常用精神药物在孕期的临床应用及安全性

常用精神药物在孕期的临床应用及安全性
精神药物可以通过胎盘而对胎儿发生药物不良反应，常见的出现围产期综合征，严重者可致胎儿畸形，对远期的神经行为也可能产生影响。

如何对患有精神障碍的孕妇既进行有效的精神药物治疗，又尽可能地减少对母婴的不良影响就显得十分重要。

美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）对孕期用药作了分级——A级：对照研究未发现不良反应；B级：尚无证据证明对人类有不良反应；C级：不能排除存在不良反应；D 级：已有证据证明有不良影响；X 级：妊娠期禁用。

本文以FDA对孕期用药危险性的分级为线索，就4大类精神药物在孕期的应用及其安全性进行阐述，以供临床参考。

1 抗精神病药
1.1 孕期应用对母婴的影响抗精神病药除氯氮平为B级外，其他均为C级。

①典型抗精神病药：吩噻嗪类药物如氯丙嗪、奋乃静、哌泊噻嗪等，在妊娠后期服用可致新生儿出现撤药综合征，如锥体外系症状、反射增强、易激惹等，通常持续数日消失。

对氯丙嗪的有关研究显示，服药组（315 例）的胎儿致畸率比不服药组（11099 例）轻度升高（3.5% vs. 1.6%），但仍在基础畸形率（2%～4%）范围内；有研究示，早孕期服用奋乃静12mg/d，对胎儿和母体均无有害影响。

②非典型抗精神病药：目前尚未见氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮等对胎儿不良影响的报道。

对阿立哌唑已有2例新生儿出现神经管缺陷的报告；妊娠后期服用氯氮平可引起新生儿肌张力低下和癫痫发作；氯氮平和奥氮平可致孕妇体重增加、胰岛素抵抗，妊娠期患糖尿病的风险增加，且这种母源性的代谢综合征不仅给胎儿的早期发育带来风险，而且对儿童的远期成长也可造成不良影响。

1.2 孕期精神分裂症治疗指导雌激素具有抗多巴胺能作用，孕期雌激素的增加可预防精神分裂症的复发，孕期的内分泌变化可使病情趋于稳定。

因此，若患者精神症状完全消失且病情稳定2年以上，可停药妊娠或者在妊娠12 周后再用药；病情基本稳定者不宜停药，但可适当减少药物剂量；而精神病性症状严重或慢性、衰退性以及服用大剂量抗精神病药的患者则不应该妊娠。

如在孕期不能停用抗精神病药物，那么应使用最小有效剂量，可实行周末停药；在妊娠后期宜减少药物剂量，以免新生儿出现撤药综合征；分娩后精神分裂症易复发或病情加重，故产后应适当增加药物的剂量。

典型抗精神病药以奋乃静对胎儿最为安全，
非典型抗精神病药以氯氮平或奥氮平在致畸方面较为安全，但需监测孕妇的体质量和血糖水平等。

2 抗抑郁药
2.1 孕期应用对母婴的影响绝大多数抗抑郁药为C级，安非他酮和马普替林为B级，而米帕明、去甲替林和帕罗西汀为D级。

①对三环类抗抑郁药的大规模研究证明，早孕期服用不增加胎儿的重性致畸率和胎儿的死亡率，但在孕7~9个月服用偶见新生儿癫痫发作、功能性肠梗阻和尿潴留。

②选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotoninreuptake inhibitors, SSRIs）：流行病学数据显示，早孕期使用帕罗西汀，胎儿心脏畸形的发生率增加1.5~2.0倍，故美国FDA 已将其从C级改为D级；研究发现，在早孕期服用氟西汀，新生儿出现心血管畸形的风险增高，而西酞普兰则可使新生儿脊柱裂发生的风险增高；SSRIs 在孕期应用可能致流产或早产，在孕20周后使用SSRIs可能会增加新生儿肺动脉高压风险，发生率约1%，为不使用者的6倍。

③妊娠后期服用抗抑郁药，约1/3新生儿出现撤药综合征，还可能出现呼吸抑制、癫痫发作等。

2.2 孕期抑郁症治疗指导妊娠是女性抑郁症发病的高峰期，有抑郁发作史者妊娠期复发率为2/5，妊娠期抑郁症可对孕妇本身造成严重危害，对胎儿的生长发育也不利，故应作及时有效的治疗。

对轻中度抑郁症状者可采用人际心理治疗、认知行为疗法等心理治疗，而对于严重抑郁症、反复发作性抑郁症，应及时采用抗抑郁药治疗。

可选择SSRIs（帕罗西汀除外）、文拉法辛、米氮平、曲唑酮等对胎儿相对较为安全的药物。

为避免出现新生儿撤药综合征和孕妇分娩时的不良反应，在产前2周宜缓慢减少25%~50%的剂量。

对药物治疗无效或有强烈自杀倾向者，电抽搐治疗有效且相对安全。

有研究表明，低频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）对孕期抑郁症有较好的疗效，且对孕妇和胎儿无明显不良反应。

3 心境稳定剂
3.1 孕期应用对母婴的影响主要的心境稳定剂如锂盐、丙戊酸盐和卡马西平均为D级，而拉莫三嗪、奥卡西平为C级。

①锂盐：近期研究认为，其致畸率为4%~12%，是普通人群的2~3 倍，其中埃布斯坦畸形（三尖瓣脱垂伴房间隔缺损）为1‰～2‰，是普通人群的20~40倍。

②丙戊酸盐：Meta分析显示，在抗癫痫药中，丙戊酸与先天性畸形的发生最为相关，在早孕期服用会增加胎儿神经管畸形（5%）、房间隔缺损、唇裂及颅缝早闭的发病风险；北美妊娠服用抗癫痫药登记资料显示，丙戊酸致畸率为10.7%，是其它抗癫痫药的
4 倍，其重性致畸率与剂量密切相关。

③卡马西平：致畸率为5.7%，其中神经管畸形占（1%）。

④拉莫三嗪：该药虽为C级，但早孕期服用可以增加胎儿唇腭裂风险，国际对孕期服用拉莫三嗪登记的致畸率为2.9%，均出现在早孕期服用者；其重型致畸率也与剂量相关。

3.2 孕期双相障碍治疗指导双相障碍在妊娠期复发率较高，对间歇期较长的躁狂症或双相Ⅱ型患者在早孕期可减量或停用锂盐；对频繁发作或缓解不彻底的双相障碍患者不宜停用锂盐，否则倾向迅速复燃；如在早孕期已服用锂盐，孕16~18 周时应进行胎儿心脏检查。

丙戊酸盐、卡马西平和拉莫三嗪的致畸机制可能与药物致叶酸缺乏有关，在早孕期同时服用叶酸2~4mg/d 可以降低神经管畸形的风险。

丙戊酸盐致畸率高，在孕期相对禁忌。

在药物选择上，拉莫三嗪可用于双相障碍患者孕期的维持治疗。

有学者认为抗精神病药可替代心境稳定剂，尤其是非典型抗精神病药物可单独使用或合用心境稳定剂。

产后双相障碍的复发率较高，分娩后48h 内开始服用锂盐，复发率可显著减低，但不能母乳喂养。

4 抗焦虑药
4.1 孕期应用对母婴的影响苯二氮?类（benzodiaze?pinge，BZD）药物中，氟西泮、夸西泮、羟基西泮为X 级，氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮为D 级；非BZD 抗焦虑药如唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆为C级，仅丁螺环酮为B级。

①孕期使用BZD 可增加出生缺陷的风险，多数研究发现早孕期服用BZD 致胎儿唇、腭裂较其他畸型多，其中低效价药物的致畸率比高效价药物高。

也曾有报道显示，在早孕期服用BZD可致胎儿腹股沟疝、幽门狭窄、先天性心脏缺损等。

②妊娠期使用BZD对远期神经行为有影响，报道可示出现胎儿生长受限、精神发育迟滞，亦增加唐氏综合征的风险。

③孕后期BZD暴露，致新生儿出现戒断反应，并可持续一段时期；也可出现新生儿中枢神经系统抑制症状，如肌张力减退、嗜睡等；还可损害婴儿的体温调节，或致Apgar评分降低、低血糖等。

4.2 孕期焦虑障碍及睡眠障碍治疗指导在孕期出现焦虑障碍及睡眠障碍的患者，通常不推荐使用BZD 治疗，属X级的BZD 在孕期禁用，应选择其他更为安全的治疗方法。

妊娠期焦虑障碍首选有肯定疗效的心理治疗，可用认知行为疗法、支持性心理治疗等。

在药物的选择上，推荐使用新型抗抑郁药，如舍曲林、文拉法辛等；对伴有失眠者可用曲唑酮、米氮平等具有镇静作用的抗抑郁药，也可用唑吡坦、扎来普隆等非BZD抗焦虑药作短期治疗，必要时考虑奥氮平、喹硫平等非典型抗精神病药。

如早孕期已服用BZD，在孕16~18周时应做B型超声波检查；如孕中晚期服用BZD，在分娩前1 个月开始应逐渐减量或停药，以免新生儿出现戒断症状，但撤药速度必须缓慢，否则孕妇出现撤药反应或戒断症状可致早产。

5 结语
美国FDA尚未正式批准任何一种精神药物可以用于孕期和哺乳期，没有任何一种精神药物对胎儿的发育是绝对安全的。

因此，在原则上不主张在孕期使用精神药物。

但可以给患者及其家属以风险—效益分析，包括评价疾病对母亲、胎儿和家庭的潜在影响，帮助患者及其家属权衡利弊得失而定夺。

鉴此，在孕期使用精神药物必须谨慎，应考虑以下几点：①尽可能在早孕期不用药物，以避开致畸的敏感期；②致畸效应与药物的剂量和合并用药相关，故尽可能单一用药，并使用最低有效剂量；③根据美国FDA对药物的分级，尽可能使用风险程度低、对胎儿影响小的药物；④服药期间应注意定期随访，加强血药浓度和对胎儿的监测；⑤在孕后期尽可能减少药物剂量或停药，以避免新生儿出现撤药综合征或戒断症状。