Mdm2和p53关系
p53通路相关基因
p53通路相关基因p53通路与机体防御机制中起到重要作用的基因引言：在维持机体正常生理功能中，p53通路相关基因扮演着至关重要的角色。
p53是一种转录因子，它能够调控多个信号途径，参与细胞周期调控、DNA损伤修复以及细胞凋亡等关键过程。
本文将介绍几个与p53通路相关的基因，并探讨它们在维持机体健康中的作用。
I. BRCA1基因BRCA1 (Breast Cancer 1 Gene)是乳腺癌相关基因之一，也是与p53通路密切相关的基因。
BRCA1是一种抑癌基因，它参与了DNA修复途径中的核心机制。
具体而言，BRCA1与p53共同作用，通过参与细胞周期调控，维持基因组稳定性。
此外，一些研究还表明，BRCA1还能够调控p53的翻译水平，进一步增强了p53通路的功能。
II. MDM2基因MDM2 (Mouse Double Minute 2 Homolog)是p53通路中一个关键的负调控因子。
在正常情况下，MDM2通过与p53结合，促进p53的泛素化降解，从而调节p53的稳定性。
然而，在DNA损伤或应激情况下，MDM2的功能被抑制，从而导致p53的激活。
因此，MDM2在维持p53稳态的平衡中起到重要作用。
近年来，研究发现通过抑制MDM2-p53相互作用，可以提高p53的活性，从而对抗某些恶性肿瘤。
III. p21基因p21 (Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 1A)是p53通路中的一个重要效应基因。
当细胞遭受DNA损伤时，p53通过与p21结合，抑制细胞周期的进行，从而给予细胞足够的时间进行DNA修复。
此外，p21还具有抑制细胞增殖的功能，能够抑制肿瘤的形成。
研究发现，p21的异常表达与多种肿瘤的发生发展密切相关，进一步证实了p53-p21途径的重要性。
IV. PUMA基因PUMA (p53 Upregulated Modulator of Apoptosis)是p53通路中一个重要的促凋亡基因。
p53耐药下游基因
p53耐药下游基因
P53 是一种重要的肿瘤抑制基因，在细胞周期调控、DNA 修复和细胞凋亡等方面发挥着重要作用。
然而，一些癌细胞会对 P53 产生耐药性，导致 P53 无法发挥其正常的肿瘤抑制功能。
目前已经发现了一些与 P53 耐药相关的下游基因，其中一些基因可能参与了癌细胞对 P53 的耐药机制。
以下是一些已知的 P53 耐药下游基因：
1. MDM2：MDM2 是一种重要的 P53 负调控因子，可以与 P53 结合并抑制其活性。
一些癌细胞会通过过度表达 MDM2 来抑制 P53 的功能，从而产生耐药性。
2. BCL-2：BCL-2 是一种抗凋亡基因，可以抑制细胞凋亡。
一些癌细胞会通过过度表达 BCL-2 来抑制 P53 诱导的细胞凋亡，从而产生耐药性。
3. survivin：Survivin 是一种凋亡抑制蛋白，可以抑制细胞凋亡。
一些癌细胞会通过过度表达 survivin 来抑制 P53 诱导的细胞凋亡，从而产生耐药性。
4. Cyclin D1：Cyclin D1 是一种细胞周期蛋白，可以促进细胞周期进程。
一些癌细胞会通过过度表达 Cyclin D1 来加速细胞周期进程，从而逃避 P53 的抑制作用。
这些下游基因的过度表达可能与癌细胞对 P53 的耐药机制有关，但具体的机制还需要进一步的研究。
针对这些下游基因的治疗策略可能有助于克服癌细胞对 P53 的耐
药性，提高治疗效果。
MDM2和MDM4对P53调控研究进展
MDM2和MDM4对P53调控研究进展赵婧;屈艺;母得志【摘要】P53蛋白是DNA损伤的关键调节因子,对P53的严格调控是哺乳动物细胞存活所必须的,P53过多表达或不当的激活使细胞死亡,而表达减少或失活则导致肿瘤的发生.编码P53的基因在肿瘤中常发生突变或缺失,分别在1980年和1990年发现的鼠双微基因MDM2和MDM4在许多肿瘤中扩增和过表达,并可导致P53蛋白的失活[1].通过与P53相互作用对其发挥调节作用的蛋白超过160种,几乎每月都会发现一种新的P53调节蛋白.而MDM2和MDM4不仅在肿瘤中表达经常发生变化,在胚胎发育过程中也对P53发挥特异性的抑制作用[2].因此进行MDM2和MDM4对P53调控的研究,具有重要的病理生理意义.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2011(040)010【总页数】3页(P141-143)【作者】赵婧;屈艺;母得志【作者单位】610041 成都,四川大学华西第二医院儿科;610041 成都,四川大学华西第二医院儿科;610041 成都,四川大学华西第二医院儿科【正文语种】中文P53蛋白是DNA损伤的关键调节因子，对P53的严格调控是哺乳动物细胞存活所必须的，P53过多表达或不当的激活使细胞死亡，而表达减少或失活则导致肿瘤的发生。
编码P53的基因在肿瘤中常发生突变或缺失，分别在1980年和1990年发现的鼠双微基因MDM2和MDM4在许多肿瘤中扩增和过表达，并可导致P53蛋白的失活［1］。
通过与P53相互作用对其发挥调节作用的蛋白超过160种，几乎每月都会发现一种新的P53调节蛋白。
而MDM2和MDM4不仅在肿瘤中表达经常发生变化，在胚胎发育过程中也对P53发挥特异性的抑制作用［2］。
因此进行MDM2和MDM4对P53调控的研究，具有重要的病理生理意义。
一、MDM2和MDM4的蛋白结构人类MDM2(HDM2)和MDM4(HDM4)分别含有491和490个氨基酸序列，蛋白结构相似，都含有三个进化保守的结构域:与P53 N端连接的N端结构域，一个锌指结构域(功能仍不明确)及C端的RING(really interesting new gene)结构域。
P53-信号通路译文
P53-信号通路译文P53 信号通路P53是一个肿瘤抑制蛋白，调节各种各样基因的表达，包括细胞凋亡，生长抑制，抑制细胞周期进程，分化和加速DNA修复，基因毒性和细胞应激后的衰老。
作为一个转录因子，p53是N端激活域、DNA中央特定结合域和C-端四聚体化域的组成部分，而且其调控域富含碱性氨基酸。
p53半衰期很短，在26S蛋白酶体作用下，通过持续的泛素化和后期降解，p53在无刺激的哺乳类动物细胞中维持较低的含量。
去磷酸化的p53在MDM2（鼠双微体基因-2）泛素连接酶作用下被泛素化。
MDM2结合p53使其无活性是通过两种途径：第一，MDM2结合p53的转录激活域，阻止转录元件的相互作用。
第二，介导p53共价结合泛素蛋白，泛素化的p53被蛋白水解酶降解。
通过使p53的失活，MDM2扮演着p53抑癌基因的主要监视者。
当细胞面临着DNA 损伤、缺氧、细胞因子、代谢改变、病毒感染或者致癌基因等刺激时，导致p53泛素化被抑制和p53在细胞核内积累，通过多个共价修饰包括磷酸化和乙酰化，p53被激活并稳定存在。
p53的磷酸化大多数出现在N-末端激活域的Ser6，Ser9，Ser15，Thr18，Ser20，Ser33，Ser37，Ser46，Thr55和Thr81残基上，另外还有一些p53磷酸化出现在C-末端连接处和碱性区域的Ser315, Ser371, Ser376, Ser378, 和Ser392残基上。
大多数位点上的磷酸化是由DNA损伤诱发的，还有一些例如Thr55 and Ser376在基因毒性应激下被压抑。
P53磷酸化是由几个细胞激酶所介导，包括Chks，CSNK1-Delta，CSNK2,PKA,CDK7,DNA-PK,HIPK2,CAK,p38和JNK。
显然，由ATM/ATR作用在Ser15上磷酸化，直接作用或者通过Chk1/Chk2，在Chk1/Chk2作用下的Ser20磷酸化已经证实能够减缓抑制或减慢降解p53，导致p53稳定并活化。
MDM2-P53反馈调节与大肠癌临床病理学的关联性
摘
杭州 ３ ０ １６０ １
要 目的 ： 讨 ＭＤ 探 Ｍ２和 Ｐ ３与 大肠癌 临床 病 理 学的 关联 性 。 法 ： ５ 方 大肠 癌 ８ 例 为研 究组 ， ８ 取
大 肠 癌样 本 制备 切 片 ， 用 Ｓ Ｂ 采 Ａ Ｃ法对 ＭＤＭ２和 Ｐ ３染 色， ５ 对每 一 切 片 染 色深度 和 阳性 细胞 数 比 例进 行 评 估 ， 最后 采 取 综 合 评 定 方 法 分析 结 果 。 与 同期 正 常 组 织 （ 照 Ｉ组 ） 大肠 腺 瘤 样 息 肉 并 对 、
癌 ８ 例为研 究组 ， 中男 ４ ８ 其 ６例 ， ４ 女 ２例 ， 年龄 ３ １ 评分标 准 染色深度评分标准 ： ８ ． ４ 无染色计 ０ ， 分 岁～ ９ ， ７ 岁 平均 （８ ＋ ．） ；８ 中高分化腺癌 ｌ 轻度染 色 计 １ ， ５． ３ 岁 ８ 例 ６ ６ ６ 分 中度 染 色计 ２分 ， 度染 色计 ３Ｙ 重 ５。 例， 中分化腺癌 ４ 例 ， ０ 低分化腺癌 ３ 例 ； ２ 临床 Ｄ ｋｓ 阳性细胞 比例评分标准 ： 阳性细胞计 ０ ， ｕｅ 无 分 阳性细 分期 ， Ｂ期 ４ 例 ， ３ ｃ期 ３ 例 ， ４ Ｄ期 １ 例。 ｌ 患者均未在 胞数 占总细胞数低于 １ ／ ４时计 １ ， 分 阳性细胞数 占总
长具 有调 控作 用 ， 当野生 型 Ｐ ３突 变 时 ， 变成 突变 ５ 会 型 Ｐ ３基 因 ， ５ 即成 为促 癌 因子 。 野生 型 Ｐ ３蛋 白的半 ５
基因治疗
基因治疗【摘要】研究发现，以基因为基础，从疾病和健康的角度考虑，人类疾病大多直接或间接地与基因相关，故有“基因病”概念产生。
根据这一概念，人类疾病大致可分为三类：单基因病、多基因病和获得性基因病。
随着现代生物科学的发展，基因工程已在多个领域得到广泛应用。
基因治疗是利用基因工程技术向有功能缺陷的人体细胞补充相应功能基因，以纠正或补偿其疾病缺陷，从而达到治疗疾病的目的。
基因治疗作为治疗疾病的一种新手段，已经在肿瘤、感染性疾病、心血管疾病和艾滋病等疾病的治疗方面取得进展。
它在一定程度上改变了人类疾病治疗的历史进程，被称为人类医疗史上的第四次革命。
本文就基因治疗的载体以及基因治疗在肿瘤、艾滋病治疗方面取得的成就作出介绍，并就基因治疗的现状和问题对基因治疗的未来作出展望。
【关键词】基因治疗、载体、肿瘤、p53、IAP、艾滋病、CCR5【正文】一、基因治疗背景及概念1990年9月，美国政府批准实施世界上第一例基因治疗临床方案，对一名患有重度联合免疫缺陷症（SCID）的女童进行基因治疗并获得成功，从而开创了医学的新纪元。
自此以来，基因治疗已从单基因疾病扩大到多基因疾病，从遗传性疾病扩大到获得性疾病，给人类的医疗事业带来革命性变革。
基因治疗（gene therapy）是指通过一定的方式，将正常的功能基因或有治疗作用的DNA 序列导入人体靶细胞去纠正基因突变或表达失误产生的基因功能缺陷，从而达到治疗或缓和人类遗传性疾病的目的，它是治疗分子疾病最有效的手段之一。
基因治疗包括体细胞基因治疗和生殖细胞基因治疗。
但由于用生殖细胞进行治疗会产生伦理道德问题，因此通常采用体细胞作为靶细胞。
其基本内容包括基因诊断、基因分离、载体构建和基因转移四项。
根据功能及作用方式，用于基因治疗的基因可分为三大类：（1）正常基因：可通过同源重组方式置换病变基因或依靠其表达产物弥补病变基因的功能，常用于矫正各种基因缺陷型的遗传病；（2）反义基因：通过其与病毒激活因子编码基因互补，或与肿瘤mRNA互补，从而阻断其表达，常用于治疗病毒感染或肿瘤疾病；（3）自杀基因：能将无毒的细胞代谢产物转变为有毒的化合物，用于治疗癌症。
p53基因调控研究的新进展 (1)
百度文库- 让每个人平等地提升自我！p53基因调控研究的新进展朱荻绮陈敏审阅李稻上海第二医科大学病理生理学教研室200025摘要p53作为抑癌基因，其激活与调控机制的研究是近年的热点。
DNA受损等应激信号可活化p53，诱导细胞周期调控和细胞凋亡为主的多种细胞学反应，而MDM2、YY1等作为p53的负反馈调控因子，控制p53过度活化。
近来发现，p53可上调p21基因表达产物p21WAF1蛋白使细胞周期阻滞于G1期；同时，激活GADD45参与对G2的阻滞；亦可通过caspasee介导的ERK2/MAPK的细胞裂解通路抑制细胞增殖。
另外，p53通过BH3-only蛋白激活Bax、正调控puma和noxa、抑制Bcl-2等多种途径共同诱导细胞凋亡，p53家族成员p63和p73也参与p53诱导的凋亡过程。
关键词细胞周期；凋亡；p53；p21；Bcl-2；MDM2p53 属于抑癌基因家族，位于染色体17p13.1，基因全长16~20kb，含11个外显子，2~11外显子编码分子量为53kD的p53核内磷酸化蛋白。
正常野生型p53活化后可诱导多种细胞生物学行为，如调控细胞周期、诱导细胞凋亡、细胞分化、细胞衰老、DNA修复，以及抑制血管生成等。
在细胞周期中，p53蛋白通过阻止G1期细胞进入S 期，使受损的DNA或染色体有时间得以修复；若DNA或染色体损伤过于严重时，p53能触发凋亡机制清除受损的细胞。
近来，p53研究的热点集中在自身表达、细胞周期调控和诱导细胞凋亡。
1．p53基因调控p53基因受多种信号因子的调控，其中较为重要的负反馈调控因子是MDM2。
MDM2是一种对p53特效的E3泛素连接酶，为原癌基因mdm2的基因产物。
mdm2是一种进化的保守基因，具有转录因子功能，其编码的基因产物能与p53 结合，使p53介导的反式激活、抑制细胞增殖和诱导凋亡的作用受抑制，解除细胞G1期的阻滞并重新进入细胞周期[1]。
研究表明，尽管p53蛋白只在核内发挥作用，但其从核内向外移出可能依赖MDM2途径的调控。
p53基因
突变与肿瘤
P53基因与人类50%的肿瘤有关，有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、 脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨肉瘤等，人类肿瘤中P53突变主要在高度保守区内，以175、248、249、 273、282位点突变最高，不同种类肿瘤不同，如结肠癌和乳腺癌有相似的流行病学（包括地区分布和危险因素）， 但P53突变谱并不一致。结肠癌G:CA:T转换占79%，而且多数CpG，二核苷酸位点，50%以上转换突变发生在第3～ 5结构域的CpGC位于码子175、248、273；在乳腺癌中，只发现13%的转换在CpG位点。此外，G-T颠换在乳腺癌占 1/4，但在结肠癌T分罕见。淋巴瘤和白血病的P53，突变方式与结肠癌相似，即大部分突变为CPG位点的转换， G→T颠换较低，A:T→G:C在A:T位点突变较高。佰基特淋巴瘤与其它B细胞淋巴瘤和T淋巴细胞恶性病变的P53突变 谱相似，但佰基特淋巴瘤的转换突变较高。在非小细胞肺癌中G:C→T:A最普遍，食道癌颠换率很高，与肺癌不同 的是，G:C和A:T位点有相似的突变率。我国启东地区50%为249癌码子的G→C、G→T颠换，而南非肝癌80%为G→T 颠换。骨肉瘤中P53突变率为75%，主要集中在5～9外显子。
P53、MDM2在基底细胞癌中的表达及意义
P53、MDM2在基底细胞癌中的表达及意义作者：艾东方冯世军马敬来源：《中国美容医学》2012年第06期[摘要]目的：研究p53和MDM2蛋白在皮肤基底细胞癌中的表达，探讨基底细胞癌的发生和发展机制。
方法：选取50例基底细胞癌标本，30例正常皮肤组织。
采用免疫组化S-P法检测p53与MDM2蛋白的表达情况。
结果：p53、MDM2蛋白在基底细胞癌组织中的阳性表达率分别为58%（29/50）、46%（23/50），与正常皮肤组织比较，有显著性差异（P[关键词]p53；MDM2；基底细胞癌；免疫组织化学[中图分类号]R739.5 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2012）06-0939-03基底细胞癌（BCC）大约占所有皮肤癌的75%，而且以3%～8%的速度逐年递增，BCC 好发于头颈部，虽然生长缓慢，很少转移，但却有毁损性。
BCC的发生是多基因相互作用的结果，目前，在其他多种肿瘤中可以检测到突变型p53和MDM2的表达，而对于二者在BCC 组织中的表达情况及相关性，则研究较少。
我们在此采用免疫组织化学方法检测了p53、MDM2在BCC组织及正常皮肤组织中的表达情况，探讨p53、MDM2在BCC发病中的意义。
1 资料和方法1.1 一般资料：组织标本来自2005年10月～2009年10月期间沧州市中心医院门诊及住院患者，手术切除后经病理证实为BCC。
50例BCC中，男性26例，女性24例，年龄36～82岁，平均62.34岁，病程6个月～12年，平均40.25个月，头面部42例(84%)，躯干部位8例(16%)。
排除标准：取材前1年内肿瘤经过放射线治疗；取材前3个月内局部应用过咪喹莫特、干扰素等药物或系统应用过维甲酸等化疗性药物。
另选取正常人包皮手术切除标本30例，年龄18～40岁，平均23岁。
1.2 研究方法：手术切除标本均经10%多聚甲醛溶液固定，常规石蜡包埋，切片厚度4μm，使用S-P免疫组化染色方法对切片进行染色，免疫组化操作步骤严格按试剂盒说明进行。
p53蛋白分子量
p53蛋白分子量P53蛋白是一种关键的肿瘤抑制蛋白，其分子量为53千道尔顿（kDa）。
在细胞中，P53蛋白起着重要的调控作用，帮助维持基因组的稳定性，并监测和修复DNA的损伤。
这一蛋白的异常表达和突变已被证明是许多肿瘤发生和发展的关键因素之一。
P53蛋白的分子量为1400字，使其在细胞中具有独特的功能和结构。
其最重要的功能之一是调控细胞周期的进程。
P53可以通过抑制细胞周期进展和促进细胞凋亡，起到保护细胞免受损害的作用。
此外，P53还可以促进DNA的修复过程，并在DNA损伤过于严重时触发细胞凋亡。
P53的结构也决定了其功能。
该蛋白由393个氨基酸组成，具有许多结构域，包括N末端的变异类II亚域（N-terminal domain, NT），这是最活跃的功能区域。
NT区域中存在一个转录活化域（transactivation domain, TA），它可以结合到DNA上的启动子区域，影响基因的转录和表达。
此外，P53还包含一个中部的DNA结合域（DNA binding domain, DBD），它是与DNA的直接结合区域。
当细胞受到DNA损伤时，P53蛋白会发生一系列的调控反应。
首先，DNA损伤引起P53的磷酸化，导致其活性的改变。
其次，激活的P53迅速累积并进入细胞核，通过结合到DNA上的启动子区域，促进相关基因的转录和表达。
这些基因编码一系列的蛋白质，如细胞周期素依赖性激酶抑制剂、DNA修复酶等，对细胞周期的调控和DNA修复起到重要作用。
此外，P53还可以通过诱导细胞凋亡来消除受到严重损害的细胞。
当DNA损伤过于严重而无法修复时，P53信号通路会激活一系列的凋亡信号分子，如Bax、Puma和Noxa等，从而引发细胞的凋亡过程。
这种自我毁灭性的机制有助于抑制异常细胞的增殖和癌症的发展。
总的来说，P53蛋白是一种分子量为1400字的关键肿瘤抑制蛋白。
其通过调控细胞周期、DNA修复和诱导细胞凋亡等机制，帮助维持细胞的健康状态。
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PUMA在体外能强烈的诱导细胞凋亡， 这可能与细胞色素c释放和caspase-9作 用的结果 。
puma的缺失可以使细胞抵抗一些不依赖 于P53凋亡机制的细胞毒素诱导的细胞凋 亡，如细胞分裂素的缺乏、肾上腺皮质 激素、激酶抑制因子和佛波醇酯诱导的 细胞凋亡。
在Mdm2的自身降解与促p53降解实现平衡之 间，可能是一类泛肽的蛋白SUMO－1在其中 发挥作用，SUMO－1与泛肽都可以共价连接 在Mdm2 446位的lysine上，如泛肽连接则 Mdm2被降解，如SUMO－1连接则Mdm2稳 定存在，促使p53降解。另外，放射性压力可 使SUMO－1失活，这也解释了p53遇放射性 压力稳定性增强的可能原因。
p53基因改变分为缺失和突变
缺失，完全缺失是指细胞中在染色体 17p13上的两个p53等位基因均缺失；杂 合型缺失即两个p53等位基因中缺少一个， 但存在的p53是野生型的。
突变，根据突变的原因可分为错义突变 、 无意义突变和终止码突变、插入突变、 重排等位基因的缺失；根据突变的结果 可为显性正突变和显性负突变。
无意义突变
突变并不改变氨基酸序列：简并密码子第三 位碱基的突变
蛋白质非功能区段编码序列的改变
终止密码子突变
终止密码子：UAA UAG UGA 突变影响到终止密码子，可形成截短的或延
长的p53
插入突变
重排
等位基因缺失
p53基因的突变具有如下特点
突变好发于外显子5区和外显子8区，有三个突 变热点，分别在第175、248和273位密码子。
Mdm2与p53的关系
mdm2扩增多见没有p53基因突变的瘤细胞内 ， 如在缺乏p53基因异常的骨肉瘤中常有mdm2 基因的 扩增，可能是由于mdm2的过度扩增 和表达而使恶性肿瘤细胞逃脱p53调 节生长 的控制作用，而并不是非要肿瘤抑制基因p53 的突变和功能丧失.
没有mdm2基因扩 增的星形细胞瘤中有p53蛋 白的积聚
上皮源性的癌组织中，p53基因突变大多数是 点突变，点突变中多数为错义突变，少数为无 义突变或终止密码改变。
肉瘤中，以重排、插入突变为主，错义突变非 常罕见。
遗传性p53基因的缺失或突变可产生LiFraumeni综合征（LFS）。此征的特点为显性 遗传，由于生殖细胞内p53基因发生改变，患 者可同时患骨肉瘤、脑瘤、乳腺癌、结肠癌和 白血病等多种肿瘤。
不同肿瘤的P53突变位点分布和频率具 有一定的特征性：
肺癌：273密码子
T
肝癌：249密码子
GT
P53基因的突变差异与不同的致癌因素 有关系：
皮肤鳞状细胞癌：
紫外线------P53基因双嘧啶部位
原发性肝癌：
黄曲霉毒素B1------P53基因第249密码子的GT点突变。
由于PUMA在p53介导的细胞凋亡中起着 重要的作用，可以预见在癌症的治疗中， 这将是一个很有希望的药物靶点。
NOXA和p53
Noxa是Bcl-2家族成员，凡含有Bcl-2 homology(BH)的均被划分入Bcl-2家族，包括 抗凋亡Bcl-2蛋白，促凋亡的Bax类因子及仅 含BH3的亚家族，Noxa属于第三类。
MDM2和p53的作用机制
泛肽化是蛋白质代谢中的一个广泛应用 的降解手段。Mdm2是泛肽化所涉及的 E1、E2、E3三类酶中的E3，同属于泛 肽连接酶。而E3家族中包括Mdm2在内 的一些酶具有可自身泛肽化的特性而使 自身被蛋白酶降解。
Mdm2可将p53泛肽化，而使其被蛋白酶 体降解。
可能的机制
显性正突变是指两个野生型p53均变为突 变型p53基因，全部功能丧失；
显性负突变是是指存在一个突变型p53基 因，突变型p53基因产物不仅本身无活性， 而且能与另一野生型p53基因产物结合形 成多聚体，使野生型p53的功能也丧失。
错义突变
核苷酸的突变改变了氨基酸的编码
蛋白质发生改变 功能的改变/结构的改变
PUMA和p53
PUMA，p53（上调的凋亡调控因子，the p53 upregulated modulator of apoptosis)
PUMA的启动子含有两个保守的p53结合位点， BS1和BS2，其中BS2是p53的主要反应元件。 PUMA还包含一个Bcl-2同源3结构域(BH3)，这 个结构域在Bcl-2家族中的许多凋亡因子中都存 在。
细胞凋亡
P53
调节
－
DNA复制
P21
Rb-E2F
－ －
Rb-P+E2F
CyclinA-CDK2 CyclinB-CDC2
G1期阻滞 DNA合成
S期
M期G2期
五、P53 基 因 异 常 与 肿 瘤
P53基因缺失和突变是许多肿瘤发生的 原因之一。
突变频率50～60％。 突变热点（hot spots)：5~8外显子
p53可以直接激活Noxa转录激活并促使细胞 凋亡，不需要Bax的存在。免疫共沉淀实验 表明Noxa与Bcl-2, Bcl-XL之间存在相互作用。
P53与其上、下游事件 的关系如下
细胞
DNA损伤
P53
突变P53
G1期停滞
无G1期停滞
细胞凋亡
修复
S期
复制受损DNA 变异
细胞死亡
恶化
DNA损伤