新型抗2型糖尿病药物钠_葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂研究进展
211084464_钠-葡萄糖共转运蛋白２抑制剂对心律失常影响的研究进展
基金项目：河北省重点研发计划项目（２２３７７７８３Ｄ）通信作者：陈淑霞，Ｅ ｍａｉｌ：ｓｈｕｘｉａ．ｃｈｅｎ＠１２６．ｃｏｍ钠 葡萄糖共转运蛋白２抑制剂对心律失常影响的研究进展李少杰１ 苏康康１ 王震２ 谷剑１，２，３ 陈淑霞１，２，３（１．河北北方学院研究生院，河北张家口０７５０００；２．河北医科大学研究生院，河北石家庄０５００１７；３．河北省人民医院心血管内科，河北石家庄０５００５１）【摘要】２型糖尿病与心力衰竭通常会相伴发生，可导致心律失常增加从而使患者预后更差。
钠 葡萄糖共转运蛋白２抑制剂（ＳＧＬＴ２ｉ）作为一种新型降糖药物，能降低糖尿病合并心力衰竭患者的心血管疾病死亡率和住院率。
越来越多的证据表明ＳＧＬＴ２ｉ有抗心律失常作用。
现就ＳＧＬＴ２ｉ对心律失常影响的临床证据以及可能的作用机制进行综述。
【关键词】２型糖尿病；心力衰竭；心律失常；钠 葡萄糖共转运蛋白２抑制剂【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ ０３ ０１４ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＳｏｄｉｕｍ ＧｌｕｃｏｓｅＣｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｎＣａｒｄｉａｃＡｒｒｈｙｔｈｍｉａｓＬＩＳｈａｏｊｉｅ１，ＳＵＫａｎｇｋａｎｇ１，ＷＡＮＧＺｈｅｎ２，ＧＵＪｉａｎ１，２，３，ＣＨＥＮＳｈｕｘｉａ１，２，３（１．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＨｅｂｅｉＮｏｒｔｈＣｏｌｌｅｇｅ，Ｚｈａｎｇｊｉａｋｏｕ０７５０００，Ｈｅｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ；２．ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００１７，Ｈｅｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ；３．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＨｅｂｅｉＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００５１，Ｈｅｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｔｙｐｅ２ａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｃｏｍｍｏｎｌｙｏｃｃｕｒｔｏｇｅｔｈｅｒ，ｗｈｉｃｈｃａｎｌｅａｄｔｏｉｎｃｒｅａｓｅｄａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓｒｅｓｕｌｔｉｎｇｉｎａｐｏｏｒｅｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｓｏｄｉｕｍ ｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＳＧＬＴ２ｉ），ａｓａｎｅｗｈｙｐｏｇｌｙｃａｅｍｉｃａｇｅｎｔ，ｈａｓｂｅｅｎｓｈｏｗｎｔｏｉｍｐｒｏｖｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄｈｏｓｐｉｔａｌｉｓａｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．ＴｈｅｒｅｉｓｇｒｏｗｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔＳＧＬＴ２ｉｈａｓａｎｔｉ ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃｅｆｆｅｃｔｓ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｖｉｄｅｎｃｅａｎｄｐｏｓｓｉｂｌｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＳＧＬＴ２ｉｏｎａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｔｙｐｅ２；Ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ；Ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ；Ｓｏｄｉｕｍ ｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ 心源性猝死（ｓｕｄｄｅｎｃａｒｄｉａｃｄｅａｔｈ，ＳＣＤ）是２型糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｔｙｐｅ２，Ｔ２ＤＭ）和心力衰竭（ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ＨＦ）患者死亡的主要原因［１ ２］。
钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂临床应用的研究现状
常州实用医学2021年第37卷第1期•63 •洁与消毒原则、日常清洁与消毒、强化清洁与消毒、清洁工具复用处理要求等。
污染表面在传播耐药菌中起着重要作用,清洁与 消毒物表是一切HAIs预防与控制的基础。
依据国家 卫生标准制定相关规章制度，明确各类人员职责(医 护与保洁员），选择适合的环境清洁消毒方法与方式，规范开展环境清洁消毒实(SOP),开展质量监测、反 馈持续质量改进，对全员开展环境感染控制教育、培 训等举措的落实必将减少甚至杜绝HAIs的发生。
丨参考文献J[1] C Auriti,MP Ronchetti,P Pezzotti,G Marrocco,AQuondamcarlo. Determinants of Nosocomial Infection in 6Neonatal Intensive Care Units: An Italian MulticenterProspective Cohort Study[J].Infection Control & HospitalEpidemiology, 2010,31 (9):926-933.[2] Otter JA, Yezli S, French GL. The role played bycontaminated surfaces in the transmission ofnosocomial pathogens! J|. Infect Control HospEpidemiol 2011,32 (7) :687-699.[3] JA Otter,S Yezli,GL French. The Role ofContaminated Surfaces in the Transmission ofNosocomial Pathogens[J]. Infection Control &HospitalEpidemiology .J Hosp Infect, 2016, (92):235-250.[4] S Chiramana,HBO Swetha,KK Kadiyala,M Prakash,TDPrasad. Evaluation of Minimum Required SafeDistance between Two Consecutive Dental Chairs for Optimal Asepsis[J]. Journal of Orofacial Research, 2013,(3):12-15.[5] Stiefel U, Cadnum JL, Eckstein BC, Guerrero DM,Tima MA, Donskey CJ. Contamination of hands withmethicillin- resistant Staphylococcus aureus aftercontact with environmental surfaces and after contact with the skin of colonized patients[J]. Infect Control Hosp Epidemiol, 2011,32(2): 185-187.[6] Randle, J., Arthur, a. & Vaughan，N.Twenty-four-hourobservational study of hospital hand hygienecompliance[J]. J Hosp Infect, 2010,(76): 252-255. [7] SM Perry ,WP Monaghan. The prevalence of visibleand/or occult blood on anesthesia and monitoring equipment[J]. Aana Journal, 2001,69 (1):44DJ.[8] DJ Anderson,LF Chen,DJ Weber,RW Moehring, SSLewis. Enhanced terminal room disinfection and acquisition and infection caused by multidrug- resistant organisms and Clostridium difficile (the Benefits of Enhanced Terminal Room Disinfection study) [J].The Lancet,2017.钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂临床应用的研究现状董倩倩(常州市肿瘤医院药剂科，江苏常州213032)[摘要]近年来，新型口服降糖药钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂在临床受到广泛研 究和关注，其降糖效果不依赖于胰岛p细胞功能，在血糖调节中发挥重要作用。
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对糖尿病肾脏病保护作用的研究进展
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对糖尿病肾脏病保护作用的研究进展王丽晖①7型糖尿病(T2DM)已经成为全球危害人类健康的一个常见疾病。
中国成人发病率高达107%，估算大约有00亿的糖尿病患者70。
糖尿病肾脏病(diaPetic kidney disease,DKD/是糖尿病常见的微血管并发症之一，随着T2DM发病率的增高和病程的进展,DKD患病率随糖尿病患病率的显著增长亦成比例增长，约34%~44%的患者罹患DKD o DKD早已成为发达国家和地区终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的首要原因。
开发既能有效控制血糖,又能发挥肾脏保护的降糖药物，已经成为临床迫切的需求。
近年来，钠-葡萄糖共运蛋白2抑制剂(sobium-dependent glucose hanspoVer7inhibitor, SGLT6i J作为一种新型的降糖药物，越来越受到人们广泛关注。
肾脏主要通过糖异生、肾小球对葡萄糖滤过和近曲小管对葡萄糖重吸收三个途径来调节体内葡萄糖的代谢。
钠-葡萄糖协同转运蛋白(sobium-dependent glucose WansporWr, SGLTs)家族存在于管腔侧,通过主动转运将小管液中的葡萄糖逆浓度梯度转运至肾小管上皮细胞中,肾脏中存在两种葡萄糖转运体SGLT1和SGLT7o血糖正常状态下，几乎所有的葡萄糖在肾小球中都被过滤，SGLT7在近端小管重吸收84%-94%葡萄糖，而SGLT1在更远的肾小管吸收其余的5%-74%o SGLT7抑制剂主要通过抑制葡萄糖在肾近曲小管的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，使血糖下降，发挥降血糖作用。
临床上主要包括：达格列净(DapagliUozin、、恩格列净(EmpagiRloz-in)、卡格列净((8X8x^111^、鲁格列净(luseogliUozin)、依格列净((praglifozin)和托格列净(Tofogi f pin)，其中达格列净、恩格列净及卡格列净现已分别通过美国、欧洲和中国的药监局批准上市。
SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病肾病的研究进展
SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿病肾病的研究进展摘要：在肾脏近曲小管中发现的一类葡萄糖转运家族为钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT），该物质能够和肾脏葡萄糖的重吸收共同作用，已成为当前糖尿病治疗的新靶点。
针对该靶点研制出一种新型口服降糖药物，属于选择性的SGLT-2抑制剂，能够促进尿糖的排泄，有降糖功能。
当前有大量实验研究结果证明，在使用其他降糖药物时，联合使用SGLT-2抑制剂能够更好控制糖尿病肾病患者血糖，同时还能够降尿酸、减重和降压。
SCLT-2抑制剂的出现为2型糖尿病肾病患者的治疗带来新的曙光，能够延缓病情发展，所以笔者本篇文章主要探究2型糖尿病肾病SGLT-2抑制剂的治疗研究进展，以供参考。
关键词：SGLT-2抑制剂；2型糖尿病肾病；研究进展糖尿病肾病属于糖尿病发展后较为常见的并发症之一，也是糖尿病患者和慢性肾脏病患者的主要致死原因。
糖尿病患者需要积极进行血糖控制，如果患者的血糖长期处于异常状态，那么随着疾病的发展，患者的肾功能会出现不同程度地恶化，直至患者出现肾功能衰竭问题，威胁患者的生命安全。
糖尿病肾病患者的治疗主要以改善患者的血糖、血脂、蛋白尿和不良生活方式为主，但是大多数糖尿病肾病患者对疾病的认知较低，对自身的病情发展无明确认知。
患者的患病时间长短、血压水平、血糖水平和血脂水平直接影响着患者出现糖尿病肾病几率，可见该疾病的发病机制较为复杂，在临床上有较大治疗难度。
近几年来，探索能够治疗糖尿病肾病问题且有较好耐受性的药物，是糖尿病肾病治疗的研究重点。
一、糖尿病和SGLT-2抑制剂近几年来，糖尿病疾病的发病率在不断提高，而糖尿病肾病患者人数也有显著增加，且患者的年龄趋于年轻化。
在发现第一代SGLT类药物皮苷后，SGLT-2选择性抑制剂得到了广泛应用，针对该药物的应用，有大量临床实践验证，SGLT-2和其他药物联合治疗2型糖尿病有较好疗效，安全性较高[1]。
实验研究证明，SGLT-2类药物的使用能够改善患者的糖化血红蛋白，还能减轻患者体重，同时有降血压效果。
钠—葡萄糖协同转运蛋白2_抑制剂治疗糖尿病相关性心力衰竭作用机制研究进展
钠—葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗糖尿病相关性心力衰竭作用机制研究进展刘延旭，罗豪，文聪，岳荣川川北医学院附属医院心血管内科，四川南充637000摘要：糖尿病相关性心力衰竭是糖尿病患者的主要并发症和首要死因，给患者和社会带来沉重负担。
钠—葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是糖尿病患者常用的口服降糖药之一，在降低血糖的同时可显著降低糖尿病相关性心力衰竭患者的住院率和病死率。
多项研究表明，SGLT2抑制剂可通过降低心脏负荷、改善心脏供能、抗炎及抗心肌纤维化、改善线粒体功能、影响自噬等机制从而发挥抗糖尿病相关性心力衰竭作用。
目前SGLT2抑制剂治疗糖尿病相关性心力衰竭的机制尚未完全阐明，需要进一步探索，同时SGLT2抑制剂治疗的近、远期疗效与安全性仍需密切观察与评估。
关键词：SGLT2抑制剂；心力衰竭；糖尿病并发症；糖尿病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.32.023中图分类号：R587.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）32-0098-04糖尿病相关心力衰竭被认为是糖尿病的主要并发症和首要死因［1］，如何改善糖尿病所致心力衰竭和其他心血管疾病患者的预后、降低病死率是目前亟待解决的问题。
钠—葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）是一种高容量、低亲和力的转运载体，主要表达于肾近曲小管，参与肾近曲小管90％的葡萄糖重吸收［2］。
SGLT2抑制剂可通过抑制肾近曲小管对葡萄糖的吸收，促进尿糖排泄从而降低血糖水平［3］。
研究表明，在发挥降糖作用的同时，SGLT2抑制剂对糖尿病相关性心力衰竭和心血管疾病也有很好的防治作用［4］。
随着SGLT2抑制剂在治疗糖尿病相关性心力衰竭等方面获益的证据越来越多［5］，相关研究也不断深入，很多国家都更新了糖尿病相关性心力衰竭临床指南，强调了SGLT2抑制剂的突出作用［6-7］。
现就SGLT2抑制剂在糖尿病相关性心力衰竭治疗中的作用机制做一综述。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂肾脏保护作用的研究进展
㊃综述㊃基金项目:甘肃省卫生行业科研计划项目连续监测抗P L A 2R 抗体变化对膜性肾病三种不同免疫抑制剂治疗方案疗效的预判(G S W S K Y -2019-81)通信作者:马志刚,E m a i l :qm c 89@163.c o m 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂肾脏保护作用的研究进展程 霞1,程兰兰1,张鹏伟1,马志刚2(1.甘肃中医药大学第一临床医学院研究生学院,甘肃兰州730000;2.甘肃省人民医院肾内科,甘肃兰州730000) 摘 要:钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(s o d i u m -d e p e n d e n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r s 2i n h i b i t i o n ,S G L T 2i )是一种新型降糖药,以近端肾小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(s o d i u m -d e p e n d e n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r s 2,S G L T 2)为作用靶点,上市初期以降糖为主要目的㊂既往有关S G L T 2i 对糖尿病患者心肾保护作用的研究发现,该药除具有不依赖胰岛素降糖的独特作用外,且对无论是否患有2型糖尿病的慢性肾脏病(c h r o n i ck i d n e y di s e a s e ,C K D )患者均具有肾脏保护作用㊂本文通过汇总近年来S G L T 2i 肾脏保护的相关临床研究并对S G L T 2i 肾脏保护的潜在机制进行综述,旨在为未来S G L T 2i 可能在非糖尿病肾病患者中的应用提供一定的理论依据㊂关键词:慢性肾脏病;糖尿病肾病;钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂中图分类号:R 587.24 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2022)05-0467-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2022.05.016 目前,全球约有8.5亿人患有肾脏疾病,慢性肾脏病(c h r o n i c k i d n e y d i s e a s e ,C K D )已成为全球增长最快的死亡原因之一,预计2040年将成为全球第五大死亡原因,而在预期寿命较长的国家,它可能在本世纪末成为第二大死亡原因[1]㊂在我国,C K D 患病率已达10.8%[1-2],其中糖尿病在C K D 的病因组成中约占40%,我们将糖尿病合并C K D 称为糖尿病肾病(d i a b e t i ck i d n e y di s e a s e ,D K D )㊂值得注意的是,约90%的D K D 患者存在高血压,而C K D 的关键特征之一就是心血管死亡率增加,高血糖㊁高血压㊁心血管事件之间的相互作用加速了C K D 转变为终末期肾病(e n d -s t a g e r e n a l d i s e a s e ,E S R D )[2]㊂因此,需要迫切制定新的治疗策略来增强对C K D 患者的心肾保护作用,而有关钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(s o d i u m -d e p e n d e n t g l u c o s e t r a n s p o r t e r s 2i n h i b i t i o n ,S G L T 2i )的多项大型临床试验证明了其具有除降糖之外的独特心肾保护作用,为上述亟待解决的问题打开了新思路㊂1 S G L T 2i 相关概述肾脏对于机体维持葡萄糖稳态(糖异生㊁肾小球对葡萄糖的滤过㊁近端小管对葡萄糖的重吸收)起着重要的调节作用㊂生理情况下肾小球每日滤过的葡萄糖约180g,但随终尿排出体外的葡萄糖却不足0.5g ,约99%的葡萄糖在肾脏的近端小管被重吸收[3]㊂因生物膜的磷脂双分子层特性,葡萄糖的重吸收并非简单的单纯扩散,而是借助转运蛋白的协助,转运蛋白主要有两种类型:一种是葡萄糖转运蛋白(g l u c o s e t r a n s po r t e r s ,G L U T s ),另一种则是钠-葡萄糖协同转运蛋白(s o d i u m -g l u c o s e c o t r a n s p o r t e r s ,S G L T s )㊂G L U T s 负责葡萄糖的被动转运,这个过程不需要消耗能量;S G L T s 负责葡萄糖的主动转运,转运过程中需要消耗能量,是肾脏重吸收葡萄糖的主要转运蛋白[4-5]㊂S G L T s 家族中起主要作用的为S G L T 1和S G L T 2,两者在肾脏吸收葡萄糖的过程中相互协调㊂S G L T 1是一种高亲和力㊁低容量的转运体,主要分布于肾小管直段(S 3段)和小肠上皮细胞的刷状缘,吸收肾小管内约3%的葡萄糖,并介导胃肠道80%以上葡萄糖的吸收;S G L T 2是一种低亲和力㊁高容量的转运体,主要分布于近端小管的S 1和S 2段,吸收肾小管内约97%的葡萄糖[3]㊂因此,抑制近端小管的S G L T 2,在短期内可以促进尿糖排泄㊁利钠㊁激活管球反馈,使入球小动脉血管收缩,从而降低肾小球毛细血管压力,改善肾小球的高滤过状态㊂从长期效应来看可降低血压㊁血脂㊁血尿酸,还可减缓肾小球滤过率(gl o m e r u l a r f i l t r a t i o nr a t e ,G F R )的下降,此外,有研究表明,S G L T 2i 可减轻肾脏炎症和间质纤维化,改变心肾能量代谢的方式等[6-9]㊂2 关于S G L T 2i 心肾保护作用的临床试验多项大型随机对照试验(E M P A -R E G ㊁C A N V A S ㊁D E C L A R E -T I M I 58㊁D A P A -H F ㊁E M P E R O R -R e d u c e d )表明,S G L T 2i 在降低血糖的同时,还可降低心血管相关终点事件的发生率,同时㊃764㊃‘临床荟萃“ 2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 20,2022,V o l 37,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.具有潜在的肾脏益处[8,10-13]㊂D A P A-H F研究结果表明,达格列净不仅可降低2型糖尿病(t y p e2 d i a b e t e sm e l l i t u s,T2D M)患者的心肾事件风险,且对非糖尿病患者的心肾事件进展同样具有延缓作用[13]㊂2019年进行的C R E D E N C E是首个将肾脏终点(肌酐持续翻倍,进展为E S R D,因肾脏或心血管原因死亡)设计为主要终点的大型临床试验,入组患者的平均估算肾小球滤过率(e s t i m a t e d g l o m e r u l a r f i l t r a t i o n r a t e,e G F R)为56.2m l/(m i n㊃1.73m2),证实了卡格列净可减少D K D患者肌酐翻倍㊁进展为E S R D的发生,并可降低因肾脏或心血管原因死亡的发生率,其对肾功能较差和蛋白尿更严重患者的益处似乎更大[14]㊂2020年8月在欧洲心脏病学年会公布的D A P A-C K D是一项多中心㊁大样本㊁随机㊁安慰剂对照的临床试验,评价了入组患者在接受最大剂量血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂治疗基础上添加S G L T2i (达格列净)对降低D K D和非糖尿病肾病(n o n-d i a b e t i c k i d n e y d i s e a s e,N D K D)患者的肾脏和心血管终点事件的作用㊂研究的主要终点为e G F R持续下降ȡ50%,进展为E S R D,心血管疾病或肾脏疾病死亡的复合终点,且包含了多个次要终点[15-17]㊂D A P A-C K D研究表明,达格列净使C K D患者肾脏终点事件风险降低了39%,C K D患者血液净化治疗㊁肾移植和因肾脏疾病死亡风险均降低了34%,心血管终点事件风险降低了29%,C K D患者全因死亡风险降低了31%[15,17-18]㊂同时,达格列净使D K D患者进展为E S R D的风险下降了34%,N D K D患者进展为E S R D的风险下降了50%,在C K D患者中整体安全性良好[17,19]㊂虽然S G L T2i的降糖作用随肾功能的降低而减弱,但临床试验报道,e G F R在70~25 m l/(m i n㊃1.73m2)时其对肾脏保护的益处仍存在[20]㊂在针对不同病因亚组分析中,达格列净同样可以减少肾脏及心血管事件的发生,降低尿蛋白,减缓e G F R的下降[17]㊂D I AMO N D研究是一项小型交叉试验,评估了S G L T2i(达格列净)对N D K D患者蛋白尿的影响,该研究纳入了53例非糖尿病的C K D患者,其24小时尿蛋白为500~3500m g,平均e G F R为(58ʃ23) m l/(m i n㊃1.73m2),进行了为期6周的观察[21]㊂研究结果表明,对N D K D患者使用达格列净治疗6周后其蛋白尿水平没有明显的变化,但经测量的肾小球滤过率(m e a s u r e d g l o m e r u l a rf i l t r a t i o nr a t e, m G F R)可逆性下降,且这种改变与D K D患者相似,或许是S G L T2i对N D K D患者肾脏保护作用的潜在机制之一㊂目前正在进行的恩格列净保护心脏和肾脏的E M P A-K I D N E Y研究是一项大型随机㊁双盲㊁安慰剂对照试验,纳入了更多病因的C K D患者,主要研究终点为肾脏疾病进展(E S R D㊁e G F R持续下降<10 m l/(m i n㊃1.73m2)㊁肾脏死亡或随机分组后e G F R 持续下降ȡ40%),心血管死亡[14]㊂该研究是目前规模最大的S G L T2i治疗C K D的临床试验,将评估恩格列净在预防C K D进展㊁降低心血管死亡风险等方面的有效性及安全性㊂未来,其研究结果的公布或许有望提供S G L T2i在中晚期C K D患者中的使用证据㊂3S G L T2i可能参与的肾脏保护机制3.1降低肾小球内压 S G L T2i通过抑制近端小管的S G L T2,减少原尿中葡萄糖重吸收的同时也减少了钠离子的重吸收,这使得流向致密斑的钠离子增加,通过管球反馈机制使肾小球入球小动脉收缩,一定程度上降低了肾小球毛细血管内的压力,改善肾小球的高滤过状态,减少蛋白尿,而肾小球的高滤过状态是所有C K D患者共同的病理生理机制[6-8]㊂C A N V A S试验显示,与安慰剂相比,卡格列净使微中量蛋白尿患者进展为大量蛋白尿的比率降低了37%[22];C R E D E N C E研究显示,卡格列净对肾功能较差和更严重蛋白尿患者的益处似乎更大[12,14]㊂在E M P A-R E G试验中,服用恩格列净后使存在蛋白尿患者进展为大量蛋白尿的风险降低了38%[13]㊂S G L T2i对管球反馈的调节也可引起肾功能的下降,这种肾血流量的改变在血糖正常的患者中也存在,甚至表现更为明显㊂有研究表明,这种降低只是暂时性的,大多数患者的e G F R下降<30%,且S G L T2i与心血管和肾脏预后之间的有益关联并未因e G F R的下降而消失,对于启动S G L T2i治疗后e G F R下降>30%的患者,与停止治疗相比,继续使用S G L T2i治疗对长期心血管和肾脏预后更有利[20,23]㊂因此,S G L T2i降低肾小球内压可能是对D K D或N D K D患者肾脏保护机制的共同途径㊂3.2抑制炎症㊁改善缺氧近端小管具有独特的代谢特性,约占肾脏耗氧量的80%,依赖线粒体氧化磷酸化来产生能量㊂在C K D患者中,长期的缺氧状态会导致细胞因子增加㊁氧化应激和纤维化,而炎症和氧化应激可诱导系膜扩张和间质纤维化[24-25]㊂S G L T2i(恩格列净)可减轻近端小管的炎症㊁降低纤维化的相关标志物,使肾小球细胞外基质积聚的相关分子信号㊁结缔组织生长因子和转化生长因子-β水平下降[15,25]㊂S G L T2i的降糖机制主要是增加尿㊃864㊃‘临床荟萃“2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2022,V o l37,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.糖的排泄,而这将导致胰高血糖素反馈性升高,胰高血糖素的升高又会使糖原分解及肝脏葡萄糖的生成增加㊂肝糖原的消耗会诱导酮体的生成,转变肾脏的能量代谢方式㊂值得注意的是,肾小管的所有区域都能代谢酮体,β-羟丁酸不仅可以作为有效的能量底物降低肾脏耗氧量,还可作为内源性的生物活性小分子降低氧化应激和炎症造成的损伤,从而保护肾脏[18,26]㊂T o m i t a等[27]研究报道,恩格列净可升高内源性酮体水平,进一步抑制雷帕霉素复合物1 (m a mm a l i a n t a r g e t o f r a p a m y c i n c o m p l e x1, m T O R C1)的过度激活,恢复肾脏A T P水平,抑制m T O R C1可减轻D K D小鼠足细胞的损伤,避免蛋白尿增加[26,28]㊂在缺氧状态下,S G L T2i还可激活c AM P反应元件结合蛋白促进沉默调节蛋白1 (s i l e n ti n f o r m a t i o n r e g u l a t o r o ft r a n s c r i p t i o n1, S I R T1)的转录,提高N A D+/N A D P H以激活S I R T1㊂有研究显示,S I R T1可显著减少氧化应激后小鼠肾髓质细胞的凋亡㊁纤维化㊂在关于非糖尿病的大鼠实验中,S G L T2i也可能减轻氧化应激[25,29-30]㊂此外,S G L T2i可诱导单磷酸腺苷激活蛋白激酶(a d e n o s i n em o n o p h o s p h a t ea c t i v a t e s p r o t e i n k i n a s e,AM P K),AM P K作为细胞能量感受器,可抑制细胞增殖和炎症反应㊂达格列净可促进AM P K 磷酸化,减轻肾脏缺血再灌注损伤[27,31]㊂卡格列净可通过降低脯氨酰异构酶1的表达,增强AM P K活性,增加A T P生成,减少能量消耗,阻断哺乳动物m T O R C1信号通路,从而抑制肾小球系膜细胞增殖,减少N F-κB和炎症细胞因子表达,延缓C K D进展[32]㊂3.3降低血压高血压是C K D的独立危险因素,并且与C K D的进展密切相关,然而S G L T2i在短期和长期内对血压的影响目前并未明确㊂S G L T2i引起的糖尿可导致渗透性利尿,使血容量减少,从而产生降压作用㊂在C K D和高血压患者中交感神经均被过度激活㊂研究表明,S G L T2i可调节高血压小鼠肾脏的交感神经,显著降低升高的酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素,改善内皮细胞的功能障碍[33-34]㊂有细胞实验表明,抑制N a+-H+交换体(N a+/H+ e x c h a n g e r,N H E)的活性可改善氧化应激状态和纤维化,同时N H E的抑制可使细胞内C a2+减少,使血管内皮舒张,从而降低血管张力[27]㊂有研究发现, S G L T2和N H E之间存在着共定位和正干扰,即抑制S G L T2会降低NH E的活性,敲除N H E也将降低S G L T2的表达并减弱S G L T2i的作用[7,25,35]㊂此外,S G L T2i的降糖作用在不增加胰岛素分泌的情况下,可能有助于降低动脉管壁的硬化[25]㊂因此, S G L T2i的降压机制可能与抑制交感神经的异常激活㊁降低氧化应激㊁改善血管内皮功能㊁降低动脉硬化相关,在N D K D患者中同样也发挥着降低血压的作用㊂3.4对促红细胞生成素的影响在D K D患者中,由于S G L T2的上调,近端小管对葡萄糖的重吸收增加,使其处于对葡萄糖吸收超负荷的状态,增加了近端小管细胞的耗氧量,在N D K D患者中同样也存在近端小管上皮细胞耗竭的情况㊂而促红细胞生成素的产生主要位于近端小管,C K D诱导的低氧状态可能使近端小管细胞功能失调,导致肾性贫血[27]㊂有研究证实,S G L T2i可诱导低氧诱导因子-1(h y p o x i a-i n d u c i b l e f a c t o r-1,H I F-1)的表达,使之与促红细胞生成素启动子结合,增加H I F-1转录,从而改善肾脏的缺氧状态[32]㊂因此,S G L T2i可通过降低近端小管对葡萄糖的重吸收,减轻近端小管的糖毒性,上调C K D患者H I F-1的表达,使血红蛋白水平增加,从而改善肾功能㊂3.5降低尿酸尿酸是人体内嘌呤代谢的最终产物,其中2/3经肾脏排泄,1/3经肠道排泄㊂高尿酸不仅是C K D患者的常见并发症,也是C K D的独立危险因素㊂尿酸在肾脏中的排泄主要与葡萄糖转运体9(g l u c o s e t r a n s p o r t e r-9,G L U T-9)和尿酸转运体1(u r i ca c i dt r a n s p o r t e r-1,U R A T1)相关[36]㊂1型G L U T-9表达于近端小管基底膜面,将尿酸转运回血液循环中,2型G L U T-9位于近端小管和集合管管腔面,负责葡萄糖与尿酸的交换,即重吸收葡萄糖和排泄尿酸,而尿酸的重吸收主要依赖于2型G L U T-9[25,37]㊂S G L T2i通过抑制近端小管对葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄,使血尿酸水平降低㊂有研究发现,恩格列净可明显上调尿酸转运蛋白的表达,从而促进尿酸排泄[12,37]㊂S G L T2i还可能通过多种机制间接抑制U R A T1,这可能与S G L T2i的降糖作用不依赖于胰岛素的分泌相关,从而解除U R A T1介导的肾脏对尿酸的重吸收,促进尿酸排泄,减轻肾脏损伤,减缓心血管疾病进展[23]㊂3.6其他机制除上述机制外,S G L T2i还可能通过其他机制对C K D患者实现肾脏保护作用㊂S G L T2i引起的能量利用转化,可降低细胞内有毒脂质代谢物的水平㊂达格列净被证明可减轻糖毒性,改善胰岛素敏感性,降低血脂水平,减轻肥胖引起的炎症反应和氧化应激,减轻体重,减少内脏脂肪[38-39]㊂此外,S G L T2i除作用于心肾组织外,还可增加肌肉细胞对胰岛素的敏感性,改变对脂肪组织㊁㊃964㊃‘临床荟萃“2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2022,V o l37,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.骨骼肌和肝脏脂肪酸代谢的影响,从而改善肝功能㊂4小结及展望综上,S G L T2i对非糖尿病C K D患者具有肾脏保护作用,但其具体保护机制较为复杂,涉及到肾血流量的改变㊁能量代谢方式的转换㊁抗炎㊁抗纤维化㊁降低血压及尿酸等多重机制的调节㊂且目前所公布的有关S G L T2i的临床试验都是在e G F R>30m l/ (m i n㊃1.73m2)的患者中进行的,在e G F Rɤ30m l/ (m i n㊃1.73m2)这部分患者中,S G L T2i是否也同样具有肾脏保护作用,仍有待进一步研究㊂关于S G L T2i与其他药物的联合使用效果,如肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂等,同样也值得期待㊂然而在使用S G L T2i的同时也应该注意酮症酸中毒㊁泌尿系感染㊁低血压㊁骨折等不良反应㊂总之,S G L T2i 有望成为C K D患者强有力的肾脏保护药物㊂参考文献:[1] G B DC h r o n i cK i d n e y D i s e a s eC o l l a b o r a t i o n.G l o b a l,r e g i o n a l,a n dn a t i o n a lb u r d e no fc h r o n i ck id ne y d i s e a s e,1990-2017:As y s t e m a t i c a n a l y s i s f o r t h e g l o b a l b u r d e no f d i s e a s e s t u d y2017[J].L a n c e t,2020,395(10225):709-733.[2] Z h a n g L,W a n g F,W a n g L,e ta l.P r e v a l e n c eo fc h r o n i ck i d n e y d i s e a s e i nC h i n a:Ac r o s s-s e c t i o n a l s u r v e y[J].L a n c e t,2012,379(9818):815-822.[3] W r i g h tE M,H i r a y a m aB A,L o oD F.A c t i v es u g a r t 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钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的临床研究进展
·综述·讲座·钠－葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的临床研究进展张恒艳胡小磊【摘要】糖尿病目前已经成为威胁人类健康的最主要的非传染性疾病之一，药物治疗是主要手段之一。
钠－葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT－2i）是一种新型降糖药物，主要通过抑制近端肾小管SGLT－2的活性，降低肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，从而降低血糖，且安全性较好，因此受到广泛关注。
本文就SGLT－2i在糖尿病治疗方面的临床研究情况进行综述，为临床医师用药提供参考。
【关键词】钠－葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；糖尿病［中图分类号］Ｒ977［文献标识码］A DOI：10．3969/j．issn．1002－1256．2019．14．028Clinical research progress of sodium－glucose co－transporter2inhibitors ZHANG Heng－yan．Endocrinology department，the first affiliated hospital of Bengbu medical college，Bengbu，Anhui，233000，China．【Abstract】Diabetes mellitus has become one of the most important non－communicable diseases thatthreaten human health．Drug treatment is one of the main methods．Sodium－glucose co－transporter2inhibitors（SGLT－2i），a new kind of oral anti－diabetic drug，it inhibits the activity of proximal renal tubule SGLT－2，suppresses re－absorption of glucose in renal tubule，increases excretion of glucose in urine，and reduces bloodglucose．SGLT－2i has attracted wide attention because of its effectiveness and safety．This article reviews theclinical research of SGLT－2i in the treatment of diabetes，in order to provide reference for clinician．【Key words】Sodium－glucose co－transporter2inhibitor；Diabetes；Clinical research糖尿病目前已经成为威胁人类健康的最主要的非传染性疾病。
钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂研究进展护理课件
保护肾功能
该药物除了降低血糖外，还有保护 肾功能的作用，减少糖尿病肾病的 发生和进展。
改善血脂和血压
钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对血 脂和血压也有一定的改善作用，有 助于降低心血管疾病的风险。
安全性评估
01
02
03
低血糖风险
使用钠葡萄糖协同转运蛋 白2抑制剂可能导致低血 糖的发生，需要密切监测 并及时处理。
过敏反应
部分患者可能出现过敏反 应，如皮疹、呼吸困难等 ，需要及时停药并就医。
肝肾功能不全
对于肝肾功能不全的患者 ，使用该药物需要谨慎， 需根据具体情况调整剂量 或停药。
不良反应及处理方法
低血糖的处理
01
当患者出现低血糖症状时，应立即停用该药物，并给予含糖食
物或饮料，严重时需就医治疗。
过敏反应的处理
02
如出现过敏反应，应立即停药并就医治疗，同时避免再次使用
该药物。
肝肾功能不全的处理
03
对于肝肾功能不全的患者，应定期监测肝肾功能，根据具体情
况调整剂量或停药。
04
钠葡萄糖协同转运蛋 白2抑制剂的护理要点
用药护理
确保患者正确服用药物
向患者详细说明药物的服用方法、时间和剂量，确保患者能够准 确无误地服用。
评估治疗效果
根据患者的病情症状和血 糖监测结果，评估药物治 疗效果，为后续治疗提供 依据。
患者教育及心理护理
提供疾病知识教育
向患者详细介绍糖尿病和钠葡萄 糖协同转运蛋白2抑制剂的相关 知识，提高患者的认知水平。
心理支持与疏导
关注患者的心理状态，提供必要 的心理支持和疏导，帮助患者树
立治疗信心。
指导生活方式调整
指导患者合理饮食、适量运动等 生活方式调整，促进病情控制和
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表 1 人体 SLC5A 基因家族及其组织分布
基因名 SLC5A1 SLC5A2 SLC5A3 SLC5A4 SLC5A5 SLC5A6 SLC5A7 SLC5A8 SLC5A9 SLC5A10 SLC5A11 SLC5A12
蛋白名 SGLT1 SGLT2 SMIT SGLT3 NIS SMVT CHT SMCT1 SGLT4 SGLT5 SGLT6 SMCT2
国际药学研究杂志 2011 年 10 月 第 38 卷 第 5 期 J Int Pharm Res， Vol.38， No.5， October， 2011
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新型抗 2 型糖尿病药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂研究进展
张富东，李 玲
［摘要］ 钠-葡萄糖协同转运蛋白 （SGLT）是一类位于小肠黏膜（SGLT1）和肾近曲小管 （SGLT2 和 SGLT1）中的葡萄
糖的转运特点以及拓扑模型也是相似的。
图 1 人体 SGLT1 结构模型
遗憾的是，对 SGLT2 结构的研究还只是停留 在对 SGLT1 结构研究的基础上，主要是根据相互 间结构的相似性来推断出各 SGLT 家族成员的结 构特征。
2008 年， 美国 加州大 学 洛 杉 矶 分 校 医 学 院 David Geffen 研 究 中 心 通 过 进 一 步 研 究 阐 明 了 SGLT 的结 构， 证 实 了 这 些 SGLT 主 要 起 泵 的 作 用，将葡萄糖转运到细胞中。 他们报道了钠溶质 同向转运体中一位成员的晶体结构 ， ［17］ 即 溶血性 弧菌钠/半乳糖同向转运体 （vSGLT），认为 vSGLT 具有 14 个跨膜单 环，胞外 侧带氨 基和 羧基，由 5 个反向重复序列的跨膜单环构成的核心位于结 构内部，半乳糖则结合在核结构的中央，被疏水 基团隔绝与外部溶液的接触 （图 2）。 该结构与 SGLT1 有 32%的序列同一性和 60%的相似性，因
（Aretaeus）就曾认为多尿可能是糖尿病患者 的一 个代偿机制，并且推断糖尿病及其并发症可能是 由于肾脏病变所引起的［2］。 现代研究表明，肾脏主 要通过葡萄糖氧化利用、 糖异生以及葡萄糖重 吸收这三条途径调节着体内血糖的平衡， 其中 葡萄糖重吸收在维持人体血糖的稳定中起着关 键的作用。 有研究表明，肾脏中存在两大类葡 萄 糖转运蛋白［3］，一类是 钠依赖 葡萄 糖转运 蛋白 （sodium-glucose co-transporters，SGLT），SLC5 基 因 家 族 ［4］，另 一 类 是 易 化 扩 散 的 葡 萄 糖 转 运 蛋 白 （glucose transporter，GLUT），SLC2 基因家 族［5］， 而 前者在葡萄糖的主动重吸收中起着最主要的作 用。 本文将对 SGLT 家族成员的结构和功能，以及 SGLT2 抑制剂的研发现状做一综述。
转运物质 葡萄糖和半乳糖 葡萄糖 肌醇 葡萄糖感受器 * 碘化物 泛酸钙、生物素和硫辛酸 胆碱 短链脂肪酸，乳酸和烟酸 甘露糖，葡萄糖，果糖,1,5-AG 和半乳糖 葡萄糖和半乳糖 肌醇，葡萄糖和木糖 短链脂肪酸，乳酸和烟酸
组织分布 小肠、心、气管和肾脏 肾脏 甲状腺、睾丸、肾脏、肺和气管 小肠、子宫、肺、甲状腺和睾丸 甲状腺、唾液腺和胃 胎盘、睾丸、骨骼肌、肝脏和小肠 脊髓 甲状腺、气管、肾脏和前列腺 小肠、肾脏、肝脏、胃和肺 肾脏 脊髓、肾脏、脑和小肠 肾脏和小肠
研 SGLT2 抑制词］ 2 型糖尿病；药物治疗；钠-葡萄糖协同转运蛋白，抑制剂
［中图分类号］ R9-13；R916
［文献标识码］ A
［文章编号］ 1674-0440（2011）05-0375-06
Progress in sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors: new drugs for treatment of type 2 diabetes
在 SGLT 基本序列构成的研究中， 最困难的 是其结构模型的建立。在 1994 年，Hediger 等［16］建 立并完善了 SGLT1 拓扑模型（图 1），认为 SGLT1 主要是由 12 个假定的跨膜区片段构成， 有两个 疏 水 片 段 （7a 和 9a），氨 基 端 和 羧 基 端(含 117 个 残基)埋藏在胞内。 鉴于 SGLT1 和 SGLT2 结构基 本 相 似 （59%的 基 因 序 列 相 同 ），因 而 ，对 钠-葡 萄
1 钠-葡萄糖协同转运蛋白家族 1. 1 SGLT 家族成员、体内分布和功能
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国际药学研究杂志 2011 年 10 月 第 38 卷 第 5 期 J Int Pharm Res， Vol.38， No.5， October， 2011
在过去的几十年里， 从 SGLT1 和 SGLT2 的 发现至今，SGLT 家族的数量已扩展到了 12 个［6-9］ （表 1），其中，SGLT1~SGLT6 功能相似，而对另外 6 种 SLC5A 蛋白的功能还不太清楚。
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A
N-端
ELH6
EL8Ha EL8Hb
C-端
MY 2E E
QS
7E KN
1
65
4
A3
8
2I
71
F Q
9 10 11 12 13 14
IL3
B
8a
C 7E
6
2E 11 3
12
14
13
8
6 8b
N
4
9
1 5
21 10
71
C
来越多的 SGLT 家族成员的结构被揭示， 这也将 为我们的研究工作提供更多的帮助和更明确的
［Key words］ type2 diabetes；drug therapy；sodium-glucose co-transporters（SGLT）；Inhibitors
随着人 们生活 水平和 生活方 式的 改变 ，2 型 糖尿病的患病率日益增加，据估计，自 2007 年以 来，全 世界约 有 2.46 亿糖 尿病患 者，占世 界总 人 口的 5.9%；预计 2025 年 ，患病人数将增加至 3.8 亿，或达到成年人口总数的 7.9%［1］,严重危害着人 类的健康，对于降糖新药的研发早已成为国际药 学界的热门课题。
根 据 相 关 研 究 表 明 ，SGLT1 （SLC5A1） 主 要 表 达 于 小 肠 刷 状 缘 和 肾 近 曲 小 管 较 远 的 S3 节 段 中，少 量 表 达 于 心 脏 和 气 管 ，以 钠-葡 萄 糖 2∶1 的 比率转运 D-葡萄糖和 D-半乳糖， 主要负责肠道 葡 萄 糖 的 主 动 转 运 ；SGLT2 （SLC5A2） 则 主 要 表 达 于肾近曲小管前 S1 节段中， 其 59%基因序列和 SGLT1 相同， 由于亲和力较低， 以钠-葡萄糖 1∶1 的比率转运 D-葡萄糖，主要参与肾葡萄糖的重吸 收 ；SGLT3（SLC5A4）不 转 运 葡 萄 糖 ，而 是 在 类 胆 碱 神 经 元 细 胞 膜 中 发 挥 传 感 器 作 用 ；SGLT4 （SLC5A9）不仅转运葡萄糖，而且转运 D-甘露糖、 1，5-脱氢-D-葡萄糖醇 （1,5-AG）和 D-果糖 ；SGLT5 （SLC5A10）转运 D-葡萄糖和 D-半乳糖，与 SGLT2 类似， 分布在肾小管和肾小球的上皮组织中； SGLT6（SLC5A11） 则 转 运 对 维 持 渗 透 压 平 衡 起 重 要作用的肌糖、葡萄糖和木糖 。 ［7-15］ 1. 2 SGLT 结构研究
ZHANG Fu-dong，LI Ling
（Yunan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Product, Kunming Medical University, Kunming 650031, China）
［Abstract］ Sodium-glucose co-transporters(SGLT) are a family of glucose transporter found in the intestinal mucosa of the small intestine(SGLT1) and the proximal tubule of the nephron(SGLT1 and SGLT2). The sodium-glucose co-transporter-2(SGLT2) is a low-affinity transporter that is specifically expressed in kidney and plays a very important role in renal glucose reabsorption in the proximal tubule. Selective inhibition of SGLT2 is an innovative therapeutic strategy for the treatment of type 2 diabetes by enhancing glucose loss through urine. In this paper, the latest research progress on SGLT2 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes was introduced. We emphasized the mechanism of SGLT2 inhibitors, the data of biological activities and clinical trials of some SGLT2 inhibitors under research and development.
糖转运基因家族。 其中，SGLT2 是一种低亲和力的转运蛋白，在肾脏中特异性表达并且在近曲小管葡萄糖重吸收中发挥
非常重要的作用。 它可以选择性地抑制 SGLT2，即可通过增加尿糖的排出来治疗 2 型糖尿病 ，是一种创造性的治疗策