乳腺癌耐药研究思路
乳腺癌的化疗耐药机制
乳腺癌的化疗耐药机制乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，也是女性患者中最常见的癌症之一。
虽然乳腺癌的治疗手段不断进步，但化疗耐药问题一直困扰着临床医生和患者。
本文将就乳腺癌的化疗耐药机制进行探讨。
一、基因突变导致的化疗耐药科学家研究发现，乳腺癌细胞在化疗过程中常常会发生基因突变，从而导致耐药。
基因突变是细胞遗传物质DNA发生的突发性破坏或改变，可以影响到细胞的生长、分化和凋亡等基本功能。
在化疗过程中，乳腺癌细胞可能通过改变基因表达，使得药物不能再对其产生疗效，从而出现耐药现象。
二、乳腺癌干细胞的存在与化疗耐药乳腺癌干细胞是一种具有自我更新和不稳定性的特殊细胞群，其具有较高的耐药性。
在化疗过程中，常规化疗药物只能杀死普通癌细胞，而无法彻底根除乳腺癌干细胞。
这些干细胞具有较强的自我修复能力，能够重建肿瘤组织，再次引发肿瘤发展。
三、肿瘤微环境对化疗耐药的影响肿瘤微环境是癌细胞周围的一种特殊环境，包括血管、免疫细胞、纤维细胞等。
研究表明，肿瘤微环境中存在着一种名为肿瘤耐药细胞/细胞系的亚群体。
这些细胞通过与其他细胞相互作用，提供保护和营养，从而导致化疗药物的耐药性增加。
四、多药耐药转运蛋白的表达与化疗耐药多药耐药转运蛋白主要是一种泵蛋白，通过主动运输化疗药物从细胞内排出，从而降低药物的浓度和疗效。
这些转运蛋白的高表达常常与化疗耐药密切相关。
目前，临床上常用的化疗药物多为亲脂性药物，而多药耐药转运蛋白可以将这些药物迅速从细胞内排出，减少其对细胞的侵害。
五、DNA修复能力与化疗耐药的关系DNA修复是细胞正常功能的维持和细胞基因组稳定性的重要保证。
然而，乳腺癌细胞可能会通过增强DNA修复能力，修复由化疗药物引发的DNA损伤，从而导致化疗耐药。
DNA修复途径主要包括碱基切除修复、错配修复、DNA链断裂修复等。
研究发现，在乳腺癌细胞中，这些DNA修复途径的异常活化与化疗耐药密切相关。
综上所述，乳腺癌的化疗耐药机制是一个复杂的过程，涉及到基因突变、乳腺癌干细胞、肿瘤微环境、多药耐药转运蛋白和DNA修复能力等多个因素。
乳腺癌的靶向药物耐药机制
乳腺癌的靶向药物耐药机制乳腺癌是威胁女性健康的一种常见恶性肿瘤。
随着研究的深入，靶向药物已经成为乳腺癌治疗的重要手段。
然而，乳腺癌患者使用靶向药物往往会出现耐药现象，限制了其疗效。
本文将介绍乳腺癌靶向药物耐药的机制，并探讨相关的解决方案。
1. 基因突变导致耐药靶向药物作用于特定分子或信号通路来抑制乳腺癌细胞的生长和传播。
然而，基因突变是靶向治疗中最常见的耐药机制之一。
通过突变，乳腺癌细胞可能产生新的表达型，使得原本靶向药物能够结合的位点发生改变。
例如，HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗治疗时，HER2基因突变可能导致曲妥珠单抗无法准确结合HER2受体，从而降低了疗效。
2. 信号通路重组引发抗药性乳腺癌细胞的生长和转移往往依赖于多个信号通路的调控。
靶向药物作用于特定信号通路，阻断了癌细胞的生长信号。
然而，乳腺癌细胞可以通过重组或激活其他信号通路来逃脱靶向药物的抑制作用。
例如，在使用CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性乳腺癌时，乳腺癌细胞可能通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路来维持细胞增殖的能力，从而产生耐药性。
3. 药物外排通道增强导致耐药药物外排通道是细胞逆转运药物的途径，通过增强药物外排的能力，乳腺癌细胞可以降低药物在细胞内的暴露时间，从而产生耐药性。
靶向药物的结构和药物外排通道的变化可能导致乳腺癌细胞对药物的耐受性增加。
例如，靶向HER2的药物曲妥珠单抗可能被乳腺癌细胞通过多药耐药通道外排，减少药物在细胞内的积累，降低了疗效。
4. 肿瘤异质性导致耐药乳腺癌存在肿瘤细胞的异质性现象，即不同细胞亚群表达不同的激活信号通路和表型。
这种异质性可能导致不同细胞亚群对靶向药物的敏感性不同。
当使用靶向药物治疗时，原本对药物敏感的细胞亚群可能被抑制，而耐药细胞亚群则得以生存和繁殖，最终导致耐药性的产生。
解决乳腺癌靶向药物耐药的策略：1. 多靶点联合治疗：通过同时抑制多个信号通路，预防乳腺癌细胞的耐药发生。
乳腺癌的化疗药物耐药机制研究
乳腺癌的化疗药物耐药机制研究乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，化疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。
然而，随着化疗的广泛应用，乳腺癌患者出现耐药问题，限制了药物治疗的效果。
为了克服这一挑战，科研人员对乳腺癌的化疗药物耐药机制进行了深入研究。
化疗药物耐药是指乳腺癌细胞对药物的抗性增强，导致治疗效果降低或失效。
针对乳腺癌的化疗药物耐药机制，目前研究主要集中在多种因素上，如基因突变、肿瘤微环境、肿瘤干细胞等。
基因突变是乳腺癌药物耐药机制中的重要因素之一。
研究发现，某些细胞因子受体基因的突变会导致乳腺癌细胞对药物的耐药性增强。
例如，HER2阳性乳腺癌患者常常出现HER2基因突变，使得HER2受体对靶向药物的敏感性下降。
此外，BRCA1、BRCA2等基因的突变也与乳腺癌化疗药物耐药性相关。
肿瘤微环境也为乳腺癌细胞抵抗化疗药物提供了条件。
肿瘤组织中存在的低氧环境、富含细胞因子的炎症环境等都是导致耐药性产生的重要因素。
这些环境因素不仅促进了肿瘤细胞的生存和增殖，还引起了炎症反应，降低了化疗药物的疗效。
此外，肿瘤干细胞也是乳腺癌化疗药物耐药性的重要原因。
肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，能够在化疗过程中幸存下来，并通过激活特定的信号通路来产生抗药性。
乳腺癌患者中的肿瘤干细胞具有高度的耐药性，是导致药物治疗失败的主要原因之一。
针对乳腺癌的化疗药物耐药机制，科研人员提出了一系列的应对策略。
首先，基于基因突变的耐药机制，研究人员开发出了新的靶向药物，如HER2抑制剂和PARP抑制剂，以增强对耐药乳腺癌的治疗效果。
其次，通过抑制肿瘤微环境中的炎症反应和肿瘤血管生成，可以增强化疗药物的疗效。
此外，研究人员还通过免疫治疗、肿瘤干细胞靶向治疗等方式来应对化疗耐药问题。
总之，乳腺癌的化疗药物耐药机制是一个复杂的问题，涉及多个因素的相互作用。
通过深入研究这些机制，可以为乳腺癌的治疗策略提供新的思路和方法。
未来，科研人员将继续努力，进一步揭示该领域的奥秘，为乳腺癌患者的治疗提供更为有效的方案。
乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展
乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展1. 乳腺癌新辅助化疗简介乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，新辅助化疗作为乳腺癌综合治疗的重要组成部分，已经在临床实践中取得了显著的疗效。
新辅助化疗是指在手术之前对乳腺癌患者进行的系统性化疗，旨在缩小肿瘤体积、降低病理分期、评估治疗效果以及指导手术方案的选择。
新辅助化疗的主要目的是通过药物的作用，使癌细胞的生长和扩散受到抑制，从而提高手术切除的成功率和减少复发风险。
随着乳腺癌研究的不断深入，新辅助化疗的药物选择和治疗策略也在不断优化。
常用的新辅助化疗药物包括蒽环类、紫杉醇类、多柔比星类、环磷酰胺等。
这些药物可以通过不同的作用机制，如阻断DNA合成、干扰微管功能、诱导细胞凋亡等，抑制癌细胞的生长和扩散。
针对新辅助化疗耐药性的研究也取得了重要进展，耐药性是指肿瘤细胞在接受化疗药物作用后，出现对药物的抵抗现象，导致化疗疗效降低甚至失效。
新辅助化疗耐药性的产生可能与多种因素有关，如基因突变、信号通路异常、表皮生长因子受体(EGFR)变异等。
研究乳腺癌新辅助化疗耐药性的机制和靶点对于提高治疗效果具有重要意义。
针对新辅助化疗耐药性的研究主要集中在以下几个方面：一是寻找新的耐药靶点，如开发针对耐药性肿瘤的新药物；二是研究耐药性肿瘤的基因表达谱，以便为个体化治疗提供依据；三是探索联合用药策略，以提高化疗药物的疗效和降低耐药性的发生率；四是研究免疫治疗在乳腺癌新辅助化疗耐药性中的作用，以期为患者带来更多的治疗选择。
1.1 定义和作用乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展主要关注在乳腺癌治疗过程中，针对新辅助化疗药物的耐药性进行研究。
新辅助化疗是指在手术切除肿瘤之前，使用药物对肿瘤进行治疗，以缩小肿瘤体积、减轻手术难度、提高手术切除率以及评估患者预后等目的。
耐药性是指肿瘤细胞对化疗药物的抗药性，即化疗药物无法有效杀灭或抑制肿瘤细胞生长的能力。
乳腺癌新辅助化疗耐药性的研究对于提高治疗效果、延长患者生存期具有重要意义。
克服三阴性乳腺癌化疗耐药难题新策略
克服三阴性乳腺癌化疗耐药难题新策略目前，三阴性乳腺癌主要依靠化疗，而化疗耐药是三阴性乳腺癌的主要难题。
既往研究已经发现，赖氨酰氧化酶抑制剂可以克服胰腺癌化疗耐药，并且可以抑制乳腺癌肺转移。
不过，赖氨酰氧化酶抑制剂对于三阴性乳腺癌化疗耐药的作用尚不明确。
2020年5月15日，英国《自然》旗下《自然通讯》在线发表美国南卡罗来纳大学、土耳其比尔肯大学、安卡拉伊尔迪里姆贝亚兹特大学、安卡拉肿瘤教育研究医院、哈塞佩大学、加拿大麦吉尔大学的研究报告，探讨了赖氨酰氧化酶抑制剂对于三阴性乳腺癌化疗耐药的作用机制。
该研究通过核糖核酸（RNA）测序对体内肿瘤基因转录出的全部RNA特征进行分析，发现肿瘤微环境缺氧状态可以诱发赖氨酰氧化酶对肿瘤细胞外基质进行重塑，从而形成对化疗耐药的三阴性乳腺癌。
对赖氨酰氧化酶进行抑制，可以减少胶原蛋白交联和纤维连接蛋白装配，增加化疗药物渗透作用，并且减少整联蛋白ITGA5和纤维连接蛋白FN1的表达，从而抑制黏着斑激酶FAK和类固醇受体辅助激活因子Src的信号传导，诱发肿瘤细胞凋亡，并且对化疗恢复敏感。
同样，利用PF-562271或沙拉替尼对FAK和Src进行抑制，可以增强化疗敏感性。
上述作用已被三维培养细胞株、肿瘤类器官、化疗耐药异种移植肿瘤、同基因肿瘤和患者来源异种移植肿瘤模型证实。
重新表达受到缺氧抑制的小分子核糖核酸miR-142-3p对缺氧诱导因子HIF-1α、赖氨酰氧化酶、ITGA5进行抑制，可以进一步抑制HIF-1α→赖氨酰氧化酶→ITGA5和FN1的信号传导。
值得注意的是，如果赖氨酰氧化酶、ITGA5和FN1水平较高，或者miR-142-3p水平较低，那么三阴性乳腺癌化疗患者的生存时间显著较短。
因此，该研究结果表明，赖氨酰氧化酶抑制剂有望克服三阴性乳腺癌化疗耐药，故有必要进一步开展临床研究进行验证。
Nat Commun. 2020 May 15. [Epub ahead of print]Targeting lysyl oxidase (LOX) overcomes chemotherapy resistance in triple negative breast cancer.Ozge Saatci, Aysegul Kaymak, Umar Raza, Pelin G. Ersan, Ozge Akbulut, Carolyn E. Banister, Vitali Sikirzhytski, Unal Metin Tokat, Gamze Aykut, Suhail A. Ansari, Hayriye Tatli Dogan, Mehmet Dogan, Pouria Jandaghi, Aynur Isik, Fatma Gundogdu, Kemal Kosemehmetoglu, Omer Dizdar, Sercan Aksoy, AytekinAkyol, Aysegul Uner, Phillip J. Buckhaults, Yasser Riazalhosseini, Ozgur Sahin.University of South Carolina, Columbia, SC, USA; Bilkent University, Ankara, Turkey; Ankara Yildirim Beyazit University, Ankara, Turkey; Ankara Oncology Education and Research Hospital, Ankara, Turkey; McGill University, Montreal, QC, Canada; Hacettepe University, Ankara, Turkey.Chemoresistance is a major obstacle in triple negative breast cancer (TNBC), the most aggressive breast cancer subtype. Here we identify hypoxia-induced ECM re-modeler, lysyl oxidase (LOX) as a key inducer of chemoresistance by developing chemoresistant TNBC tumors in vivo and characterizing their transcriptomes by RNA-sequencing. Inhibiting LOX reduces collagen cross-linking and fibronectin assembly, increases drug penetration, and downregulates ITGA5/FN1 expression, resulting in inhibition of FAK/Src signaling, induction of apoptosis and re-sensitization to chemotherapy. Similarly, inhibiting FAK/Src results in chemosensitization. These effects are observed in 3D-cultured cell lines, tumor organoids, chemoresistant xenografts, syngeneic tumors and PDX models. Re-expressing the hypoxia-repressed miR-142-3p, which targets HIF1A, LOX and ITGA5, causes further suppression of the HIF-1α/LOX/ITGA5/FN1 axis. Notably, higher LOX, ITGA5, or FN1, or lower miR-142-3p levels are associated with shorter survival in chemotherapy-treated TNBC patients. These results provide strong pre-clinical rationale for developing and testing LOX inhibitors to overcome chemoresistance in TNBC patients.DOI: 10.1038/s41467-020-16199-4。
乳腺癌原发化疗耐药判断标准
乳腺癌原发化疗耐药判断标准乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤之一，化疗是乳腺癌治疗的主要方式之一。
然而，由于肿瘤细胞具有高度变异性和复发性，导致部分患者在接受化疗后出现药物耐药，即化疗耐药现象。
乳腺癌原发化疗耐药判断标准是指通过一系列检测手段和方法，确定患者在接受化疗后是否出现了耐药情况，从而为临床医生提供更准确的治疗方案。
本文将从乳腺癌原发化疗耐药的定义、病因、诊断方法、预防和治疗等方面进行探讨和总结，旨在为临床医生提供更全面的了解和指导。
乳腺癌原发化疗耐药的定义是指患者在接受第一线化疗后，肿瘤细胞对治疗药物产生不敏感或抵抗反应，导致化疗疗效降低或失效的情况。
化疗耐药是乳腺癌治疗中常见的临床现象，严重影响患者的预后和生存质量。
乳腺癌细胞的耐药机制主要包括细胞凋亡抑制、DNA修复能力增强、多药耐药蛋白表达增加等多个方面。
在实际临床工作中，如何快速、准确地判断患者是否出现化疗耐药，对于选择合适的治疗方案至关重要。
乳腺癌原发化疗耐药的病因是多方面的，包括肿瘤细胞的内在耐药性和外在影响因素。
内在耐药性主要是由于肿瘤细胞的基因突变和表达异常导致治疗药物对细胞的作用减弱或失效，使肿瘤细胞逐渐对药物产生抵抗反应。
外在影响因素包括患者的遗传背景、环境因素、治疗方案选择等多个方面。
不同患者对化疗药物的反应差异很大，因此在临床实践中需要根据患者的个体差异性，制定个性化的治疗方案。
乳腺癌原发化疗耐药的诊断方法主要包括临床观察、影像学检查、病理学检测和分子生物学技术等多种手段。
临床医生在接诊患者时需要进行全面的病史询问和体格检查，观察患者的症状和体征变化，及时发现患者是否出现了化疗耐药的情况。
影像学检查如乳腺超声、乳腺磁共振等可以帮助医生了解肿瘤的生长状态和转移情况。
病理学检测如组织活检、细胞学检查等可以确定肿瘤的分子类型和药物敏感性，为个体化治疗提供依据。
乳腺癌原发化疗耐药的预防和治疗是临床医生面临的重要问题。
预防化疗耐药的关键在于合理选择治疗方案、盲目使用药物和避免药物滥用。
耐药乳腺癌免疫治疗的实验研究
Ｐｉ ｔ ｕ ｙ ｏ ｍ ｕ ｉａ ｉｎ Ｔｈ ｒ ｐ ｎ Ｄｒ ｇ Ｒｅ ｉｔ ｎ ｅ ｉ ｌ ｏ Ｓｔ ｄ ｆＩ ｍ ｎｚ ｔ ｅ ａ ｙｏ ｕ — ｓｓ ａ ｃ ｎ ｏ
Ｂｒ ａ ｔＣａ ｃ ｒＢｅ ｉ ｇ Ｍｏｕ ｅ Ｍ ｏ ｅ ｅ ｓ ｎ ｅ ａｒ ｎ ｓ ｄ ｌ
摘要 目的 ： 探讨 耐药乳腺癌抗原负载 的树 突细胞 （ Ｃ 与细胞 因子诱导 的杀伤细胞 （ Ｉ 联 合培养后对 同种乳 Ｄ ） ＣＫ） 腺 癌荷瘤小 鼠的可能治疗机 制。方法 ： 分离健康人外周 血获得单个核 细胞 ， 分别诱 导为 Ｄ Ｃ和 ＣＫ细胞 ， Ｉ 将人类乳腺 癌 耐药细胞株 Ｍ Ｆ ７Ａ Ｒ细胞 的冻融物抗原 冲击 Ｄ （ Ｐ Ｄ ） 分别将 Ｄ Ｃ 一／Ｄ ＣＡ — Ｃ ， Ｃ与 ＣＫ细胞 共培养（ Ｐ Ｄ ＋ Ｉ Ｉ Ａ — Ｃ Ｃ Ｋ组 、 Ｃ Ｄ＋ Ｃ Ｋ组 ）将 细胞 经尾静脉注入裸 鼠体 内， Ｉ ， 观察不 同组荷瘤标本 中 ＭＤ １ Ｒ 的表达 、 肿瘤 细胞 凋亡及凋亡相关蛋白 Ｂ ｘ ａ 和 Ｂ ｌ２的表达 。结果 ： Ｐ Ｄ ＋ Ｉ ｅ 一 Ａ — Ｃ ＣＫ组 、 Ｃ ＣＫ组 、 Ｉ 及生理 盐水组 Ｍ Ｒ１１ ａｔ Ｄ ＋Ｉ ＣＫ组 Ｄ ／ 一ｃｉ ３ ｎ比值 分别为 ０１ 、 ． 、．１ ． ０ ７ ０８ 及 ４ ５
Ａ ｓｒｃ Ｏｂｅ ｔ ｅ Ｔ ｘ ｌ ｅｔｅｐ ｓｉｌ ｍ ｃ ａｉ ｆｉ ｕ ｉ ｔ ｎｔｅａｙ ｅｔｋｎ—ｎ ｕｅ ｉｅ Ｃ Ｋ ｂｔ ｔ ａ ｊｃｉ ： ｏｅｐｏ ｈ ｏｓ ｅ ｅｈ ｎｓ ｏ ｖ ｒ ｂ ｍｓ ｍｍ ｎ ａ ｏ ｒｐ， ｙｏｉｅ ｉｄ ｃｄｋｌ ｒ（Ｉ ） ｚｉ ｈ ｌ
乳腺癌的药物耐药机制研究
乳腺癌的药物耐药机制研究乳腺癌是中老年女性最常见的恶性肿瘤之一，而药物治疗是乳腺癌治疗的重要手段之一。
然而，乳腺癌的耐药性问题一直困扰着医学界，使得部分患者无法获得有效的治疗效果。
为了解决这一问题，科学家们对乳腺癌的药物耐药机制进行了广泛的研究。
近年来，多项研究表明，乳腺癌的药物耐药主要与以下几个机制相关。
1. 靶向药物抵抗性突变：乳腺癌患者常常会被给予靶向治疗药物，如HER2抑制剂或激素受体拮抗剂。
然而，乳腺癌细胞存在着突变的倾向，使得它们对药物的作用产生变异。
这些突变可以导致靶向药物的结合位点发生改变，从而使得药物无法正常与肿瘤细胞结合，丧失治疗效果。
2. 药物外排泵增加：乳腺癌细胞往往通过上调药物外排泵，如P-gp 泵，来主动排出药物，减少药物在细胞内的积累。
这种细胞对药物的主动排出导致了药物浓度降低，使得有效治疗难以实现。
3. DNA修复机制增强：乳腺癌细胞的DNA修复机制是维持其正常生长和功能的一个重要环节。
然而，在药物治疗过程中，这些细胞会通过激活DNA修复途径来修复被药物破坏的DNA，减少药物对其的杀伤作用。
这就造成了药物治疗效果的降低。
4. 转录因子的改变：乳腺癌细胞的转录因子在癌细胞的生长和分化过程中发挥着重要的调节作用。
某些转录因子的改变可以导致乳腺癌细胞对药物的敏感性降低，从而产生耐药性。
针对以上机制，科学家们正在不断努力寻找乳腺癌耐药性的解决方案。
基于对乳腺癌细胞耐药机制的理解，新的药物设计和研发正在不断进行。
例如，研究人员正在致力于设计新型的靶向药物，以克服乳腺癌细胞突变导致的耐药问题。
此外，结合药物外排泵抑制剂的应用也被提出作为一种可行的解决方案。
另外，研究人员还通过抑制DNA修复途径，增加药物对乳腺癌细胞的杀伤作用。
通过抑制转录因子的活性，也有望恢复乳腺癌细胞对药物的敏感性。
这些新的治疗策略为乳腺癌的药物治疗提供了新的希望。
尽管乳腺癌的药物耐药机制研究已经取得了不少进展，但目前仍存在许多挑战。
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ER-/HER2-
ER+/HER2ER+/HER2-
ER-/HER2-
ER+/HER2ER+/HER2-
HER2+
HER2+
TOP2A 共表达基因群 ER-/HER2+ 表柔多星 与 pCR 显著关联
ER-/HER2+ 表柔多星+紫杉醇
与 pCR 关联的其他标志物
Tumor- associated lymphocytes as an independent predic- tor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol 28:105-113, 2010
TOP2A 共表达基因群
为什么会想到TOP2A基因群
TOP2A 上下游1M 区域基因的 DNA 特征——FISH
TOP2A 上下游1M 区域基因的mRNA表达特征——基因芯片
HER2+ 样本，TOP2A 共表达基因群显然与 pCR显著相关
top2a mRNA水平
top2a共表达基因群mRNA水平
OS
Overall Survival 总生存时间
试验设计
ER 阴性病人、无论 HER2是否扩增 时间周期：2003年1月至2008年6月 治疗方案：表柔比星每三周重复一个周期，共4个周期
验证队列
组织者：European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC
组织者：M.D. Anderson Cancer Center
Randomized Clinical Trial to Evaluate the Predictive Accuracy of a Gene Expression for Stage I-II Breast Cancer
评估方法
FISH 法评估 TOP2A 的 DNA 扩增和缺失 免疫组织化学法评估 TOP2A 的 蛋白表达量 基因表达谱芯片评估 TOP2A 的 mRNA 基因表达谱芯片评估 TOP2A 共表达基因表达量 ROC 的 AUC判断诊断能力
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理解分析结果
看 GCBI 操作演示
Biomarker (p53 Gene) Analysis and Combination Chemotherapy Followed by Radiation Therapy and Surgery in Treating Women With Large Operable or Locally Advanced or Inflammatory Breast Cancer
蒽环类化疗药及 乳腺癌化疗方案组合
• • • • •
柔红霉素 多柔比星 阿柔比星 表柔比星 伊达比星
AC 方案： 多柔比星+环磷酰胺 TAC 方案：多柔比星+环磷酰胺+多西他赛
1 2 3
研究目的 试验设计 样本分组
4 5
文中分析过程 文中分析结果 6 GCBI 衍生分析策略 GCBI 衍生分析结果
乳腺癌化疗中蒽环类化疗药耐药 监测新指标
基于 GCBI 挖掘新成果
基于文献内容的梳理
脱离开文献，只关注数据 看看能挖掘到什么新知识
梳理文献内容
https:///gclib/html/pubmed/detail/21422418
蒽环类化疗药作用点
抑制拓扑异构酶II——TOP2A 通过嵌入 DNA 双链之间，形成稳定复合物，抑制DNA 与RNA 合成，从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂。
免疫类基因标志物
A stroma-related gene signature predicts resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Nat Med 15:68-74, 2009
基质转移类基因标志物
A-Score 整合了 TOP2A共表达基因群 基质转移类标志物 免疫反应类标志物 的所有优点 对蒽环类化疗的样本预 后判断效果优于紫杉醇 化疗样本
TOP2A基因群+基质基因群+免疫基因群构成了 A-score的成分
148 -9 -33 106
148 -9
148 -9
-25 114
-23 113
两个临床试验项目的Validation
TET 多西他赛 - 表柔比星 - 多西他赛 FEC 氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺
T/FAC 紫杉醇、氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺
A-score 的计算方法
A-Score
= Pr(ER-/HER2-) * (PLAU+ STAT1) + Pr(ER/HER2+) * (TOP2A signature + PLAU+ STAT1)
STAT1代表了 ER-/HER2-和 HER2+情况下免疫反应模块的标志 PLAU代表了 HER2+情况下肿瘤侵袭的分子标志物
A-Score= -0.024
两组临床试验中，非常高的真阴性率 并且不区分 HER2是否阳性
脱离文献，挖掘数据
所有样本分类指标
肿瘤样本特性标准
5项
疗效评估指标
5项 6项
现有临床标志物检测指标
导入实验室-项目
建立“方案”
设计“流程”
查看“结果导航” 提示失败原因
设计“实施分析”
失败 成功
A fuzzy gene expression-based computational approach for improving breast cancer prognostication. Genome Biol 11:R18, 2010
Pr(ER-/HER2-) Pr(ER-/HER2+)
肿瘤样本，根据 ER 和 HER 的 mRNA 表达量计算出的ER-/HER2-、ER-/HER2+概率
FAC 氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺
没有任何一种临床指标与 pCR 显著相关 HER2阳性虽与 pCR 相关，但是没有显著性意义
TOP2A DNA扩增与TOP2A 蛋白表达量无显著相关 TOP2A DNA扩增与pCR显著相关 TOP2A DNA扩增检测的重现性不好
需要 多基因特征图谱 发现 蒽环类化疗药耐药患者
7
pCR
能使用蒽环类化疗药的病人？
pathologic complete response 病理完全缓解 标准为： 化疗全部结束时，无乳 腺和腋窝淋巴结转移；
发现与 pCR 密切相关的基因表达标志物
原位无转移肿瘤也被定 义为
Top2A是已确认为预测蒽环类化疗药的 Marker
DБайду номын сангаасFS
distant metastasis-free survival (DMFS) 无远处转移生存时间