receptors), (b) 电压依赖型离子通道受体
(Voltage-dependent ion channel receptors ）
离子通道型受体存在于快速反应细胞膜上，由 单一肽链形成亚单位，并由4～5个亚单位组成穿越 细胞膜的离子通道。
PDGF); 转化生长因子β(transforming growth factor-β,
TGF-β)； 淋巴因子等。
配体与细胞外段结合 构型改变
酪氨酸激酶活化 残基磷酸化
激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成 新蛋白合成 产生生物学效应
4．细胞内受体(intracellular receptor)
④ 钙离子(calcium ion) 激活PKC等激酶。
8. 信号产生强度依赖于受体占有率，信 号在胞内被放大； 9. 通过作用于受体，药物可增强、减弱或 阻滞信号的产生或传递； 10. 作用于受体的药物是受体调节剂，不 赋予细胞、组织新的特性；
11. 受体具有识别与转导特性； 一种受体可有数种亚型，并分别分布于
2． G蛋白偶联受体: 最多最广泛 (G-protein-coupled receptors，GPCR )
一类由GTP-结合调节蛋白(简称G蛋白)组成 的受体超家族，可将配体信号传送至效应器 蛋白，产生生物效应。 GPCR的第二信使是cAMP, IP3，DG 。 两类G蛋白：
Gs：激活AC， cAMP Gi： 抑制AC，cAMP
②部分激动药：与受体有较强的亲和力和较
弱的内在活性的配体。 部分激动药具有激动药与拮抗药双重特性。
③拮抗药：能阻断、拮抗受体活性的配体，
受体学说和其基本的临床意义
• 竞争性拮抗剂能与激动剂竞争相同受 • 体，且结合是可逆的，增加激动剂的 • 剂量来与拮抗剂竞争结合部位，最终 • 仍能使量效曲线的最大作用强度达到 • 原来的高度。
• 当存在不同浓度的竞争性拮抗剂时，激 • 动剂量效曲线逐渐平行右移，但最大效 • 应不变。阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮 • 抗剂。若以量效曲线来表示两者的作用， • 阿托品可使此曲线平行右移，但不影响 • 药物的最大效能。
• ①膜外侧面肽链N-末端区域，多由亲 • 水性氨基酸组成，而且有时形成S-S • 键，以联系同一受体的不同部分或 • 其它受体。
• ②跨膜部位，多由疏水性氨基酸组 • 成，形成螺旋结构。③细胞内部 • 分，受体肽链C-末端位于细胞内。
• ㈠ 离子通道受体 • 离子通道受体又称为直接配体门控通
DRDRE K2
• 其中D代表药物，R为受体，DR为药 • 物受体复合物，E为效应，K为反应速 • 率常数。药物和受体的结合反应由它 • 们之间的亲和力(affinity)所决定。由 • 上式可见，药物与受体的相互作用首 • 先是药物与受体结合，结合后产生的 • 复合物仍可解离。
• 配体（包括药物）与受体结合的化学力 主要通过共价键、离子键、偶极键、氢 键，以及范德华引力。药物与受体结合 部位不止一个，因此各部位可能以不同 的结合力（键）来结合。药物和受体结 合产生效应有以下学说：
• 受体的性质如下： • ① 灵敏性：只要很低的药物浓度就能产
生
• 显著的效应。 • ② 选择性：不同化学异构体的反应可以
完
• 全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。 • ③ 专一性：同一类型的激动剂与同一类
型
• 的受体结合时产生的效应类似。例如
二、受体学说
• 药物分子与受体结合的一般表达式如下：
简述药物作用受体的学说
简述药物作用受体的学说
摘要：
一、受体概念与分类
二、药物作用受体的学说发展
三、药物与受体相互作用
四、受体作用机制及信号转导
五、受体的调节
六、药物研发中的应用
正文：
受体是生物体内一种重要的蛋白质分子，具有特异性的结合能力，可以与特定的化学物质（如药物、激素、神经递质等）相结合，引发细胞内信号传导，进而调节细胞功能。
受体可分为两类：一类是细胞表面受体，另一类是细胞内受体。
药物作用受体的学说起源于20世纪初，经历了从简单化学物质作用到生物活性物质作用的认识过程。
随着科学技术的不断发展，人们对药物与受体相互作用的规律有了更深入的了解。
目前，药物作用受体的学说主要包括以下几个方面：
1.药物与受体的结合：药物通过与受体结合，引起受体构象变化，从而激活受体。
结合力强的药物通常具有更强的生物活性。
2.受体激活与信号转导：受体激活后，通过介导细胞内信号传导途径，引发细胞内生物效应。
信号转导过程中，受体可激活酶、离子通道、基因转录因
子等，进而调节细胞功能。
3.受体的调节：受体结合药物后的活性受到多种因素的调控，如受体磷酸化、糖基化、泛素化等。
这些调节机制影响受体的生物活性，进而影响药物的作用效果。
4.药物研发中的应用：药物作用受体的学说为药物研发提供了重要的理论依据。
通过研究受体结构、功能及信号转导途径，可以设计出具有特定靶点的高效、低毒药物，提高药物研发的成功率。
总之，药物作用受体的学说是研究药物作用机制、药物筛选和药物研发的重要理论基础。
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二、受体理论
要点：
（1）受体的概念、特性、类型和调节方式
（2）受体学说
（一）受体的概念
1.受体：是存在于细胞膜、细胞浆或细胞核上的大分子化合物（如蛋白质、核酸、脂质等）能与特异性配体（药物、递质、激素、内源性活性物质）结合并产生效应。
2.配体或配基：与受体结合的特异性物质称。
3.受点或位点：受体上能与配体相结合的活性基团。
（二）受体的特性
1.有饱和性、竞争性
2.特异性
3.可逆性
4.高亲和性
5.结构专一性
6.立体选择性
7.区域分布性
8.生物体存在内源性配体
9.亚细胞或分子特征
10.配体结合试验资料与药理活性的相关性
（三）受体的类型
根据受体在靶细胞上存在的位置或分布分类：3类
1.细胞膜受体
（1）如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片（内阿片肽）受体、组胺受体及胰岛素受体等；
（2）受体除分布于突触后膜外，有些也分布于突触前膜。
突触前膜与突触后膜受体对药物的亲和力、敏感性和生理功能不同。
2.胞浆受体：位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。
3.胞核受体：位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体存在于细胞浆或细胞核内。
根据受体蛋白的结构和信号转导的机制分类
1.含离子通道的受体：受体直接与离子通道相偶联，配体与其结合后迅速引起细胞膜的电位变化而产生效应。
如GABA受体。
2.G蛋白偶联受体：受体与配体结合后，通过G蛋白改变细胞内第二信使的浓度，将信号传递至效应器而产生生物效应。
如M-ACh受体、NA受体、5-HT受体和DA受体等。
3.酪氨酸激酶受体：为跨膜蛋白，胞外部分与配体结合，胞内部分含有酪氨酸激酶活性或与酪氨酸激酶偶联。
如胰岛素、生长因子、神经营养因子受体等。
4.调节基因表达的受体：细胞浆或细胞核内，也称核受体。
其配体多为亲脂性小分子化合物，如甾体激素（肾上腺皮质激素、性激素）、甲状腺素。
（四）受体调节
概念：受体与配体作用，其有关的受体数目和亲和力的变化称受体调节。
1.向下调节（衰减性调节）和向上调节（上增性调节）
（1）向下调节：长期使用激动剂，如用异丙肾上腺素治疗哮喘，可使受体数目减少，疗效逐渐下降。
（2）向上调节：长期使用拮抗剂，如用普萘洛尔可出现受体数目增加，突然停药，可引起反跳现象，表现为敏感性增高。
2.同种调节和异种调节
（1）同种调节：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化。
（2）异种调节：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。
如β-肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节；γ-氨基丁酸（GABA）受体可受苯二氮调节。
（五）受体学说
Drug：D
Receptor：R
Effect：E
1.药物与受体的作用——占领学说
2.基本观点：
（1）R必须与D结合后才被活化，药效与被占领的受体数目成正比。
（2）D与R之间具有结合的能力，称：亲和力，用1/K D表示。
（3）D与R结合后引起E的能力称为：内在活性。