神经内分泌肿瘤研究进展
胃神经内分泌肿瘤的诊疗进展
胃神经内分泌肿瘤的诊疗进展神经内分泌肿瘤（NETs）是一类较为罕见的肿瘤，占恶性肿瘤的2％，它是起源于不同神经内分泌器官的一组异质性肿瘤，其中胃肠道的神经内分泌肿瘤约占NETs的74％。
在临床上，胃神经内分泌肿瘤发病率低，其中约15％-36％为无功能性肿瘤，无典型的临床特点或者掩盖了临床特点。
另外胃神经内分泌肿瘤生长相对较为缓慢，早期表现常无特异性或者根本无明显的症状，临床上易与功能性的疾病产生混淆。
致使延误诊断，错过最佳的治疗时机，本综述主要对其近年来在胃神经内分泌肿瘤的诊断及治疗等方面的进展作一简要总结。
1 消化系统神经内分泌肿瘤（GNET）的分类2010年WHO在组织形态上将消化系统的神经内分泌肿瘤分为四大类：（1）神经内分泌肿瘤，其中包含了NET1级（类癌）和NET2级；（2）神经内分泌癌，其中包含小细胞癌及大细胞癌；（3）混合性腺神经内分泌癌；（4）部位特异性和功能特异性神经内分泌肿瘤。
2 胃神经内分泌肿瘤（GNET）的诊断2.1临床表现胃神经内分泌肿瘤（GNET）早期的临床表现并无特异性，如腹胀，上腹痛，腹部不适、呕血、黑便、消瘦纳差等。
它按其临床症状表现不同分为两类：一类是由于某种生物活性物质的异常分泌，从而导致患者出现一系列功能性症状表现；另一类是与功能性症状表现无关的胃神经内分泌肿瘤。
功能性GNET多表现为过量分泌肿瘤相关物质从而引起相应的临床症状。
无功能性的GNET常常缺乏典型的临床表现，致使早期难以发现。
大多数患者由于肿瘤较大，可在腹部扪及肿块，以及肿瘤引起的相关并发症，或者出现远处肝脏转移引起的黄疸等症状前来就诊。
2.2生化检查胃神经内分泌肿瘤大部分具有内分泌功能，故可通过检测血、尿中的激素及其代谢产物进行GNET的初步筛查。
2.3肿瘤标志物我们最常用的肿瘤标记检测物质是血清或血浆的嗜铬黏多肽A(CgA)和突触素（Syn）。
CgA是一种直径大于80 nm的大分泌颗粒基质中的蛋白，其在诊断神经内分泌肿瘤方面有明显优势，它与肿瘤的体积及肿瘤侵及范围有关，对于监测肿瘤和判断其预后有很大价值。
神经内分泌肿瘤核医学显像剂的研究进展
•综述•神经内分泌肿瘤核医学显像剂的研究进展刘炳楠"王颖2要少波2|天津医科大学总医院血液内科，300052；$天津医科大学总医院PET/CT影像诊断科，300052通信作者：要少波，Email：yaoshaobo008@【摘要】核医学显像作为无创性功能影像检查手段，在神经内分泌肿瘤诊断中发挥着重要作用。
核医学显像的关键点在于分子靶向探针，目前已报道用于神经内分泌肿瘤显像的核医学分子探针可分为靶向生长抑素受体类和其他类，其中，靶向生长抑素受体类显像剂又可分为生长抑素受体激动剂和拮抗剂°笔者对用于神经内分泌肿瘤诊断的核医学显像剂进行综述，【关键词】癌，神经内分泌；放射性核素显像；放射性示踪剂基金项目：国家自然科学基金(81601529)；天津市自然科学基金(18JCQNJC1160)；天津市教委科研计划项目(2018KJ060)DOI：10.3760/121381-201906012-00062Research progress of nuclear medicine imaging tracers for neuroendocrine neoplasmaLiu Bingnan',Wang Ying1,Yao Shaobo2'Department of Hematology,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin300052,China;'Department of PET/CT Diagnostic,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin300052,ChinaCorresponding author:Yao Shaobo,Email:********************[Abstract]Nuclear medicine imaging,as a noninvasive functional imaging method,plays avital role in the diagnosis of neuroendocrine neoplasma.Nuclear medicine imaging relies on moleculartargeted tracers.According to the published papers,nuclear medicine imaging tracers for neuroendocrineneoplasma can be divided into somatostatin receptor-targeted tracers and other types,and the formercontains somatostatin receptor agonists and antagonists.In this paper,nuclear medicine imaging tracersfor neuroendocrine neoplasma are reviewed.[Key words]Carcinoma,neuroendocrine;Radionuclide imaging;Radioactive tracersFund programs:National Natural Science Foundation of China(81601529);Natural ScienceFoundation of Tianjin(18JCQNJC11600);Scientific Research Project of Tianjin Education Committee(2018KJ060)DOI:10.3760/121381-201906012-00062神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，是从表现为惰性、缓慢生长的低度恶性到具有广泛转移能力的高度恶性的一系列异质性肿瘤。
现阶段神经内分泌肿瘤的研究成果以及未来神经内分泌肿瘤的研究方向
现阶段神经内分泌肿瘤的研究成果以及未来神经内分泌肿瘤的研究方向目录：一、介绍神经内分泌肿瘤1.1 神经内分泌肿瘤的定义与分类1.2 神经内分泌肿瘤的发病机制1.3 神经内分泌肿瘤的流行病学特征二、神经内分泌肿瘤的研究现状2.1 临床现状2.2 分子机制研究2.3 影像学技术在神经内分泌肿瘤诊断中的应用三、神经内分泌肿瘤治疗的现状和进展3.1 药物治疗3.2 手术治疗3.3 放射治疗3.4 介入治疗四、神经内分泌肿瘤未来的研究方向4.1 分子靶向治疗研究4.2 分子影像学在神经内分泌肿瘤研究中的应用4.3 遗传因素在神经内分泌肿瘤中的研究4.4 抗肿瘤免疫治疗研究五、神经内分泌肿瘤研究的意义5.1 为神经内分泌肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和方法5.2 为神经内分泌肿瘤患者的治疗与康复提供科学依据和理论基础5.3 为相关学科领域的发展和振兴注入新的活力和动力-------------------------------摘要：本文主要介绍了神经内分泌肿瘤的研究现状和未来的研究方向。
在介绍神经内分泌肿瘤的定义、分类、发病机制及流行病学特征的基础上，重点分析了其临床现状和分子机制研究，以及影像学技术在诊断中的应用。
此外，本文也探讨了神经内分泌肿瘤的治疗现状及其未来发展趋势，包括药物治疗、手术治疗、放射治疗和介入治疗等。
最后，本文提出了未来神经内分泌肿瘤的研究方向，包括分子靶向治疗研究、分子影像学的应用、遗传因素研究和抗肿瘤免疫治疗研究。
本文的研究意义在于为神经内分泌肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和方法，为相关学科领域的发展提供动力。
-------------------------------正文：一、介绍神经内分泌肿瘤1.1 神经内分泌肿瘤的定义与分类神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）是一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤。
这些肿瘤具有分泌激素和生物胺的能力，可引起多种功能性综合征和非功能性症状。
神经内分泌学的研究现状和发展
神经内分泌学的研究现状和发展神经内分泌学是一个综合性学科，旨在研究神经和内分泌系统的结构、功能及其相互作用。
神经系统和内分泌系统在机体内起着至关重要的调节作用，通过它们的相互作用，维持了机体的内环境的平衡。
神经内分泌学的研究内容涉及到神经内分泌器官的解剖、生理、病理等多个方面，对于阐明这两个系统之间的相互关系，进而研究疾病的发生、发展和治疗，具有重要的意义。
神经内分泌学的研究现状和发展神经内分泌学是一个新兴的学科，它的研究内容及其广泛，从神经内分泌激素的稳态调节到异常变化，包括基因表达、细胞增殖、巨噬细胞等许多方面，还有其与各种疾病的关系。
随着生物学和生物技术的快速发展，在神经内分泌学领域中有许多研究工作正在进行，旨在深入探究神经和内分泌系统之间的相互关系，以及它们对生理和病理状态的调节作用。
神经内分泌激素及其调节功能的研究神经内分泌激素是生命活动中的重要物质，包括甲状腺激素、垂体前叶激素、垂体后叶激素和生长激素等。
这些激素在机体内起着至关重要的作用，例如，甲状腺激素具有调节机体的代谢功能；垂体前叶激素可以控制机体的生长发育和代谢状态；垂体后叶激素则可以调节机体的水分和电解质平衡。
神经内分泌激素的合成、分泌和调节是神经内分泌学研究的重要对象。
研究表明，神经内分泌激素的调节不仅涉及到大脑和下丘脑等部位，还与身体的养分（例如饮食和能量消耗）有关。
其后，神经内分泌激素对于人体内部环境的平衡具有重要的影响，维持了人体各项功能的正常运转。
神经内分泌系统与疾病的关系神经内分泌系统的异常与许多疾病的发生和发展密切相关。
例如，甲状腺激素水平的异常可以导致甲亢或甲减等疾病；生长激素的过度分泌会导致巨人症或垂体功能减退症等；肾上腺素、去氧肾上腺素分泌增多则可导致嗜铬细胞瘤和神经节瘤等神经内分泌肿瘤的发生。
因此，神经内分泌系统的异常对于疾病的诊断和治疗具有重要的指导意义。
神经内分泌学的研究前景神经内分泌学是一门快速发展的学科，未来将在许多疾病治疗中发挥重要作用。
胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗研究进展
受 体（ Ｓ Ｒ） ＳＴ 高表达 ， 年来应 用核 素标记 的 ＳＴ类 药物作 近 Ｓ
为转移性 的神经 内分 泌靶 向治疗取得 了一定的进展 ， 放射性 核素靶 向治疗 （ Ｒ ｒ 已成 为 Ｇ ＰＮ Ｔ ＰＴ ） Ｅ － Ｅ ｓ的重要 手段 Ｊ 目 。
山东 医药 ２ １ ００年第 ５ ０卷第 ３ ４期
・综述 与 讲座 ・ 胃肠 胰 神 经 内分 泌肿 瘤 的治 疗 研 究 进 展
王 白石 刘 洪一 贾宝庆 ， 。
（ １凌 源 市钢城 中心 医院 ， 宁凌 源 １２０ ２ 中国人 民解放 军总 医院 ） 辽 ２５４；
关键词 ： 神经 内分泌肿瘤 ； 肠 ； 胃； 胰腺 ； 类癌 ； 放射疗法
国家癌 症 中心 已大 幅提 高 Ｇ ＰＮ Ｔ Ｅ —Ｅ ｓ的研 究经 费 ， 以促进 Ｇ ＰＮ Ｔ 的基础 和临床诊治 的研究 … 。我 国 Ｇ Ｐ Ｎ Ｔ 发 Ｅ —Ｅ ｓ Ｅ —Ｅ ｓ 病率也逐年增加 ， 但其治疗效果 一直不甚理想 。现将近年来
Ｇ ＰＮ Ｔ Ｅ — Ｅ ｓ的治疗研究进展情况综述如下。
多 药联 合 化 疗 效 果 可 能更 好 。
Ｋ ｕａａｉ ｏｖｒ 等 采用链脲霉 素 、 ｋ 多柔 比星及 氟尿 嘧 啶联合 化 疗治疗胰腺神经 内分 泌 肿瘤 ８ ４例 ， 总体 有效 率达 ３ ％ ， ９ 中 位无进展期 ９ ３个月 。但化疗 对小肠 神经 内分泌 肿瘤 的疗 ． 效较差 ， １ 近 ０项 临床 实验研 究 （ ９９—２０ １７ ０ ５年 ） 显示 ， 化 其
关 的临 床 症 状 和 降 低 血 清 肿 瘤 标 记 物 如 嗜 铬 粒 蛋 白 Ａ
结直肠神经内分泌癌的诊疗进展
结直肠神经内分泌癌的诊疗进展结直肠神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是一种罕见的恶性肿瘤，起源于神经内分泌细胞。
这种肿瘤通常在肠道的黏膜下层或肌层中发生，而不是表层。
近年来，结直肠神经内分泌瘤的发病率逐年上升，临床医生对这种肿瘤的诊治也越来越关注。
近年来的研究表明，结直肠神经内分泌瘤可以分为不同的亚型，包括侵袭性亚型和非侵袭性亚型。
侵袭性亚型是指肿瘤细胞具有高度的侵袭性和转移能力，常常伴随淋巴结和远处转移。
而非侵袭性亚型则是指肿瘤细胞不具有显著的侵袭性和转移能力。
这些亚型的不同表现使得临床医生需要针对不同的亚型选择不同的治疗方案。
临床医生通常使用多种方法来对结直肠神经内分泌瘤进行诊断，包括影像学检查（如CT、MRI和PET-CT等），内镜检查和组织病理学检查。
其中，组织病理学检查是诊断结直肠神经内分泌瘤最重要的方法。
组织病理学检查可以通过染色技术和免疫组化技术来确定肿瘤细胞的类型和分化程度。
这些信息有助于确定肿瘤的临床分期和制定相应的治疗方案。
目前的治疗方法主要包括手术、放疗和药物治疗。
手术是治疗结直肠神经内分泌瘤最常用的方法。
对于局限于肠系膜根部的小肿瘤，手术是最有效的治疗手段，可以通过局部切除或肠管横切术来切除肿瘤。
然而，对于具有进展性疾病的患者（如肛门以下浸润、远处转移等），手术的治疗效果并不理想。
放疗是治疗结直肠神经内分泌瘤的另一种选择。
传统的放疗方式是使用高能射线治疗肿瘤部位，这种治疗方式可以减缓肿瘤的生长和减少症状，但对侵袭性亚型的治疗效果差。
最近，一些研究表明，靶向放疗可以针对肿瘤细胞的不同信号通路进行有效的治疗。
这种治疗方式可以发挥更好的疗效，减少副作用。
药物治疗也是治疗结直肠神经内分泌瘤的重要手段。
目前，可供选择的药物主要包括长效剂型的索拉非尼、利妥昔单抗和Everolimus等。
这些药物可以通过不同的机制抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
其中，索拉非尼主要通过抑制Raf/MEK/ERK信号通路来发挥抗肿瘤的效果。
神经内分泌肿瘤进展 - 徐农
Resectable: R0/R1 resection
Recurrence
Non-resectable /metastases
Non-functioning: Endocrine symp.
Streptozotocin+ 5FU/Doxorubicin (Ki-67:5-20%)
Everolimus Sunitinib (Ki-67:2-20%)
Temozolomide (Ki-67 >10%)
Resectable: New R0/R1 resection
G2
Endocrine
sympt.
surgery
G1/G2
Somatostain analog
G2/G3
Carboplatin+ Etoposide
G3
(Ki-67 >20%)
神经内分泌肿瘤
浙江大学附属第一医院 肿瘤内科 徐农
2010WHO 神经内分泌肿瘤分级
分级
G1（低级别）
NET
G2（中级别）
NEC
G3（高级别）
核分裂象数 （/10 HPF）
<2
2 - 20
>20
Ki 67 指数（%）
<3% 3 - 20% >20%
▪ 组织病理学 分化好，分化差 ▪ 表达NE标记物 突触素（Syn），嗜铬粒蛋白（CgA），CD56 ▪ 增殖活性 G1-G3 ▪ 分期 pTNM
• 肿瘤退缩的持续时间？ 联合治疗的理想期限？ • 是否有分子标志富集选择患者 • 为什么毒性如此大？ • 序贯给药是否疗效相似而毒性更低？
从其他肿瘤——肾细胞癌
• 有理由谨慎 • VEGF+mTOR抑制剂证实序贯治疗获益 • 联合治疗毒性大并未转化为更好的临床结果 • More is not always better
结直肠神经内分泌癌的诊疗进展
结直肠神经内分泌癌的诊疗进展结直肠神经内分泌癌是一种罕见的肠内神经内分泌肿瘤，通常发生在结肠和直肠的黏膜下层。
这种类型的癌症由神经内分泌细胞形成，这些细胞会产生激素，并可以导致一系列临床症状，如腹泻、腹痛、红斑疼痛综合征等。
由于结直肠神经内分泌癌的诊断和治疗相对复杂，因此需要进行综合性的诊疗进展研究，以提高患者的生存率和生活质量。
诊断方面，目前临床上主要依靠肠镜检查和组织活检来进行诊断。
在活检过程中，需要仔细观察组织形态和染色，以明确细胞类型和分化程度。
还可以通过血清中某些激素的检测来帮助诊断。
近年来，影像学诊断技术也取得了长足的进步，如CT、MRI和PET-CT等技术在结直肠神经内分泌癌的诊断中发挥了重要作用，提高了早期诊断的准确性。
治疗方面，手术是目前治疗结直肠神经内分泌癌的主要手段。
对于局部进展的病例，手术切除是首选的治疗方法。
对于晚期转移的患者，手术仍然是可以考虑的选择，特别是对于肝转移灶的切除，可以明显提高患者的生存率。
除手术外，化疗、放疗、肝动脉介入栓塞术等治疗手段也常常与手术结合使用，以提高治疗效果。
近年来，靶向治疗和免疫治疗在结直肠神经内分泌癌的治疗中也取得了一定的进展。
靶向治疗药物如索拉非尼、阿法替尼等，可以通过干扰癌细胞的增殖和转移等途径，达到治疗效果。
而免疫治疗则通过激活或抑制免疫系统，有效控制肿瘤的生长和转移。
这些新型治疗手段的应用，为结直肠神经内分泌癌的治疗提供了新的选择。
除了传统的诊断治疗手段，分子生物学的研究也为结直肠神经内分泌癌的诊疗提供了新的思路。
分子生物学技术可以通过检测癌细胞中的基因突变、蛋白质表达等信息，对不同患者进行精准的治疗方案制定。
通过个体化的治疗方案，可以提高患者的治疗效果，减少不必要的药物毒副作用。
结直肠神经内分泌癌的诊疗进展主要体现在多学科的综合治疗上。
临床医生需要深入了解患者的病情，综合使用传统的手术、化疗、放疗等方法，同时结合靶向治疗、免疫治疗等新技术，以制定出最适合患者的治疗方案。
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既往根据胚胎起源来划分3
• 前肠 • 中肠 • 后肠
4
繁1,2
3
• 环境因素2
2
1
NRC = 挪威肿瘤注册项目. SEER = 美国“监督、流行病学和结2000-2004
此授权来自Hauso et al.1 1. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113(10):2655-2664. 2. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.
1. National Comprehensive Cancer Network. Neuroendocrine tumors. In: NCCN Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine Tumors. V.1. 2008. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Gastroenterology. 2005;128(6):1717-1751.
Pancreatology. 2009;9:583-600. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313.
OBU14040909611
不同部位NEN
通常根据是否能产生多肽引起相关症状而分类（有功能VS 无功能）1,2
神经内分泌肿瘤研究进展
神经内分泌肿瘤疾病概述 流行病学 命名和分类 临床表现 诊断 治疗
2
| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only
OBU140409096
神经内分泌肿瘤 (NEN): 是一组异质性肿瘤
命名和分类
NEN命名的变迁
1907
癌像 Oberndorfer
1928
1969
类癌
APU瘤
Masson Pearse
19世纪初提出NEN的名称
2000
2010
NET 不同部位NEN
世界卫生组织 (WHO)
NEN的自然病程和临床表现常被误解
不同的命名引起混淆
百年以前被称作“类癌”
• 最初定义为“类似于癌症的”
Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.
OBU140409096
NEN起源及流行病学小结
NEN是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿 瘤
过去30年间，NEN发病率增加了5倍 消化道是NEN最常见的原发部位
神经内分泌肿瘤主要的肿瘤部位
肺 (1.35) 胸腺(0.02)
其他/未知 (0.74)
(每100,000人的发生率)*
消化系统(2.89)
胰腺 (0.32) 肝脏 (0.04) 胃 (0.30) 十二指肠(0.19) 空肠/回肠(0.67) 盲肠(0.16) 阑尾(0.15) 结肠 (0.20) 直肠 (0.86)
*2000年美国人群每100,000人的年龄调整年发生率;来自SEER 登记
1. Ramage JK, Davies AH, Ardill J, et al. Gut. 2005;54:iv1-iv16. 2. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 3. Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al. eds. Holland-Frei Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton (ON): BC Decker; 2003.
NEN病例甚至多于胃癌和胰腺癌病例总和
1,200,000
1,168,000 1,100,000
患病率
100,000 0
103,312
65,836 32,353 28,664 21,427
结直肠 神经内分泌 胃
胰腺 食道 肝胆
肿瘤
第1列为2005年SEER数据；其它列为2004年SEER数据中29年患病率数据分析
年
OBU140409096
不同种族人群NEN发病率日益上升
• 2个最大的NEN数据库显示NEN
监测，流行病学和最终结果，美国黑人 监测，流行病学和最终结果，美国白人 挪威癌症登记资料
发病率在升高1
8
总发病率（每10万人）
• 升高的准确原因未知，但是
7
可能包括：
6
5 • 诊断技术的改善1,2
• 疾病意识的增强/肿瘤筛查更加频
流行病学
NEN发病率逐年增高*
发病率（每10万人）
1.40 NEN发病部位
1.20
肺
结肠
1.00
小肠
直肠
0.80
胰腺
0.60
0.40
0.20
0
* 从1975年到2004年发病率约增长5倍
挪威登记研究中发病率约增长7倍
SEER =监测、流行病学和最终结果 (恶性NENs)
Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.
• 暗示惰性的疾病状态，未认识到所有内分泌肿瘤均有恶性潜能
• “类癌”名称的使用应局限于“类癌综合征”
要根据肿瘤部位、分化和进展程度来定义
1. Klöppel G. Endocr Pathol. 2007;18:141-144. 2. Williams ED, Sandler M. Lancet. 1963;1:238-239. 3. Ong SL, Garcea G, Pollard CA, et al.
神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的 异质性肿瘤
NEN可以是功能性或非功能性，其包括一组异质性的肿瘤1,2
– 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)2 – 胰岛细胞瘤1 – 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤1,2 – 分化差的/小细胞/非典型肺类癌1 – 肺小细胞肺癌1,2 – Merkel细胞癌1,2