血栓性微血管病(TMA).
血栓性微血管病TMA
TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。
血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。
TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。
下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。
血栓性微血管病的病因与发病机制细菌感染．大肠杆菌（产志贺毒素）腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌0157:H7,占60%）。
细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。
细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。
由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。
由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。
侵袭性肺炎链球菌侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF抗原的暴露。
在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。
血栓性微血管病之介绍 PPT
vWF剪切酶的活性与疾病活动相关
ADAMTS-13活性下降
❖ 主要见于TTP
其它：SLE？
❖ ADAMTS-13的自身抗体
见于70%-80%散发TTP
❖ 基因突变
遗传性、家族性 多个突变已经被发现
Cohan et al. Arthritis Rheumat 2008;58:2460-9
HUS TTP 硬皮病 妊娠
恶性
SLE
高血压
血管炎
肿瘤/化疗
其它
移植
微血管内皮损伤
血栓性微血管病 TMA
发病机制
损伤血管的因素
•感染：病毒和病毒 •抗体和免疫复合物 •药物
易感性
•补体系统异常：C3或H因子降低 •vWF 异常
➢Loss of endothelial thromboresistance ➢Leukocyte adhesion to damaged endothelium ➢Complement consumption ➢Enhanced vascular shear stress ➢Abnormal vWF fragmentation
单体225kD，细胞内为多聚体 是一多聚体糖蛋白，绝大多数有血管内皮细胞合成
（99%）,骨髓巨核细胞产生约1%。它们存在同一 细胞的WeibelPalade 小体内，受刺激后释放入血， 并存于血小板a颗粒内。 分泌后被剪切酶降解
❖ 可作为内皮细胞的标志分子
内皮细胞损伤时可释放vWF
❖ 参与血栓形成
vWF因子的功能
❖ 发挥Ⅷ因子载体蛋白的作用 ❖ 在受损毛细血管壁内皮下组织介导血小
板黏附，并在高切变应力条件下介导血 小板聚集，形成血小板血栓
血栓性微血管病
.
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TMA肾损害的诊断
微血管溶血性贫血：HGB<100g/L，网织红 细胞升高，外周红细胞碎片阳性，抗人球 蛋白试验（Coombs’ test）阴性，乳酸脱 氢酶升高（>250U/L）
病程中有血小板减少，最低<20×109/L
出现肾损害：血尿、蛋白尿和（或）急性 肾衰竭
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）多见于成 人，除“三联征”外，多伴神经系统损害和发 热；预后较HUS差
.
5
1.溶血性尿毒症综合征（HUS）临床表现 分两型 典型或腹泻后（post-diarrheal，D+）型 非典型或无腹泻（non-diarrheal，D-）型 前者占90%，后者占10%
因此，表现为“三 联征”：溶血性贫 血、血小板减少、 急性肾损伤
.
肾小球和小动脉内皮 细胞损伤
血小板在肾小球毛细 血管袢、出入球小动 脉、小叶间动脉聚集
局部大量微血栓形成
急性肾 脏损伤
消耗性 血小板
减少
红细胞 机械性
破碎 4
病因和原发病不同，TMA肾损害的治疗和 预后截然不同
溶血性尿毒症综合征（HUS）在儿童和成 人均可发病，但多见于儿童；儿童预后较 好，成人较差
.
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1.HUS诊断要点
肾脏病理：
小动脉内膜水肿、炎症细胞浸润，血管内膜细 胞增生，管壁增厚、坏死，以及管腔狭窄、闭 塞、微血栓形成
免疫荧光：纤维蛋白原/纤维蛋白，IgM和补 体C3在毛细血管壁、内皮下、系膜区和血管壁 沉积
电镜：毛细血管内皮细胞增生、肿胀并从基膜 脱落，内皮下见颗粒状电子致密物沉积，管腔 内可见红细胞碎片、血小板、凝聚的纤维素等
血栓性微血管病的肾损害
TMA的病因和发病机制
损伤因素 • 主要损害肾小球毛细血管内皮细胞，致使血小板聚积 • 使纤维蛋白在损伤部位沉积，形成纤维蛋白网 • 红细胞和血小板在流经肾脏毛细血管时因机械损伤而破
裂，引起微血管性溶血性贫血和血小板减少。 • 肾脏毛细血管内皮细胞肿胀引起广泛的肾内微血管的血
栓栓塞，导致ARF
病
Stx相关的HUS
HUS成人及小儿均可见，但主要发生于婴幼儿和儿童， 也称之为腹泻相关的HUS
多与大肠杆菌O157：H7感染有关。其他如O111、O26： HII、或O103：H2也可能是致病因素。
夏季为发病高峰。感染后1~8天（平均3天）出现症状。
Stx相关的HUS
在散发地区3%~7%O157感染病人可发展至HUS，而在 局部流行地区则约为20%。
Proposed Mechanisms of Platelet–Fibrin Formation in the HUS
Relation between Defects in Plasma vWF–Cleaving Metalloprotease, ADAMTS 13, and TTP.
TMA的病因和发病机制
神经氨酸酶 肺炎双球菌感染可产生神经氨酸酶 使肾脏内皮细胞、红细胞和血小板膜上的Thomsen-
Friedene rich抗原（T抗原）暴露，致使出现抗T抗原 的IgM抗体，相互作用后聚集于毛细血管损害处而致细 胞损伤
TMA的病因和发病机制
免疫复合物 肾活检可见IgG和IgM及纤维蛋白沉积 HUS/TTP可见于SLE及抗心磷脂抗体综合
有几位作者报道因子H的点突变（C→G）可能与HUS有 关。
HUS为常染色体隐性遗传，偶为显性遗传。
TMA的病因和发病机制
【内科医学论文】TMA发病机制与分类
TMA发病机制与分类血栓性微血管病(TMA)是一组急性临床病理综合征，以多器官微循环血栓形成、微血管病性溶血性贫血、血小板减少为特征。
近年来，随着研究的深入，对于该组疾病的发病机制有了更多新的认识。
根据发病机制的不同，现认为TMA 主要分为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、溶血性尿毒症综合征(HUS)及其他病因尚未完全明确的TTP和HUS。
1血栓性血小板减少性紫癜(TTP)1.1血管性血友病因子(vWF)、血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS-13)结构及功能vWF除作为Ⅷ因子载体蛋白的功能外，还可介导血小板在高剪应力条件下于损伤血管处黏附、聚集。
其单体通过二硫键形成超大vWF(UL-vWF)多聚体，vWF缺乏，机体易出血，但若血循环中有过多UL-vWF，则会导致小血管中弥漫性vWF 富集型微血栓形成。
ADAMTS-13主要由肝脏星形细胞合成并释放入血，但近来研究表明肾小管上皮细胞及内皮细胞亦可合成释放有活性的ADAMTS-13，调节局部的凝血功能［1］。
ADAMTS-13基因位于9q34染色体，由信号肽、前肽(P)、M结构域、D结构域、T1(TSR)、C区、S结构域、T2-T8(7TSRs)、2CUB结构域组成，编码含1427个氨基酸残基的前体蛋白。
S 结构域还是抗ADAMTS-13抗体结合区域，该结构域缺失的AD-AMTS-13变异型不能被IgG识别，或许可为自身免疫性TTP提供新的治疗手段。
1.2ADAMTS-13缺乏与TTP的发生ADAMTS-13缺乏致UL-vWF介导血小板与损伤血管内皮黏附并聚集，微血管中形成大量vWF富集型血栓，引起血小板减少、血栓性溶血性贫血等临床表现，故现认为TTP的发生主要与AD-AMTS-13的缺乏有关。
综合文献报道，TTP的年发病率为1/100万～4/100万［2］，其中只有Terrell等［2］的研究将AD-AMTS-13缺乏作为诊断TTP的标准，得出年发病率为1.74/100万，女性较好发，约为男性的2～3倍，30～50岁为好发年龄。
血栓性微血管病
血栓性 血小板降低性紫癜
TTP
1、遗传性ADAMTS 13缺乏
➢临床特点:婴儿期即可出现血小板降低，输注血浆后病情好转，发 烧、感染、腹泻、手术、妊娠等原因可诱发 ➢发病机制:编码ADAMTS 13基因突变，致ADAMTS 13缺乏，vWF多聚体 形成，粘附于细胞表面，使血小板粘附、 汇集，血栓形成
非经典HUS旳治疗
肾移植或肝肾联合移植： a、单纯肾移植后轻易复发，50%复发，90%旳复发病人移植失败 （1）复发旳风险取决于异常旳补体。 补体H、B、C3突变——复发风险高（肝脏合成） MCP突变——复发风险低（仅在肾内合成） （2）复发旳病人，依库丽单抗能够成功治疗。对于复发高危患者应在肾移植同步 予以涉及血浆治疗或依库珠单抗旳预防性治疗。
(Fhemolytic Uremic Syndrome, HUS)
➢ 临床体现 （三联征）
✓ 微血管病性溶血性贫血 ✓ 血小板降低 ✓ 急性肾衰竭
血栓血性栓血性小血板小降板低降性低紫性癜紫癜
(thrombotic thromboeytopenic purpura,TTP)
➢ 临床体现 （五联征）
✓ 血小板降低 ✓ 微血管病性溶血 ✓ 神经系统症状 ✓ 急性肾衰竭 ✓ 发烧源自发病机制溶血性 尿毒症综合征
HUS
1、产志贺毒素旳大肠埃希杆菌（STEC）
➢临床特点:经典HUS，主要为O157：H7血清型，小朋友多见，占全部HUS 90%，预后 好。 ➢发病机制:人摄入被污染旳食物或水而感染，志贺毒素与肠粘膜内皮旳特异性受体 Gb4结合，进一步增殖，造成细胞死亡，出现恶心呕吐、腹痛、腹泻甚至血便。当毒 素进入血液循环后，与靶器官旳特异性受体Gb3结合，造成靶器官旳损伤，肾小球内 皮细胞上高度体现Gb3受体，所以，肾脏最轻易受累。
5、血栓性微血管病治疗指南解读
血栓性微血管病治疗指南解读(2012)血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)是一组急性临床病理综合征,主要表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成器官受累。
常见的疾病为溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome, HUS) 及血栓性血小板减少性紫癜 (thrombotic thrombocytopic purpura, TTP)。
其它少见疾病恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠、移植、HIV相关的血栓性微血管病等。
本文对2012年英国血液病学会发布有关TTP以及相应的其它TMA治疗指南进行解读。
1.发病机制TTP罕见发生,发病率为6/百万人,未治疗患者死亡率为90%,在英国半数死亡在发病24小时内死亡,近15年来对于发病机理的研究有了突破性进展,先天性TTP 是由于遗传性血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)缺乏,后天获得性TTP是由于抗ADAMTS13抗体产生,导致超大血友病因子多聚体(vWF)产生,形成大量vWF富集型血栓,引起血小板减少、溶血性贫血,心、脑、肾缺血性改变。
2.TTP的诊断TTP的诊断较为困难,可能有其它重叠诊断出现, TTP其特征为经典的五联征,即血小板减少、微血管性溶血性贫血(MAHA)、神经系统症状、肾脏损害和发热。
然而约有35% TTP患者不出现神经症状或体征,肾脏损害和发热并非TTP的主要指标。
修订的标准必须包括血小板减少、微血管性溶血性贫血(MAHA)单独存在,因此临床上出现不明原因的MAHA和血小板减少时也可诊断为TTP。
3.TTP的分类3.1先天性TTP先天性TTP比较罕见,可能是低估了其发病率,临床表型各异,各年龄段皆可出现,发病年龄小者相对较重。
3.1.1新生儿型TTP,患儿可以出现严重的新生儿黄疸,血中出现破碎红细胞,红细胞大小不一。
3.1.2.婴幼儿型TTP,确诊时间偏晚,典型临床表现有血小板减少,MAHA,黄疸,明显的LDH升高,少数儿童可能只有孤立性的血小板减少征。
血栓性微血管病
藥物介導的 TMA（免疫反應）
治療： 支持治療和避免服用此類藥物可能是唯一有
效的治療方案。如果患者症狀可能是 TTP 或藥物介導的原因不確定，這時可用血漿 置換治療。
藥物介導的 TMA（藥物毒性反 應）
病因：
藥物介導的腎臟毒性損傷機制有很多，其中， 鈣調神經磷酸酶抑制劑（如環孢黴素和他 克莫司）可導致內皮功能障礙、增加血小 板聚集，可能通過抑制前列腺素的分泌來 損傷腎臟。
• 血漿輸注和血漿置換以及免疫抑制劑治療效果在本病 中看法不一，在接受抗補體治療的過程中患者可能復 發。終末期腎臟疾病在此疾病中很常見，4例凝血介 導的 TMA 患兒接受了腎移植，1 例出現復發。
代謝介導的 TMA
病因： 鈷胺 C 的代謝異常可導致血小板活化、活 性氧的產生、內皮功能障礙、組織因數表 達以及凝血系統的啟動。
代謝介導的 TMA
治療：腸胃羥鈷胺是治療嬰兒鈷胺 C 病的主 要藥物。如果成年患者有同型半胱氨酸血 症、血漿蛋氨酸水準的下降、甲基丙二酸 尿症、維生素 B12 水準正常應考慮鈷胺 C 病，治療上可予羥鈷胺、甜菜堿和亞葉酸 治療。
藥物介導的 TMA（免疫反應）
病因： 某些藥物的特殊結構可促進多種細胞表面藥
物依賴性抗體與抗原的結合，例如，奎寧 依賴性抗體可部分通過啟動內皮細胞來介 導 TMA。
藥物介導的 TMA（免疫反應）
臨床表現和診斷 服藥後數小時內突然出現無尿性急性腎損 傷，伴有其他器官的全身症狀高度考慮藥 物介導的 TMA，之前可能也會有相關的病 史。
血栓性微血管病(TMA)
血栓性微血管病(TMA)
• TMA 臨床上主要表現為血小板減少、溶血 性貧血和微循環中血小板血栓造成的器官 受累，其臨床表現與 TMA 的病變範圍和累 及不同器官造成的功能障礙有關
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TMA的主要发病机制涉及微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素，致病因素包括细菌、内毒素、外毒素、自身抗体、免疫复合物、病毒、药物等，且病因不同其发病机制也不尽相同。
血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。
临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现与TMA 的病变范围和累及不同器官造成的功能障碍有关。
TMA主要包括溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关的肾脏损害、移植相关的肾脏损害、人类获得性免疫缺陷病毒（HIV）相关肾脏损害、肿瘤/化疗相关肾脏损害等，涉及的临床科室非常广泛，且目前临床误漏诊严重，亟需国内外广大临床医师关注。
下面由北京大学第一医院肾内科于峰副教授为大家全面介绍TMA 的病因、临床表现、肾脏病理特点、治疗及预后等内容。
血栓性微血管病的病因与发病机制
细菌感染
大肠杆菌（产志贺毒素）
腹泻相关HUS（D+HUS）由产志贺毒素（STx）的细菌引起（主要是大肠杆菌O157:H7，占60%）。
细菌通过粪-口途径引起肠道感染，临床表现为腹泻。
细菌黏附在肠道黏膜表面，分泌志贺毒素，后者一旦通过损伤黏膜进入血循环，可迅速与循环中的中性粒细胞结合，到达损伤的靶器官。
由于肾小球内皮细胞上志贺毒素受体表达较高，故此类患者肾脏受累较突出，同时，患者具显著的微血管病性溶血性贫血及血小板减少，因此临床将其命名为溶血性尿毒症综合征。
由于这类患者常伴腹泻，又被称为腹泻相关性HUS或典型HUS，其约占全部HUS的90%。
侵袭性肺炎链球菌
侵袭性肺炎链球菌相关的HUS发病机制主要为TF 抗原的暴露。
在正常生理状态下，TF抗原存在于人体红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的表面，并被N-乙酰神经氨酸覆盖。
如患者感染了产神经氨酸酶的肺炎链球菌，其分泌的神经氨酸酶可以分解细胞表面的N-乙酰神经氨酸，使TF抗原暴露。
TF抗原暴露后，机体会产生针对TF 抗原的自身抗体，引发免疫反应，造成红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的损伤，最终导致HUS的发生。
补体调节分子异常
在正常生理情况下，血管内皮细胞可以通过多种补体调节蛋白来避免补体介导的损伤，如H因子（CFH）、I因子（CFI）、膜辅助蛋白（MCP）、B因子（CFB）等。
当上述因子出现异常（如基因突变或机体产生针对补体调节蛋白的自身抗体）或补体活化分子基因突变后功能增强（即不再受补体调节蛋白的调节作用）时，均可引起补体在内皮细胞表面出现不适当的过度激活，从而引起内皮细胞损伤，导致TMA。
由于肾脏对补体活化异常敏感，故此类患者肾脏受累突出，即被归为HUS；又因此类患者与D+HUS患者相比常不伴发腹泻，故被称为D-HUS或非典型HUS（aHUS）。
H因子（CFH）
在aHUS患者中，近30%～50%存在H因子水平的降低或缺如，目前认为主要原因包括：H因子基因纯合/杂合缺陷或存在抗H因子的自身抗体。
纯合突变时，患者血清H因子缺乏，可表现为散发或有家族史，通常在婴幼儿期发病。
杂合缺陷患者的血清补体水平正常或接近正常。
H因子的基因突变多为单个氨基酸的突变，使H因子与相应配体及内皮细胞的结合能力下降，从而引起临床病变。
另外，大约在6%～10%的aHUS患者中存在抗H因子的自身抗体。
研究提示，抗H因子自身抗体可能是通过降低H因子与C3b、肝素及细胞结合的能力而致病。