垂体腺苷酸环化酶激活肽的生物学效应及其与偏头痛之间的相关性

垂体腺苷酸环化酶激活肽的生物学效应及其与偏头痛之间的相关性垂体腺苷酸环化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide，PACAP）是由ADCYAP1基因编码的，属于血管活性肠肽（VIP）-胰高血糖素-促胰液素家族。

PACAP由ADCYAP1基因编码，形成一个包含175个氨基酸的前肽。

经过剪切，PACAP表达为两种形式的蛋白，分别是由27个氨基酸组成的PACAP-27和由38个氨基酸组成的PACAP-38。

最初，PACAP是Miyata等[1]人在1989年从羊下丘脑中发现的一种神经肽。

PACAP广泛分布于中枢神经系统和外周组织器官中，其中下丘脑中的含量最高，在哺乳动物中，PACAP主要是以PACAP-38的形式存在，而PACAP-27的含量极低。

PACAP的生物学功能十分广泛，本文旨在综述PACAP在各系统中的基本功能，并着重介绍PACAP与头痛之间的相关性。

1 PACAP受体PACAP通过与G蛋白耦联受体VPAC1、VPAC2和PAC1相结合而发挥生物学效应[2]。

其中，PAC1受体与PACAP具有高亲和力，而对VIP亲和力较低；而VPAC1/VPAC2受体与PACAP及VIP具有相似的亲和力[3]。

VPAC1/VPAC2或PAC1受体激活后，通过活化腺苷酸环化酶引起环磷酸腺苷（cAMP）增加。

其他第二信使系统，包括磷脂酶C和磷脂酶D，可能与腺苷酸环化酶同时被激活。

PACAP受体也广泛分布于机体神经系统及外周组织器官中。

研究表明，在中枢神经系统中，PAC1受体主要分布于嗅球、大脑皮层、海马等。

而VPAC 受体则主要分布于基底神经节、大脑皮层和下丘脑等。

然而，研究发现，PACAP 与PACAP受体的分布并不一致，这就提示PACAP不仅可在其产生的局部发挥作用，而且可能发挥着类似于激素样的远程作用。

2 PACAP的生物学效应PACAP是一种具有广泛生物学功能的多肽。

PACAP在神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统及免疫系统等机体各个系统中均发挥着重要的作用。

在神经系统中，PACAP作为一种作用于垂体的激素，发挥重要的神经递质和神经调质的作用，在发育神经系统中起着神经保护、抗凋亡和诱导分化的作用。

Shuto等研究发现PACAP对成神经细胞的增殖及分化起着调控作用。

Monaghan 等[4]研究发现小剂量的PACAP具有刺激神经母细胞瘤轴突生长的作用。

PACAP 还可以刺激嗜铬细胞瘤的细胞轴突生长。

PACAP与PAC1相结合后，可以激活多种信号通路，从而抑制细胞凋亡蛋白caspase-3的活性而对抗凋亡。

Goursaud 研究发现，PACAP可激活cAMP/PKA信号途径，抑制caspase-3/9的活性，增加Bcl-2基因的表达，从而减少神经毒性因子对小脑颗粒细胞的损伤，促进小脑颗粒细胞迁移。

在心血管系统中，PACAP可调节心肌纤维的收缩力，收缩节律，抑制心肌纤维化，保护心肌细胞对抗氧化应激和缺血损伤，并具有明显的舒张血管的作用，对颅内外血管均有明显的舒张作用[5]。

Schytz等[6]研究发现，PACAP-38可以扩张颞浅动脉，并且增加大脑中动脉的平均血流速度。

有研究发现PACAP 在缺血性心肌组织中表达明显升高。

Boglarka等也证明了PACAP在保护心脏方面的作用。

另有研究发现，PACAP具有促进心房钠尿肽分泌的作用，从而达到降低心脏交感神经活性、抑制心肌细胞凋亡的作用。

在消化系统中，PACAP可以促进组胺分泌，调节胃蛋白酶原的释放，胃酸的生成。

已知胰腺中也存在PACAP，除可刺激胰岛素的生成外，还可刺激胰淀粉酶和胰脂肪酶的释放。

研究发现，PACAP可以刺激体外培养的HIT-T15-G 细胞，一种胰腺细胞的cAMP增加，从而引起胰岛素的分泌。

在呼吸系统中，PACAP参与肺局部血流的调节，扩张支气管，对气道阻力也具有调节作用，已知敲除PACAP基因会引起新生大鼠猝死。

Pena F研究表明，在体外实验中，PACAP以剂量依赖的方式，增加呼吸频率，降低呼吸幅度。

这提示PACAP可能作为一种神经递质，刺激前包钦格复合体，一个脑干产生呼吸节律的重要解剖基础，来达到调节呼吸节律的作用[7]。

PACAP还广泛参与机体免疫系统的调节，可以调节促炎因子和炎症趋化因子的生成和释放。

在实验性自身免疫型脑脊髓炎（EAE）模型中，研究者观察到PACAP可抑制促炎因子（TNFα、IFNγ、IL-17）的释放，促进抗炎因子的产生，调节调节性T细胞（Treg细胞）的分化[8]。

另外，PACAP还参与了2型糖尿病患者胰岛素分泌的调节，也是一种潜在的治疗糖尿病的靶标。

总之，PACAP的生物学效应是十分广泛的，在机体各大系统中均起着重要的作用。

3 PACAP与偏头痛近年，PACAP在头痛中的作用受到越来越多的关注。

有3方面的研究表明PACAP参与了偏头痛的发病：①在刺激小鼠上矢状窦后，颅内循环中的PACAP 水平会升高[9]；②在偏头痛发作时，患者血浆中的PACAP水平升高[10]；③对患有偏头痛的患者静脉输注PACAP会引发患者出现偏头痛样反应[5]。

让人困惑的是内源性的PACAP源自哪里以及全身的PACAP是如何诱发偏头痛的。

已知PACAP是一个大分子物质，无法透过血脑屏障，这就提示PACAP的相关靶标可能存在于血脑屏障外。

最近一项研究发现，静脉输注PACAP-38会引起颅外血管的显著扩张，而非颅内血管，发生在偏头痛样反应之前，对曲坦类药物敏感。

偏头痛是一种十分复杂的疾病，受到遗传和环境因素的影响。

有证据表明真性偏头痛的发生是源自于中枢神经系统。

脑干区域、三叉神经系统以及副交感神经系统在原发性头痛的发病中起着重要的作用。

耳神经节和蝶腭神经节的细胞体共同储存VIP/PACAP和NO合酶；其中一小部分细胞也包含乙酰胆碱转移酶，用以合成乙酰胆碱。

三叉神经节和三叉神经尾核包含一部分神经元，它们只储存PACAP，而不储存VIP。

有趣的是，含有降钙素基因相关肽（CGRP）的感觉神经纤维（可能源自于三叉神经节）投射至颅内副交感神经节，而且在蝶腭神经节的卫星胶质细胞中存在CGRP受体。

这些发现从细胞形态学的角度证明副交感神经和感觉神经之间存在相关性。

当PACAP被释放后，它可能与三种G 蛋白耦联受体相结合，VPAC1/VPAC2或PAC1受体激活后，通过活化腺苷酸环化酶引起cAMP增加。

其他第二信使系统，包括磷脂酶C和磷脂酶D，可能与腺苷酸环化酶同时被激活。

临床试验已经证明PACAP而非VIP可以诱发偏头痛样头痛，从而揭示PAC1受体可以作为一个治疗偏头痛的潜在靶标。

研究发现硝酸甘油或PACAP-38全身给药会导致PACAP野生型大鼠畏光和脑膜中动脉扩张。

总之，目前PACAP参与偏头痛发病的具体机制尚不明确，可能与以下几方面相关：①三叉神经血管学说，这是偏头痛发病机制中的重要学说之一。

VPAC和PAC1受体活化会增加细胞内的cAMP水平。

而动物实验表明，cAMP 水平升高可以导致三叉神经系统敏化[11]。

这提示PACAP可通过活化VPAC受体，致使三叉神经敏化，诱发偏头痛；②颅内血管扩张理论，Copenhagen研究组发现静脉灌注PACAP-38会诱发健康人群头痛，导致无先兆偏头痛患者出现延迟的偏头痛样反应（平均6 h以后）。

研究还发现PACAP-38会引起颅内血管的扩张。

推测PACAP-38是通过舒张血管诱发的偏头痛[5，12]。

在最近一项PACAP与VIP的头对头研究中，研究者发现静脉输注PACAP-38所诱发的偏头痛与颅外血管的持续扩张有关[12]；③肥大细胞脱颗粒机制，Theoharides等研究发现肥大细胞脱颗粒可能参与了偏头痛的发病。

肥大细胞包绕脑血管与脑膜血管，与副交感神经和感觉神经纤维密切相关。

而且，肥大细胞脱颗粒会引起支配硬脑膜的C纤维活化。

而PACAP-38即可通过引起肥大细胞脱颗粒而引发偏头痛。

4 问题与展望综上所述，PACAP的生物学功能十分广泛，在机体各大系统中均发挥着重要作用，尤其近几年的研究表明它与偏头痛的发生具有密切的相关性，而其具体作用机理尚有待进一步研究，并给偏头痛的早期诊断提供了一种的新的潜在生物学标记物。

参考文献[1] Miyata A，Arimura A ，Dahl RR，et al. Isolation of a novel 38 residue-hypothalamic polypeptide which stimulates adenylate cyclase in pituitary cells. Biochem Biophys Res Commun，1989，164（1）：567-574.[2] Vaudry D，Falluel-Morel A，Bourgault S，et al. Pituitary adenylate cyclaseactivating polypeptide and its receptors：20 years after the discovery. Pharmacol Rev，2009，61（3）：283-357.[3] Dickson L，Finlayson K. VPAC and PAC receptors：From ligands to function. Pharmacol Ther，2009，121（3）：294-316.[4] Monaghan TK，Mackenzie CJ，Plevin R，et al. PACAP-38 induces neuronal differentiation of human SH-SY5Y neuroblastoma cells via cAMP-mediatedactivation of ERK and p38 MAP kinases. J Neurochem，2008，104（1）：74-88.[5] Schytz HW，Birk S，Wienecke T，et al. PACAP38 induces migraine-like attacks in patients with migraine without aura. Brain，2009，132（Pt1）：16-25.[6] Racz B，Reglodi D，Horvath G，et al. Protective effect of PACAP against doxorubicin-Induced cell death in cardiomyocyte culture. J MolNeurosci，2010，42（3）：419-427.[7] Tan YV，Abad C，Lopez R，et al. Pituitary adenylylcyclase- activating polypeptide is anintrinsic regulator of Treg bundance and protects against experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（6）：2012-2017.[8] Zagami AS，Edvinsson L，Hoskin KL，et al. Stimulation of the superior sagittal sinus causes extracranial release of PACAP. Cephalalgia，1995 ，15（Suppl14）：109.[9] Tuka B，Helyes Z，Markovics A，et al. Alterations in PACAP-38-like immunoreactivity in the plasma during ictal and interictal periods of migraine patients. Cephalalgia，2013，33（13）：1085-1095.[10] Strassman AM，Raymond SA，Burstein R. Sensitization of meningeal sensory neurons and the origin of headaches. Nature，1996，384（6609）：560-564.[11] Amin FM，Asghar MS，Guo S，et al. Headache and prolonged dilatation of the middle meningeal artery by PACAP38 in healthy volunteers. Cephalalgia，2012，32（2）：140-149.[12] Amin FM，Hougaard A，Schytz HW，et al. Investigation of the pathophysiological mechanisms of migraine attacks induced by pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide-38. Brain，2014，137（Pt3）：779-794.。