CircRNA研究进展综述_ppt课件
环状rna在心血管疾病中的研究进展
・96・中华老年心脑血管病杂志2020年1月第22卷第1期Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis.Jan2020,Vol22.No.1•综述•环状RNA在心血管疾病中的研究进展李奇.杨俊.杨简关键词：微RNAs；动脉粥样硬化；高血压；心肌梗死；心力衰竭环状RNA(circRNA)是新近发现的一类特殊非编码RNA(ncRNA)分子，可在机体不同组织内大量且特异性表达，深人研究发现-circRNA具有重要的生物功能，并可参与各种疾病如神经系统疾病、心血管疾病(CVD)以及癌症的发生或出现异常表达：灯。
本研究就circRNA的形成机制、生物学功能以及circRNA在CVD中的研究进展予以综述。
1circRNA概述1.1circRNA的来源与结构早在20世纪70年代就已经在植物感染的病毒中发现circRNA的存在3〕。
Danan等⑵2012年发现.circRNA大量存在于古生菌中.且具有一定的生物学功能•才使得circRNA成为继微小RNA(miRNA)和长链ncRNA后ncRNA分子研究领域中的新热点。
不同于典型线性RNA的5'端帽子与3'端多聚A尾结构,circRNA由前体RNA以共价键首尾相连形成闭合环状结构，因此不易被核糖核酸酶降解.与线性RNA相比，具有更髙的稳定性。
circRNA存在于基因组的任何位点、且长度各异，其具有内含子circRNA、外显子circRNA和外显子-内含子circRNA以及转运RNA内含子(tRNA imtromic circu-lar)3〕。
其中大多数的circRNA来源于外显子circRNA,其形成包括2种方式：(1)套索驱动环化，由外显子跳跃介导跨域区域形成circRNA中间体.最终经过套索剪接形成了circRNA分子；(2)内含子配对驱动环化，由内含子区域配对介导反向剪接从而形成circRNA分子迄今为止.已发现＞100000种类型的circRNA,其序列高度保守，并存在组织特异性以及发育阶段特异性表达°®。
circRNA在心血管疾病中的研究进展
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A与动脉粥样硬化㊁冠心病㊁心肌病㊁心房颤动㊁心力衰竭㊁瓣膜钙化等相关,且有望被用于疾病的治疗㊂1c i r c R N A的生物合成及作用机制c i r c R N A是由线性前体R N A通过剪接体机制介导的反向剪接环化而产生的,主要有以下2种环化方式:内含子配对介导的环化和套索介导的环化㊂由此产生了3种类型的c i r c R N A,分别是外显子c i r-c R N A㊁内含子c i r c R N A㊁外显子-内含子c i r c R N A㊂绝大多数c i r c R N A存在于细胞质中,少数存在于细胞核中㊂目前,有研究认为c i r c R N A主要通过以下4种途径参与调节病理生理过程:(1)c i r c R N A作为m i R-N A海绵来调节m i R N A的功能;(2)c i r c R N A与R B-P s(R N A结合蛋白)相互作用调节相关蛋白的功能;(3)含有内含子序列的c i r c R N A通过与U1s n R N P (剪切子)结合形成的复合物与R N A聚合酶Ⅱ相互作用来调节亲本基因的表达;(4)作为反向剪接的结果而存在的开放阅读框(O R F)与内部核糖体进入位点(I R E S)或m6A-修饰结合在一起诱导c i r c R N A进行翻译[3]㊂2c i r c R N A与心血管疾病2.1c i r c R N A与动脉粥样硬化动脉粥样硬化被认为是一种退行性病变,目前被认为是多因素(包括血脂异常㊁高血压㊁糖尿病㊁吸烟㊁遗传因素㊁体力活动减少㊁年龄和性别㊁酒精摄入㊁肥胖等)共同作用的结果,首先是血管平滑肌细胞㊁巨噬细胞及T淋巴细胞聚集;其次是胶原㊁弹力纤维及蛋白多糖等结缔组织基质的增生;再者是脂质积聚,其主要含胆固醇结晶及游离胆固醇㊂粥样硬化斑块中脂质及结缔组织的含量决定斑块的稳定性及是否易导致急性缺血事件的发生㊂我们发现c i r c R N A通过调节内皮细胞㊁血管平滑肌细胞和巨噬细胞的活化,在动脉粥样硬化的发生㊁发展中起着重要作用㊂研究发现,c i r c A N R I L通过与一种重要的核糖体成分P E S1的联合作用,抑制血管平滑肌细胞和巨噬细胞中核糖体的生成,导致核糖体应激和细胞死亡,抑制平滑肌细胞和人诱导多能干细胞来源的巨噬细胞的增殖,从而起到动脉粥样硬化保护作用,是治疗动脉粥样硬化的潜在治疗靶点[4]㊂C I R C_0003204主要定位于人主动脉内皮细胞的细胞质,过表达C I R C_ 0003204抑制氧化低密度脂蛋白(o x-L D L)诱导的内皮增生[5]㊂c i r c H I P K3过表达显著降低细胞凋亡和氧化应激标志物[包括活性氧(R O S)㊁超氧化物歧化酶(S O D)和丙二醛(M D A)的水平]㊂进一步的研究表明, c i r c H I P K3通过m i R-29a/I G F-1轴抑制氧化损伤[6]㊂有研究发现,h S A-C I R C-000595在缺氧的人主动脉平滑肌细胞(H A S M C)中表达增加,h S A-C I R C-000595可能通过m i R-19a/r h o B/c y c l i n D1/C D C25A 和MM P/α-S MA/S M22α轴诱导细胞凋亡[7-8]㊂高度保守的c i r c L r p6具有m i R-145的多个结合位点,m i R-145与多个靶点相互作用,包括I T G b8㊁f a s i n㊁K L F4㊁Y e s1和l o x㊂沉默c i r c L r p6可防止小鼠颈动脉内膜增生[9]㊂有研究鉴定了缺氧条件下人脐静脉内皮细胞中差异表达的c i r c R N A,发现c Z N F292是缺氧调控下表达最高的c i r c R N A㊂有研究表明,c Z N F292的沉默显著抑制了球体萌发和管状细胞的形成,并降低了内皮细胞的增殖,表明c Z N F292在缺氧条件下促进了内皮的增殖和管状细胞的形成[10]㊂Y A N G等[11]发现,在o x-L D L诱导的血管平滑肌细胞(V S M C)中, c i r c C H F R异常过表达㊂进一步研究发现,沉默C H F R通过m i R-370/F O X O1轴抑制V S M C s的增殖和迁移能力㊂2.2c i r c R N A与冠心病冠心病是指冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞,导致心肌缺血㊁缺氧而引起的心脏病,是严重威胁人类健康的疾病,在西方发达国家,其年死亡数可占到总死亡数的1/3左右㊂据WHO统计,冠心病目前是世界上最常见的死亡原因,超过所有肿瘤的总和㊂该病多发生于40岁以上,男性多于女性㊂c i r c N f i x是由一个与超级增强子结合的转录因子介导的,敲除c i r c N f i x可促进心肌细胞增殖和血管生成增加,从而阻止心肌梗死后的细胞凋亡,减少心功能不全,改善心肌梗死后的预后㊂反之,c i r c F nd c3b 在心肌梗死后的小鼠心脏和缺血性心肌病患者的人类心肌组织中表达下调㊂其过表达减少了心肌细胞的凋亡,改善了血管形成和左心室功能[12]㊂c i r c N c x1在氧化应激时升高,促使心肌细胞凋亡㊂c i r c N c x1作为m i R-133a的海绵,敲除c i r c N c x1后,可通过c i r c-N c x1-m i R-133a-C D I P1(诱导蛋白)轴减少心肌细胞死亡,进一步减轻小鼠心肌细胞的缺血再灌注损伤[13]㊂c i r c T t c3通过c i r c T t c3-m i R-15b-5p-A r l2(A D P核糖化因子)调节心肌细胞的活性㊂在心肌梗死后,在小鼠体内敲除c i r c T t c3可使心脏功能显著恶化,因此c i r c T t c3在心肌梗死中的上调具有保护心脏的作用[14]㊂心肌梗死损伤和缺氧处理的小鼠心肌细胞c i r c R N A C d r1a s表达上调㊂其过表达可加重小鼠心肌梗死面积,并导致心肌细胞凋亡㊂C d r1a s充当m i R-7a的海绵,并影响其下游目标㊂此前,m i R-7a的上调在心肌梗死损伤期间被描述为保护性的㊂因此,降低C d r1a s的表达水平可能会增加m i R-7a的水平,这可能成为治疗冠心病的一种新的治疗策略[4]㊂c i r-c R N A A C R可通过调节P I N K1/F AM65B通路来抑制缺血再灌注损伤,抑制自噬性细胞死亡,从而缩小心肌梗死面积[15]㊂心肌梗死组c i r c MA C F1和E M P1 (上皮膜蛋白1)的表达水平随m i R-500b-5p表达水平的升高而降低㊂c i r c MA C F1作为m i R-500b-5p的海㊃9781㊃现代医药卫生2021年6月第37卷第11期J M o d M e d H e a l t h,J u n e2021,V o l.37,N o.11绵上调E M P1的表达,c i r c MA C F1通过调节m i R-500b-5p/E M P1轴抑制AM I的进展㊂c i r c MA C F1可能是治疗急性心肌梗死的潜在治疗靶点[16]㊂在小鼠心肌缺血再灌注损伤模型中,c i r c P A N3的表达减少㊂过度表达c i r c P A N3通过c i r c P A N3-m i R-421-P I N K1轴,显著抑制了心肌细胞的自噬并减轻了细胞凋亡,这在体内通过减少自噬空泡和缩小心肌梗死范围进一步得到证实[17]㊂2.3c i r c R N A与心肌病心肌病是一组异质性的心肌疾病,病因多与遗传有关㊂临床主要表现为心肌肥厚㊁心脏扩大㊁心力衰竭㊁心律失常与猝死㊂最早鉴定出来的心脏表达的c i r c R N A之一是抗肥厚型H R C R㊂在异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌肥厚模型中,H R C R 水平降低,过表达的H R C R作为m i R-223-5p的海绵来减弱心肌肥厚[18]㊂分析64例肥厚型心肌病患者和53例健康对照者血清中多种c i r c R N A(包括c i r c D-N A J C6㊁c i r c T M E M56和c i r c M B O A T2)的表达模式㊂结果表明,在调整了年龄和性别后,肥厚型心肌病患者的c i r c D N A J C6㊁c i r c T M E M56和C i r-c M B O A T2基因表达明显下调,O R值分别为0.048(0.012~ 0.198)㊁0.074(0.017~0.317)和0.135(0.041~ 0.447)㊂此外,R O C曲线分析表明,这些环状R N A 可以作为H C M的生物标志物,其A U C在0.738~ 0.819之间[19]㊂c i r c A m o t l1与P D K1和A K T1结合,导致A K T1磷酸化,并可能在阿霉素诱导的心肌病中发挥心脏保护作用[20]㊂对c i r c R N A在心脏分化过程中的表达和人类心脏在胎儿组织中特异性富集的研究发现,c i r c S L C8A1㊁c i r c C A C N A1D㊁c i r c S P H K A P 和c i r c A L P K2存在差异表达[21]㊂2.4c i r c R N A与心房颤动心房颤动易形成左房附壁血栓㊂血栓栓塞,尤其是脑栓塞是重要的致残和致死的原因㊂c i r c R N A高通量测序显示房颤组H A S_ C I R C_0005643和N E V E_C I R C_0077334表达增加㊂H A S_C I R C_0005643和N O V I C E_C I R C_0077334均被预测与m i R-221-5p结合,这可能解释了m i R-221-5p在心房颤动病理生理过程中减少的原因,m i R-221-5p作为心房颤动的一个新的生物标志物值得进一步研究[22]㊂2.5c i r c R N A与心力衰竭心力衰竭是由心脏结构或功能异常所导致的一种临床综合征,是心血管疾病的最严重的阶段,死亡率高,预后不良㊂心力衰竭患者的C D R1a s在血浆中表达上调,m i R-135a和m i R-135b水平下调,Hm o x1水平明显高于对照组,且与心功能高度相关㊂进一步研究发现,C D R1a s作为m i R-135a和m i R-135b的海绵,通过m i R-135a/Hm o x1和m i R-135b/Hm o x1信号轴调控人心肌细胞的增殖和凋亡,参与C H F的发生㊁发展[23]㊂2.6瓣膜钙化过表达的c i r c S a m d4a减少了瓣膜钙化的发生,而抑制了c i r c S a m d4a则促进了瓣膜钙化,表明c i r c S a m d4a具有抗钙化的特性㊂进一步研究发现, c i r c S a m d4a是m i R-125a-3p和m i R-483-5p的m i R N A 海绵,借此来参与调节瓣膜钙化的过程[24]㊂3结语与展望c i r c R N A吸附m i c r o R N A s(M i R N A s)并抑制其内源活性㊂A N N A D O R A Y等[25]设计了人工c i r-c R N A海绵(c i r c m i R s)来靶向已知的心肌促肥厚型m i R-132和m i R-212,实验证明表达的c i r c m i R s竞争性地抑制m i R-132和m i R-212的活性,并且表现出比线性海绵更大的稳定性㊂由此我们可以设想利用人工设计的c i r c R N A靶向m i R N A来治疗心血管疾病[25]㊂心血管疾病仍然是威胁人类健康的主要疾病,早期诊断和干预能够有效改善患者的远期预后和生活质量㊂随着现代分子生物学技术的发展,有关c i r-c R N A在心血管疾病中作用机制的研究将会更加深入,c i r c R N A有望成为新的诊断标志物及治疗靶点㊂参考文献[1]Z H A O D,L I U J,WA N G M,e t a l.E p i d e m i o l o g y o f c a r d i o v a s c u l a rd i se a s e i n C h i n a:c u r r e n tf e a t u r e s a n d i m p l i c a t i o n s[J].N a t R e vC a r d i o l,2019,16(4):203-212.[2]L I N F,Y A N G Y,G U O Q,e t a l.A n a l y s i s o f t h e m o l e c u l a r m e c h a-n i s m o f a c u t e c o r o n a r y s y n d r o m e b a s e d o n c i r c R N A-m i R N A n e t-w o r k r e g u l a t i o n[J].E v i d B a s e d C o m p l e m e n t A l t e r n a t M e d,2020, 2020:1584052.[3]L I M T B,L A V E N N I A H A,F O O R S.C i r c l e s i n t h e h e a r t a n dc a rd i o v a s c u l a r s y s te m[J].C a r d i o v a s c R e s,2020,116(2):269-278.[4]G E N G H H,L I R,S U Y M,e t a l.T h e C i r c u l a r R N A C d r1a s P r o-m o t e s M y o 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s a n d a n i m a l s[J].V e t D e r m a t o l,2017,28(1):60-75.[2]项蕾红.中国痤疮治疗指南(2014修订版)[J].临床皮肤科杂志,2015,44(1):52-57.[3]B H A T E K,W I L L I AM S H C.E p i d e m i o l o g y o f a c n e v u l g a r i s[J].B r J D e r m a t o l,2013,168(3):474-485.[4]F I T Z-G I B B O N S,T OM I D A S,C H I U B H.e t a1.P r o p i o n i b a c t e r i-u m a c n e s s t r a i n p o p u l a t i o n s i n t h e h u m a n s k i n m i c r o b i o m e a s s o c i-a t e d w i t h a c n e[J].J I n v e s t D e r m a t o l,2013,133(9):2152-2160.[5]W I L L I AM S H C,D E L L A V A L L E R P,G A R N E R S.A c n e v u l g a r-i s[J].L a n c e t,2012,379(9813):361-372.[6]Y A N H A N W,S H E RW I N K,MU Y A S,e t a l.S t a p h y l o c o c c u s e p i-d e r m i d i s i n t h e h u m a n s k i n m i c r o b i o m e m e d i a t e s f e r m e n t a t i o n t o i n h i b i t t h e g r o w t h o f P r o p i o n i b a c t e r i u m a c n e s:i m p l i c a t i o n s o f p r o b i o t i c s i n a c n e v u l g a r i s[J].A p p 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CircRNA在非小细胞肺癌中的研究进展
CircRNA在非小细胞肺癌中的研究进展摘要】肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，尽管开发了新的靶向和免疫疗法但是肺癌的五年存活率仍旧很低。
随着高通量技术的发展，circRNA在非小细胞肺癌中的生物学作用受到了人们的广泛关注。
最新研究表明，circRNA在肺癌的发生，转移和预后中起相关作用，可以作为潜在的肿瘤诊断和预后的生物标志物。
【关键词】非小细胞肺癌；circRNA；生物标志物【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）04-0014-02Research progress of CircRNA in non-small cell lung cancerWang Yingjie1, Zhang Libin2, Xu Zheyuan2, Wang Ping3 (Corresponding author).1 Kunming University of Science and Technology, Kunming, Yunnan 650093, China;2 The First People's Hospital of Yunnan, Kunming, Yunnan 650000, China;3 The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming, Yunnan 650101, China【Abstract】Lung cancer is one of the most common malignancies in the world in terms of morbidity and mortality. Despite the development of new targeted and immunotherapy, the five-year survival rate of lung cancer is still very low. With the development of high-throughput techniques, the biological role of circRNA in NSCLC has attracted extensive attention. Recent studies have shown that circRNA plays a role in the occurrence, metastasis and prognosis of lung cancer and can be used as a potential biomarker for tumor diagnosis and prognosis.【Key words】Non-small cell lung cancer; CircRNA; Biomarker在GLOBOCAN2018年国际癌症研究机构公布的癌症发病率和死亡率数据中，两性中，肺癌是最常诊断的癌症和癌症死亡的主要原因[1]。
环状RNA(circRNA)的研究进展
4 不同发育时期的研究显示大于90% 的circRNA 位于
3
头部；对人和小鼠的不同组织表达谱分析同样显
示circRNA 主要在脑组织表达，并且随着大脑的发
育，circRNA 表达水平逐渐上调。
4
参考文献
参考文献
[1]张蕾,张克明,方文捷,刘晓刚,郑方伟,潘炜华,廖万清.环状RNA在人类疾病中 的作用及研究进展[J].菌物学报,2019,38(08):1213-1222.
circBase数据库显示，多种组织和细胞系表达
circRNA，这些组织包括脑、嗅球、肺、肌肉和睾
丸等；细胞系包括A549、HepG2、HeLaS3、K562、 MCF-7、HEK293、H9 和H1 等。研究显示，神经
2
1
组织比其它组织更富含circRNA，并且circRNA 主
要定位于神经元突触和树突。对果蝇不同组织和
2
CircRNA 的形成
CircRNA 的主要类型
exon circRNA
EIciRNA
ciRNA
f-circRNA
rtcircRNA
CircRNA 的形成
根据基因结构注释信息，环状RNA 的来源主要有：(1)仅外显子来源的 环状RNA (exon circRNA)；(2)上下游外显子反向剪接且内含子保留形成的外 显子 内含子环状RNA (exon-intron circRNA, EIciRNA)；(3)仅内含子来源的 环状RNA (circular intronicRNA, ciRNA)；(4)融合基因来源的环状 RNA(fusion-circRNA, f-circRNA)；(5)聚合酶Ⅱ (Pol Ⅱ)的转录通读形成的通 读环状RNA(read-through circRNA, rt-circRNA)。尽管环状RNA的来源不同， 但主要是通过头对尾的反向剪接方式产生的，其形成受到顺式和反式作用元 件的调控，但对其生物形成机制的研究并不完善。目前报道的驱动环状RNA 形成的方式主要有：内含子配对驱动、RNA 结合蛋白(RBPs)驱动以及套索 驱动环化这3 种模型(图2)，除此之外，Pol Ⅱ的转录、剪接体的活性及Poly (A)的延伸等因素也会影响环状RNA 的形成。
环状RNA在卵巢癌中的研究新进展
环状RNA 在卵巢癌中的研究新进展刘艳，鲁鹏，候丽盈，李佩玲△【摘要】环状RNA （circular RNAs ，circRNA ）是具有多种特性和病理生理功能的非编码RNA 网络热点成员。
circRNA 在表观遗传、转录和转录后调控水平上发挥作用。
目前经过验证的涉及卵巢癌的内源性circRNA 数量持续增加，且多种circRNA 表达与卵巢癌的发生、侵袭和转移有关。
此外，circRNA 的异常表达也与卵巢癌的分期、肿瘤体积、分化和转移密切相关。
由于circRNA 高稳定性、高度保守并且具有组织特异性表达模式，其可能成为诊断卵巢癌的潜在标志物。
本文综述了卵巢癌相关circRNA 的研究，提出了其对卵巢癌发生的影响，及其作为诊断和预后生物标志物和作为卵巢癌治疗靶点的潜在价值，并且探讨了circRNA 对卵巢癌化疗药物耐药性的影响。
最后，讨论了卵巢癌相关circRNA 在临床上的潜力和未来研究方向。
【关键词】环状RNA ；卵巢肿瘤；生物标记；肿瘤；诊断；治疗New Research Progress of CircRNA in Ovarian Cancer LIU Yan,LU Peng,HOU Li -ying,LI Pei -ling.Department ofObstetrics and Gynecology,The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001,ChinaCorresponding author:LI Pei-ling,E-mail:******************【Abstract 】Circular RNAs(circRNA)are hotspot members of non -coding RNA networks,which have a variety ofcharacteristics and pathophysiological functions.CircRNA plays roles in epigenetic,transcriptional,and post -transcriptional regulation.At present,the number of validated endogenous circRNA involved in ovarian cancer continues increasing and many circRNA expressions are related to the occurrence,invasion and metastasis of ovarian cancer.In addition,the abnormal expression of circRNA is also closely related to the stage,volume of tumor,differentiation and metastasis of ovarian cancer.Because of their high stability,highly conserved,and tissue-specific expression patterns,circRNA may become potential markers of ovarian cancer for the diagnosis.This article reviews the current research reports of circRNA related to ovarian cancer,proposes its impact on the occurrence of ovarian cancer and its potential value as a diagnostic and prognostic biomarker and as a therapeutic target for ovarian cancer,and explores circRNA ′s impacts of chemotherapy resistance for ovarian cancer.Finally,the clinical potential and future research directions of circRNA related to ovarian cancer are discussed.【Keywords 】Circular RNAs ；Ovarian neoplasms ；Biomarkers ；tumor ；Diagnosis ；Therapy（J Int Obstet Gynecol ，2021,48：61-65）作者单位：150001哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科通信作者：李佩玲，E-mail ：******************△审校者·综述·卵巢癌占女性所有恶性肿瘤的2.5%，大多数浆液性卵巢癌发现时已经是Ⅲ期（51%）或Ⅳ期（29%）[1]，且多数在晚期被诊断时已经发现广泛的腹膜转移，因此5年生存率仅为30%[2]。
两篇综述带你全观circRNA的研究进展（二）
两篇综述带你全观circRNA的研究进展（二）上一篇综述型文献主要讲述了circRNA在过去几十年中的研究状态停滞的原因以及近几年爆发式增长的研究进展，集中描述了circRNA在生物合成途径以及潜在的生物学功能，本篇文献阅读将分享来自同一团队在2018年8月发表在Molecular Cell上的综述，文章题目为《The Biogenesis, Functions, and Challenges of Circular RNAs》，文章主要聚焦近几年的circRNA研究进展，逐一展开circRNA表达过程中所受的调控，同时概括最新发现的circRNA所发挥的功能。
文章链接：/10.1016/j.molcel.2018.06.034。
背景随着测序手段的不断发展，目前已报道超过10,000条circRNA，分别存在于多细胞动物，从蠕虫到果蝇到小鼠、猴子、人类，同时也包含大量的植物、真菌和单细胞生物。
最新的研究显示，circRNA的生物合成过程中的反向剪切受到经典的剪切体机制催化，并由内含子互补序列（intronic complementary sequences (ICSs)）和RNA结合蛋白（RNA binding proteins (RBPs）共同参与调控。
一些circRNA涉及神经元活动、先天免疫活动、细胞增殖以及多能性表达过程。
能够通过吸附功能miRNA、螯合蛋白、调节RNA聚合酶II (Pol II)转录及干扰mRNA前体加工过程来调控基因表达。
circRNA生物合成过程调控通常来说，在细胞中circRNA的稳定表达受到三个水平调控，除了上一篇提及的剪切体依赖的合成途径外还包含Pol II调控的转录途径以及circRNA的降解过程。
Pol II对circRNA转录的影响研究发现，能够转录circRNA的基因较non-circRNA基因的Pol II转录延伸率(ranscription elongation rate, TER)更高，且人为干扰TRE过程将影响circRNA的形成。
环状RNA(circRNA)的研究原理及研究方案
环状RNA(circRNA)的研究原理及研究方案环状RNA( circular RNA , circRNA)是一种特殊的选择性剪切产生且在真核细胞中广泛表达的环形内源性非编码RNA(noncoding RNA , ncRNA),是继微小RNA (microRNA , miRNA)及长链非编码RNA(long noncoding RNA , IncRNA)后的RNA家族又一研究新热点。
circRNA包括外显子构成的内源性RNA分子和内含子来源的RNA分子。
circRNA目前已经被证明广泛存在多种真核生物体中，目前常在果蝇、鼠、海马鱼及人类细胞及组织中。
特点：•存在范围广泛，在真核生物体、病毒、类病毒以及古生菌中均发现存在circRNA，在真核生物体中，大部分circRNA存在于胞浆中，易跨膜，少数存在于细胞核内.•具有高表达性以及组织特异性，在不同的组织中，circRNA 的表达情况不同，且具有生长阶段表达差异性.•相对于线性结构，circRNA不含有poly A尾巴，不易被核酸外切酶裂解，在生物体中更加稳定地存在.•外显子来源的circRNA具有与对应的线性RNA相同的转录序列，但不翻译成蛋白，为非编码RNA.具有高度物种保守性;•一些circRNA能结合miRNA ,并与miRNA相互作用，同时在转录水平或转录后水平发挥着重要的调控作用.功能：l.circRNA的遗传多样性circRNAs表达丰度低,起初认为是RNA转录剪切的副产物而不被重视，直到2010年才有少量的circRNA发现。
随着高通量测序技术和计算分析的发展，从古细菌到人中发现了成千上万的circRNA，其中有些circRNA的表达丰度是其对应线性RNA的10倍以上。
下表是最新鉴定的人circRNAs o2.circRNA的生物合成研究表明，circRNAs的形成不同于线性RNA的标准剪切模式，是通过backsplicing方式剪切而来。
CircRNA在鼻咽癌中的研究进展
♦ Corresponding author.Tel:+86-591-83928767, E-mail: chenchuanben2010@
URL: /arts.asp?id=5545
张 扬 帆 等 :CircRNA在 鼻 咽 癌 中 的 研 宂 进 展
Keywords nasopharyngeal carcinoma;circRNA;biomarker;early diagnosis;targeted therapy
收稿日期:2020-12-16
接收日期:2021-03-03
福建师范大学校创新团队(批准号:IRTL1703)资助的课题
*通讯作者。Tel: 0591-83928767, E-mail: chenchuanben2010@
China, 2Department o fRadiation Oncology, Fujian Medical University Cancer Hospital, Fujian Cancer Hospital, Fuzhou 350014, China)
Abstract
NPC (nasopharyngeal carcinoma), an important member o f head and neck car被修剪，以产生稳定的环
状结构；（4) R N A 结合蛋白或反式因子驱动的环化机
制(RBP or trans-factor driven circularization): R N A 结
通 常 在 不 同 的 组 织 和 发 育 阶 段 特 异 表 达 ，可 作 为 诊
断和预后的生物标志物或治疗靶标。
1.1 C irc R N A 的 形 成 机 制 及生物学功能
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•功能：海绵作用
miRNA海绵作用（miRNA sponge）：结合并封闭miRNA的调控作用，从而使其靶基因表达增强。
海绵作用来源
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•功能：编码蛋白质
大多数 circRNA 存在于胞质中,提示它们可以被装载到核糖体而被翻译成多肽。 与许多没有 5'帽和 3' 多聚（ A） 尾的线性 mRNA 相似，circRNA 也缺乏有效的翻译起始结构，但是一旦启动了一个内部核糖体 进入位点 （ internal ribosome entry site,IRES） ,两者都是可以被翻译的.
2
CircRNA
circRNAs（Circular RNAs，环形RNA分子）是一类不具有5' 末端帽子和3'
末circR端NAp具o体ly特(征A：)尾巴、并以共价键形成环形结构的非编码RNA分子
(1)circRNA由特殊的可变剪切产生，大量存在于真核细胞的细胞 质中，但少部分内含子来源的circRNA则存在于核酸内，具有一定 的组织、时序和疾病特异性; (2)广泛存在于人体细胞中，有时甚至超过它们线性异构体的10倍 之多; (3)与传统的线型RNA(linear RNA，含5＇和3＇末端)不同，circRNA 分子呈封闭环状结构，不易被核酸外切酶RNaseR降解，比线性 RNA更稳定; (4)具有高度保守性，部分具有快速的进化性改变; (5)大多数来源于外显子，少部分由内含子直接环化形成; (6)部分circRNA分子含miRNA应答元件(miRNAresponse element， MRE)，可充当竞争性内源RNA(competing endogenousRNA， ceRNA)，与miRNA结合，在细胞中起到miRNA海绵的作用，进而 解除miRNA对其靶基因的抑制作用，上调靶基因的表达水平; (7)可以翻译成蛋白质，但大部分是非编码RNA。
丁型肝炎病毒（ hepatitis D virus,HDV） 的核心包含有单股负链共价闭合 circRNA 分子，它编码的相 关蛋白 HDV 抗原（ hepatitis D virus antigen,HDAg） 在疾病发展中起到了重要的作用.
另外，研究者发现，人骨肉瘤细胞 U2OS 中，circRNA 具有翻译功能，尽管其翻译效率非常低. 但是， 随着越来越多核糖体分析数据的获得，circRNA 在其它细胞类型或物种中是否能被翻译是一个值得深入研 究的课题
•2013年Rajewsky教授曾在Nature上发表文章指出，circRNA具有microRNA海绵的作用，可以结合并抑制 microRNA的活性，进而调控microRNA靶标发挥作用。atural RNA circles function as efficient microRNA sponges.NatureYear published:(2013)DOI:doi:10.1038/nature11993
套索驱动环化
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CircRNA 研究进展
•哈佛医学院 Salmena 等于 2011 年 7 月提出了着名的 ceRNA 调控假说。 该假说认为： ceRNA 的生物 学 功 能 是 通 过 miRNA 应 答 元 件 （ miRNAresponse element,MRE） 完成的，ceRNA 具有数量和种类不等的 MRE,可以竞争性地结合 miRNA,降低miRNA 对其靶标的抑制作用，也就是 miRNA 的海绵作用。
CircRNA 研究进展分享
分享人：滕飞 部门：癌症业务线-转录组
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目录
• CircRNA 介绍 • CircRNA 研究进展 • CircRNA文章典型案例分析 • CircRNA目前生物信息分析流程比较 • CircRNA 未来研究方向预测
1979年洛克菲勒大学的Hsu和Coca-Prados 在电子显微镜下观察到的真核细胞细胞质中观测 到环状RNA的存在
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•形成机制
1.“内含子配对驱动环化”（intron-pair-driven circularization）模型， 2.“套索驱动环化”（lariat-driven circularization）模型
plementary Sequence-Mediated Exon Circularization. Cell, September 18, 2014;DOI: 10.1016/j.cell.2014.09.001
•2013年9月12日中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲组与计算生物所杨力组合作， 在《Molecular Cell》（IF:14.08）上发表 Circular Intronic Long Noncoding RNAs ；构成、细胞定位、成环机制、 功能机理
RNase R
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CircRNA
•分标准：来源
exon circRNA 定位：细胞质
功能：miRNA海绵作用
CiRNA
形成来源
EIciRNAs
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•功能：circRNA顺式调控亲本基因的表达
一方面 circRNA可以与RNA结合蛋白相互结合影响亲本基因mRNA的表达。 另一方面，环状RNA形成过程中内含子间竞争性互补配对可以与线性RNA之间达成一种平衡，影响mRNA的表达， 甚至蛋白翻译。
•2012年第一篇环状RNA文章（Salzman，2012）发表，Salzman通过RNA-Seq方法首次报道了80个环状RNA。 至此借助于高通量测序技术，环状RNA(circular RNA)验明正身进入科研视界，送出了来自这一环状宇宙的 第一份信函
•Jeck 等在人类成纤维细胞中检测出了高达 25000 多种的circRNA；而Memczak等通过RNA-seq 数据结合人白 细胞数据库鉴定出 1950种人类circRNA、1903种小鼠circRNA (其中81种与人类circRNA相同) 和724种线虫 circRNA Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency.Nature.Year published:(2013)DOI:doi:10.1038/nature11928